專利名稱：一種抗真菌藥物組合物及其制備方法與用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，特別是一種抗真菌藥物組合物。本發明還涉及該組合物的制備方法。本發明還涉及組合物的醫藥用途。
背景技術：
癬是皮膚科常見病，包括體癬、股癬、手足癬等。癬及霉菌性陰道炎一般由真菌感染所致。真菌對于健康人體而言通常是條件致病菌，當機體抵抗力降低、外部因素不良時，就有可能造成全身或局部真菌感染。近年來臨床真菌感染病例有逐年增多的趨勢。治療真菌感染療程較長，往往在癥狀消退后仍需繼續用藥一個時期以鞏固療效，如療程不足則易復發。
目前用于真菌感染的化學藥物主要是多烯類、氨基甲酸酯類和唑類。某些抗真菌藥對人體細胞有較大的毒性。所以，對其劑量必須嚴格掌握，并在用藥期間對腎、肝功能、血象等定期檢驗，保證用藥安全。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種新的配方簡單、療效好、用藥安全的抗真菌藥物組合物。
本發明還提供了上述藥物組合物的制備方法。
本發明還提供了上述藥物組合物的醫藥用途。
本發明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本發明是一種抗真菌藥物組合物，其特點是，它是由以下重量配比的原料制成的藥劑， 蛇油 50-100硝酸咪康唑 25-50 苦參 20-50 珍珠粉 1-10 薄荷腦1-5 冰片1-5。
本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。以上所述的一種抗真菌藥物組合物，其特點是，各原料的重量配比為， 蛇油 85硝酸咪康唑 29.5 苦參 30珍珠粉 6 薄荷腦2 冰片 3。
本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。本發明還提供了一種抗真菌藥物組合物的制備方法，其特點是，其步驟是， (1)苦參加15-30倍量60-70％乙醇浸泡，回流提取，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮液加入甘油、乙二胺四醋酸二鈉、苯甲酸鈉和去離子水，混勻使溶解，并加熱至70-80℃，保溫，備用； (2)融化硬脂酸和單硬脂酸甘油酯，濾過，并冷至70-90℃，加入白凡士林和維生素E，混勻，得溶液；將硝酸咪康唑細粉和珍珠粉加入聚山梨酯80中研勻，再加入蛇油，研勻，加入上述溶液中，70-80℃保溫，備用； (3)在攪拌下將步驟(1)所得物加入步驟(2)所得物中，攪拌均勻，并降溫至40-60℃，加入薄荷腦粉末、冰片粉末，制成藥劑學上可接受的任何一種劑型。
本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。以上所述的一種抗真菌藥物組合物的制備方法，其特點是，其步驟是， (1)苦參加22倍量65％乙醇浸泡30分鐘，回流提取4次，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮液加入甘油、乙二胺四醋酸二鈉、苯甲酸鈉和去離子水，混勻使溶解，并加熱至70～80℃，保溫，備用； (2)將硬脂酸和硬脂酸甘油酯在120℃融化，濾過，并冷至80℃，加入白凡士林、維生素E，混勻，得溶液；硝酸咪康唑細粉和珍珠粉，加入聚山梨酯80中研勻，再加入蛇油，研勻，加入上述溶液中，70～80℃保溫，備用； (3)在攪拌下將步驟(1)所得物加入步驟(2)所得物中，攪拌均勻，并降溫至50℃；加入薄荷腦粉末、冰片粉末，攪勻，脫氣，降溫，分裝，即得軟膏。
