專利名稱：三七莖葉總皂甙腸溶制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及以植物皂甙為原料制備的藥品，尤其是特殊劑型的藥品。
背景技術：
中國專利申請號98106597.X公開了一種“血塞通軟膠囊及其制備工藝”，該產品有藥液和囊殼兩大部分構成，起特征是藥液按重量每粒含有三七莖葉總皂甙40-250毫克、并含有溶劑和穩定劑，囊殼中含有明膠10份，甘油3.25-3.35份(重量比)和防腐劑。
中國專利申請號99114718.9公開了一種“三七總皂甙軟膠囊及其制備方法”，該產品有藥液和囊殼兩大部分構成，每粒軟膠囊內的藥液包含有三七總皂甙10-100毫克，以重量為三七總皂甙的2-10倍的高粘度食用植物油或作為輔料；囊殼中包含有明膠1份，甘油0.35-0.65份和水分。
三七莖葉總皂甙為藥材三七莖葉的提取物，系一種混合物，市面有售。在現有技術中已將其作為主要藥用成分與其他輔料制成口服型藥用制劑。但現有的用三七莖葉總皂甙制成的口服型藥用制劑均為胃溶型制劑，以三七莖葉總皂甙作為主要藥用成分的腸溶型制劑或使用腸溶基質制成的制劑尚未見報道。
發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種三七莖葉總皂甙腸溶型制劑。
本發明所述的三七莖葉總皂甙腸溶制劑，由以下重量百分比的原料藥制成5-95％的三七莖葉總皂甙和余量的藥用輔料，制成普通制劑后，在其外表包腸溶衣或腸溶基質。
本發明的三七莖葉總皂甙腸溶片，可按已知的方法，制成三七莖葉總皂甙片，然后包腸溶衣制成，所述的腸溶衣也可以為現有的腸溶衣。
本發明的三七莖葉總皂甙腸溶膠囊可用膠囊生產廠生產的腸溶材料制成的各種腸溶空心膠囊灌裝制成；也可以用普通膠囊灌裝后再用腸溶材料作外層包衣制成腸溶膠囊劑。
本發明的三七莖葉總皂甙腸溶軟膠囊可用添加藥用的腸溶性輔料制成腸溶軟膠囊材料，制備三七莖葉總皂甙腸溶軟膠囊；也可以先制成普通軟膠囊再用腸溶材料作外層包衣制成腸溶軟膠囊。
本發明的三七莖葉總皂甙腸溶顆粒，可以按已知的方法，制成三七莖葉總皂甙顆粒，然后包腸溶衣制成。
本發明的三七莖葉總皂甙腸溶丸劑、滴丸劑，可按已知的方法，制成三七莖葉總皂甙丸劑、滴丸劑，然后包腸溶衣或使用腸溶基質制成。
本發明所指的藥用腸溶性輔料包括1、丙烯酸樹脂類(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲脂或乙脂或丁脂的共聚物)包括國產的丙烯酸樹脂I號II號III號，以及國外的類似品種，如Eudragit L型、S型、L30D型等產品。
2、鄰苯二甲酸醋纖維素(CAP)。
3、羥丙基甲基纖維鄰苯二甲酸脂(HPMCP)。
4、鄰苯二甲酸聚乙烯醇脂(PVAP)。
5、苯乙烯馬來酸共聚物(StgMA)。
6、琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
7、蟲膠等。
以及1-7用適當的溶劑如乙醇、丙酮、水等單獨或混合制成溶液、乳濁液等。
上述的三七莖葉總皂甙又名七葉神安，還可以稱為三七葉總皂苷，主要成分為人參二醇型皂甙，它們的代表性成分為人參皂甙Rb1、Rb2、Rb3、Rc等。在三七莖葉總皂甙中Rb3的含量最高。因此，Rb3是控制三七莖葉總皂甙質量優劣的重要指標。
對三七莖葉總皂甙中人參皂甙Rb3性質研究表明，人參皂甙Rb3不夠穩定，尤其在酸性條件下易發生水解。
根據以上研究資料，我們用高效液相色譜法測定三七莖葉總皂甙中人參皂甙Rb3分別在人工胃液、人工腸液中的穩定性，發現三七莖葉總皂甙中人參皂甙Rb3在人工腸液中比較穩定，而在人工胃液中極不穩定。
1.實驗儀器與材料1.1實驗儀器 美國安捷倫HP1100系列液相色譜儀，帶四元低壓泵、在線真空脫氣機、VWD可變波長紫外檢測器，自動進樣器、智能化柱溫箱及HP化學工作站；ZOBAX C18分析柱(4.6×250mm，5μm)；ZRS-8G智能溶出實驗儀及小杯法附件(天津大學無線電廠)。