本發明所要解決的技術問題還可以通過以下的技術方案來進一步實現。以上所述的一種抗真菌藥物組合物的制備方法，其特點是，所述的甘油加入量為100-150體積份；所述的乙二胺四醋酸二鈉加入量為0.2-2重量份；所述的苯甲酸鈉加入量為3-8重量份；所述的硬脂酸加入量為140-180重量份；所述的單硬脂酸甘油酯加入量為40-60重量份；所述的白凡士林加入量為20-40重量份；所述的維生素E的加入量為1-3重量份；所述的聚山梨酯80的加入量為40-60重量份。
根據中醫理論，癬多因外受風、濕、熱、蟲侵襲皮膚所致。故其發生，皆由風濕邪氣，客于腠理，復伍寒濕，與氣血相搏，則氣血痞澀，發此痰也。治宜祛風、清熱、燥濕解毒。本發明組合物方中，蛇油具有解毒消腫，收斂生肌之功效。硝酸咪康唑屬于咪唑類藥物，在體內外均有較強的抗真菌作用。苦參性寒，味苦，清熱解毒，消腫止痛。珍珠粉外用具有解毒生肌功效。薄荷腦、冰片能夠產生清涼感，從而減輕搔癢及疼痛，還能促進局部血流速度和改變局部皮膚結構，從而促進方中其它藥味的滲透吸收。
本方中以蛇油為君，解毒消腫，收斂生肌，臣以硝酸咪康唑，苦參抗真菌，佐以珍珠粉解毒生肌，薄荷腦、冰片為使，清熱止痛，又促進其它藥味的吸收，使其更好的發揮作用。諸藥合用，共奏清熱燥濕、收斂生肌、抗真菌止癢之功。
本方中冰片與其他藥物配伍使用可以達到以下效果1.使藥物在血中達到有效濃度，提高藥效；2.在保證藥效的同時，降低藥物的毒副作用；3.提高冰片自身的透皮速率，發揮其擴張冠脈，增加冠脈流量，降低心肌耗氧量的藥理作用。
本發明藥物組合物可以選擇任何一種口服劑型和外用劑型，其最佳劑型為軟膏劑，因為它具有釋放速度快，便于攜帶和使用，便于清洗，不污染衣物等優點。
本發明藥物組合物為中西藥復方制劑，既含有抗真菌的有效成分，又含有清熱解毒，消腫止痛，收斂生肌的中藥，具有清熱燥濕、收斂生肌、抗真菌止癢作用，用于真菌感染引起的體癬、股癬、手足癬等。中西藥共同作用，既減輕了單純西藥的副作用，又改善了單純中藥療效不穩定的問題。
實施例 實施例1。一種抗真菌藥物組合物，它是由以下重量配比的原料制成的藥劑， 蛇油 50 硝酸咪康唑 25 苦參 20 珍珠粉 1 薄荷腦1冰片1， 按常規工藝制成片劑。
實施例2。一種抗真菌藥物組合物，它是由以下重量配比的原料制成的藥劑， 蛇油 100 硝酸咪康唑 50 苦參 50 珍珠粉 10 薄荷腦5冰片5， 按常規工藝制成膠囊劑。
實施例3。一種抗真菌藥物組合物，它是由以下重量配比的原料制成的藥劑， 蛇油 60 硝酸咪康唑 40 苦參 35 珍珠粉 6 薄荷腦3冰片3， 制備方法步驟是， (1)苦參加15倍量60％乙醇浸泡，回流提取，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮液加入甘油、乙二胺四醋酸二鈉、苯甲酸鈉和去離子水，混勻使溶解，并加熱至70℃，保溫，備用； (2)融化硬脂酸和單硬脂酸甘油酯，濾過，并冷至70℃，加入白凡士林和維生素E，混勻，得溶液；將硝酸咪康唑細粉和珍珠粉加入聚山梨酯80中研勻，再加入蛇油，研勻，加入上述溶液中，70℃保溫，備用； (3)在攪拌下將步驟(1)所得物加入步驟(2)所得物中，攪拌均勻，并降溫至40℃，加入薄荷腦粉末、冰片粉末，制成噴霧劑。
實施例4。在實施例3中，所述的甘油加入量為100體積份；所述的乙二胺四醋酸二鈉加入量為0.2重量份；所述的苯甲酸鈉加入量為3重量份；所述的硬脂酸加入量為140重量份；所述的單硬脂酸甘油酯加入量為40重量份；所述的白凡士林加入量為20重量份；所述的維生素E的加入量為1重量份；所述的聚山梨酯80的加入量為40重量份。