1.2藥品與試劑 人參皂甙Rb3對照品(中國藥品生物制品檢定所供，含量測定用)。七葉神安片(A)、本發明腸溶片(B)、七葉神安膠囊(C)、本發明腸溶膠囊(D)；規格均為每片或每粒含三七莖葉總皂甙50mg。乙腈(美國Fisher公司，色譜純)、水(反滲透超純水)、甲醇、磷酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉(均為分析純)2.含量測定方法及結果2.1色譜條件與系統適用性試驗 參照國家藥品監督管理局國家藥品標準WS-B-3590-2001(Z)“血塞通注射液”的含量測定方法項下的條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈(A)-水為流動相，0→15min，(A)由20％→40％，線性遞增梯度洗脫，15min結束后(A)回復至20％，進樣前溶劑系統乙腈-水(20∶80)應平衡5min，檢測波長203nm，理論板數按Rg1峰計算應不低于3000，相鄰組分的分離度應符合要求。
2.2對照品溶液的制備 精稱80℃干燥恒重的人參皂甙Rb3對照品適量，加甲醇制成每1mL分別含人參皂甙Rb31.5mg的混合溶液，作為對照品溶液。
2.3供試品溶液的制備 取本發明10片，研細，精稱細粉適量(約含三七莖葉總皂甙50mg)，置10mL量瓶中，加甲醇適理，超聲處理使溶解，冷至室溫，加甲醇至刻度，搖勻，用0.45μm微孔濾膜濾過，濾液作為供試品溶液。
2.4測定方法及色譜效果 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μL，注入液相色譜儀，測定，以峰面積按外標法計算，即得。
2.5測定結果 分別測定了七葉神安片(A)、本發明腸溶片(B)、七葉神安膠囊(C)、本發明腸溶膠囊(D)四批樣品的含量，本品每片/粒含人參皂甙Rb3(C53H90O22)為標示量的百分含量結果(見表1)如下表1 Rb3含量測定結果(％)
測定結果表明四種制劑的Rb3(應為12％以上)的含量均符合規定。以上數據結果作為以下釋放度測定結果的參考比較。
3.七葉神安片(A)七葉神安膠囊(C)的體外溶出度測定3.1測定方法按中國藥典2000版附錄方法(小杯漿法)測定，先將裝有0.1mol/L鹽酸液100ml的小杯加熱并恒溫至37±0.5℃，調節轉速至100r/min，再將血塞通片、血塞通膠囊各2粒分別置于6個杯中，開啟并計時，45min后分別取樣5ml，濾過，濾液作為供試品溶液。另精取人參皂甙Rb3對照品適量，加甲醇制成每1mL含人參皂甙Rb30.3mg的混合溶液，作為對照品溶液。分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液20μL，注入液相色譜儀，測定，以峰面積按外標法計算溶出度，即得。
3.2測定結果表2 45min七葉神安片、膠囊溶出度測定結果(％)
試驗過程及測定結果表明七葉神安片、七葉神安膠囊在人工胃液中溶解釋放較快，七葉神安片15分鐘開始崩解、七葉神安膠囊5分鐘開始崩解，至45分鐘已全部溶出釋放。
4.本發明腸溶片(B)、本發明腸溶膠囊(D)體外釋放度測定
4.1酸中釋放量測定 按中國藥典2000版附錄方法(小杯漿法)測定，先將裝有0.1mol/L鹽酸液100ml的小杯加熱并恒溫至37±0.5℃，調節轉速至100r/min，再將本發明(七葉神安)腸溶片、本發明(七葉神安)腸溶膠囊各2粒分別置于6個杯中(用缺三七總莖葉皂甙同法制成的腸溶片及腸溶膠囊同時做空白測定)，開啟并計時，2hr后分別取樣5ml，濾過，濾液作為供試品溶液。分別精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各20μL，注入液相色譜儀，測定，以峰面積按外標法計算酸中Rb1的釋放量，結果見表3。
4.2人工腸液釋放度測定 2hr后將酸中釋放溶液迅速倒出，加入預先37±0.5℃保溫的0.2mol/L磷酸鈉溶液100ml(調節PH6.8±0.05)繼續運轉45min后，分別取樣5ml，濾過，濾液作為供試品溶液。分別精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各20μL，注入液相色譜儀，測定，以峰面積按外標法計算人工腸液中Rb3的釋放量，結果見表3。
表3 本發明腸溶片、腸溶膠囊的釋放量