實施例5。一種抗真菌藥物組合物，它是由以下重量配比的原料制成的藥劑， 蛇油 80 硝酸咪康唑 30 苦參 40 珍珠粉 8 薄荷腦2冰片4， 其制備方法步驟是， (1)苦參加30倍量70％乙醇浸泡，回流提取，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮液加入甘油、乙二胺四醋酸二鈉、苯甲酸鈉和去離子水，混勻使溶解，并加熱至80℃，保溫，備用； (2)融化硬脂酸和單硬脂酸甘油酯，濾過，并冷至90℃，加入白凡士林和維生素E，混勻，得溶液；將硝酸咪康唑細粉和珍珠粉加入聚山梨酯80中研勻，再加入蛇油，研勻，加入上述溶液中，80℃保溫，備用； (3)在攪拌下將步驟(1)所得物加入步驟(2)所得物中，攪拌均勻，并降溫至60℃，加入薄荷腦粉末、冰片粉末，制成膜劑。
實施例6。在實施例5中，所述的甘油加入量為150體積份；所述的乙二胺四醋酸二鈉加入量為2重量份；所述的苯甲酸鈉加入量為8重量份；所述的硬脂酸加入量為180重量份；所述的單硬脂酸甘油酯加入量為60重量份；所述的白凡士林加入量為40重量份；所述的維生素E的加入量為3重量份；所述的聚山梨酯80的加入量為60重量份。
實施例7。一種抗真菌藥物組合物，它是由以下重量配比的原料制成的藥劑， 蛇油 70 硝酸咪康唑 35 苦參 25 珍珠粉 4 薄荷腦3冰片2。
其制備方法步驟是， (1)苦參加25倍量65％乙醇浸泡，回流提取，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮液加入甘油、乙二胺四醋酸二鈉、苯甲酸鈉和去離子水，混勻使溶解，并加熱至78℃，保溫，備用； (2)融化硬脂酸和單硬脂酸甘油酯，濾過，并冷至85℃，加入白凡士林和維生素E，混勻，得溶液；將硝酸咪康唑細粉和珍珠粉加入聚山梨酯80中研勻，再加入蛇油，研勻，加入上述溶液中，78℃保溫，備用； (3)在攪拌下將步驟(1)所得物加入步驟(2)所得物中，攪拌均勻，并降溫至55℃，加入薄荷腦粉末、冰片粉末，制成栓劑。
在本實施例中，所述的甘油加入量為120體積份；所述的乙二胺四醋酸二鈉加入量為1重量份；所述的苯甲酸鈉加入量為5重量份；所述的硬脂酸加入量為160重量份；所述的單硬脂酸甘油酯加入量為50重量份；所述的白凡士林加入量為30重量份；所述的維生素E的加入量為2重量份；所述的聚山梨酯80的加入量為50重量份。
實施例8。一種抗真菌藥物組合物，它是由以下重量配比的原料制成的藥劑，(單位克) 蛇油 85 硝酸咪康唑 29.5 苦參 30 珍珠粉 6 薄荷腦2冰片3。
其制備方法步驟如下， (1)苦參加22倍量65％乙醇浸泡30min，回流提取4hr，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮液加入甘油120ml、乙二胺四醋酸二鈉1g，苯甲酸鈉5g，加去離子水至583g，混勻使溶解，并加熱至75℃，保溫，備用； (2)硬脂酸160g、單硬脂酸甘油酯(40％)50g在120℃融化，濾過，并冷至80℃，加入30g白凡士林、1.5g維生素E，混勻，得溶液；硝酸咪康唑最細粉29.5g、珍珠粉6g，加入50g聚山梨酯80中研勻，加入蛇油85g，研勻，加入上述溶液中，75℃保溫，備用； (3)在攪拌下將上述步驟(1)所得物加入步驟(2)所得物中，攪拌均勻，并降溫至50℃；加入薄荷腦粉末2g、冰片粉末3g，攪勻，脫氣，降溫，制成1000克，分裝，即得軟膏劑。