腸溶制劑的溶出釋放可分為兩個過程，第一是在胃液中的釋放，其釋放量以少為佳，第二過程在腸液中的釋放量以多為佳，按中國藥典2000版附錄通則的規定要求腸溶制劑在酸中2h釋放量應小于標示量的10％，而在緩沖液中45min的釋放量應大于標示量的70％。本實驗結果表明本發明腸溶片、本發明腸溶膠囊的釋放度符合要求，在酸中2h幾乎未釋放，而在PH6.8±0.05的緩沖液中45min的釋放量均大于標示量的70％，說明只要腸溶材料和生產工藝過關，就很容易達到要求，這也與三七類皂甙的水溶性較好有關。
5.七葉神安制劑的穩定性考察5.1人工胃液 將七葉神安片、七葉神安膠囊按3.1項下的方法45min測定溶出度后，繼續考察其在人工胃液中的穩定性，分別于0、2、4、6h測定Rb3百分含量，結果見表4表4七葉神安片、七葉神安膠囊在人工胃液中穩定性測定結果(％)
以上測定結果充分說明七葉神安制劑在胃液中或酸性條件下皂甙水解較快，其穩定性極差。
5.2人工腸液 將本發明腸溶片、本發明腸溶膠囊按4.2項下的方法45min測定釋放度后，繼續考察其在人工腸液中的穩定性(分別考察3組)，分別于0、4、10、16、24h測定Rb3百分含量，結果見表5四.結果與討論1.由表4測定數據表明七葉神安胃溶片、七葉神安胃溶膠囊在人工胃液中非常不穩定，Rb3百分含量6h后由12.6～12.13％降低至0.4～0.46％，因此極大地影響著該產品的生物利用度及臨床療效，有關問題還待進一步探討。
表5本發明腸溶片、本發明腸溶膠囊在人工腸液中穩定性測定結果(％)
2.由表5測定數據表明相比較而言，本發明腸溶片、本發明腸溶膠囊在人工腸液中就比較穩定。綜上所述七葉神安改為腸溶制劑更有開發應用、發揮臨床療效的前景。
本發明依據以上的研究實驗結論，利用十二指腸pH值約為6，小腸最高pH約為7.4，一般藥物在此環境中吸收，防止口服三七莖葉總皂甙受胃酸的破壞，在這類藥物外面包上一層在胃液中不溶解而在pH6以上的十二指腸和小腸液中溶解的保護層衣，使藥物在腸溶液中崩解、吸收、發揮療效。
具體實施例方式實施例1、取三七莖葉總皂甙25份，73份普通片劑藥用輔料，2份腸溶包衣料。三七莖葉總皂甙和片劑藥用輔料按常規方法制成片劑，腸溶包衣料為聚丙烯酸樹脂1號乳膠液 10份三醋酸甘油 0.3份蒸餾水 10份制成水乳膠液，作為腸溶材料進行包衣。
2、取三七莖葉總皂甙80份，20份普通膠囊藥用輔料，三七莖葉總皂甙和膠囊藥用輔料按常規方法制成顆粒，裝入腸溶空心膠囊中，即得。
3、取三七莖葉總皂甙10份，80份普通顆粒劑藥用輔料，10份腸溶包衣料，三七莖葉總皂甙和顆粒劑藥用輔料按方法制成顆粒劑，腸溶包衣料為聚丙烯酸樹脂II號 2.5Kg95％藥用乙醇 35Kg鄰苯二甲酸二乙脂 1Kg蓖麻油 0.75Kg吐溫-800.35Kg制成腸溶衣液進行包衣。
4、取三七莖葉總皂甙6份，86份普通滴丸劑藥用輔料，8份腸溶包衣料，三七莖葉總皂甙和滴丸劑藥用輔料按常規方法制成滴丸劑，腸溶包衣料為聚丙烯酸樹脂II、III號 6.5％95％藥用乙醇 90％鄰苯二甲酸二乙脂 1％蓖麻油1％吐溫-80 1.5％制成腸溶衣液作為腸溶材料進行包衣。
以上僅僅選錄了部分代表性腸溶衣處方，實際上由于選擇各用輔料不同，主要腸溶材料與組合不同，輔料用量、配比不同，可作為腸溶磁療的處方很多。
權利要求
1.一種三七莖葉總皂甙腸溶型制劑，其特征在于由以下重量百分比的原料藥制成5-95％的三七莖葉總皂甙和余量的藥用輔料，制成普通制劑后，在其外表包腸溶衣或腸溶基質。
全文摘要
本發明涉及以植物皂甙為原料制備的藥品，尤其是特殊劑型的藥品。本發明所述的三七莖葉總皂甙腸溶型制劑由以下重量百分比的原料藥制成5－95％的三七莖葉總皂甙和余量的藥用輔料，制成普通制劑后，在其外表包腸溶衣或腸溶基質。本發明所述制劑防止了其有效成分在胃酸的作用下被破壞，在這類藥物外面包上一層在胃液中不溶解而在pH6以上的十二指腸和小腸液中溶解的保護層衣或腸溶基質，使藥物在腸溶液中崩解、吸收、發揮療效。
文檔編號A61K9/00GK1634369SQ200410079530
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月25日 優先權日2004年10月25日
發明者王永發 申請人:王永發