實驗例1。采用藥液雙倍稀釋法測定最低抑菌(真菌)濃度(MIC)。
1.含藥瓊脂斜面的制備。
精密定量稱取實施例8所制得的軟膏劑，以下簡稱“蛇脂清癬軟膏”，用吐溫溶解后配制成1000mg/ml的溶液。然后將配制的藥液分別進行倍比稀釋，使各藥液成一系列濃度梯度，依次是1000，500，250，125，62.5，31.3，15.6，7.8，3.9，2.0，1.0，0.50，0.25mg/ml。然后分別取各梯度藥液30ml，分別加入到已滅菌融化的保溫于55℃水浴中的改良沙氏培養基270ml，立即充分混勻，分裝試管后冷凝躺成斜面。這樣，各含藥沙氏培養基斜面中藥物的最終濃度依次為100，50，25，12.5，6.25，3.13，1.56，0.78，0.39，0.20，0.10，0.05，0.025mg/ml。同時設空白對照試管，只加入改良沙氏培養基。
2.實驗菌液制備及點種。
將已預先活化的各實驗菌株分別接種到5ml培養液中，培養一定時間后，再用相應的培養液作適當的稀釋(100～500倍)，然后分別接種各實驗菌于各含藥的改良沙氏培養基斜面上，空白對照同時進行。培養后觀察并記錄各菌的MIC值，并計算MIC50和MIC90。
取達克寧按上述方法，依次稀釋，培養，作陽性對照。
3.結果。
蛇脂清癬軟膏對紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌、紫色毛癬菌、羊毛狀小孢子菌、絮狀表皮癬菌、白色念珠菌等實驗菌株均有較好的抗菌活性，與達克寧作用基本相當。結果見表1。
表1蛇脂清癬軟膏對48株致病性真菌的MIC值的測定(MICmg/ml) 實施例2。采用藥液雙倍稀釋法測定最低殺菌(真菌)濃度(MBC)。
1.方法。
采用試管倍比稀釋平板活菌計數法測定最低殺菌濃度(MBC)。即先用試管二倍稀釋法測定MIC后，再依次將未見真菌生長的各培養管分別吸取0.1ml于相應的改良沙氏培養基上，涂布均勻，培養后計數平板上的菌落數。平板上菌落數小于5個的最高稀釋度的藥物濃度即為MBC。
2.結果 蛇脂清癬軟膏對紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌、紫色毛癬菌、羊毛狀小孢子菌、絮狀表皮癬菌、白色念珠菌等實驗菌株的MBC/MIC在2～8倍，表明蛇脂清癬軟膏具有一定的殺菌活性。結果見表2。
表2蛇脂清癬軟膏對致病性真菌的MBC值的測定(MBCmg/ml) 實驗例3。對紅色毛癬菌感染豚鼠局部皮膚的作用實驗。
1.方法及觀察指標。
取豚鼠若干只，雌雄各半。將豚鼠背部剃毛，面積約6cm2(約2×3cm2)，用細砂紙(400#)在剃毛部位擦拭，然后用無菌生理鹽水擦洗3次后，用棉簽蘸取已經培養5天的紅色毛癬菌液涂布在創傷部位。菌液涂布連續10日，每日2次。第11日洗凈創傷部位后，隨機挑取3處皮損部位的鱗屑進行鏡檢觀察。根據皮損的特征和鏡檢出的菌絲，判斷感染模型的建立。
取感染紅色毛癬菌成功的豚鼠70只，隨機分為7組，每組10只，雌雄各半。取相應藥物擦拭豚鼠皮損部位，連續涂藥10日，每日3次。
10日后每只豚鼠隨機挑取皮損部位3處表皮進行鏡檢，并結合皮損部位的特征，評分判斷藥物治療保護作用。根據皮損狀況依次半定量為極重度“++++”、重度“+++”、中度“++”、輕度“+”、完全恢復者為“-”，分別記分為4分、3分、2分、1分、0分，并計算出每組豚鼠皮損情況的均分，分值越高提示皮損越嚴重，反之表明治療有效。
2.結果。
紅色毛癬菌感染豚鼠局部皮膚后，皮損部位初起為紅色丘疹、丘皰疹或小水皰，繼而形成有鱗屑的紅色斑片，形成境界清楚的環行或多環行狀，邊緣可分布丘疹、丘皰疹或小水皰；該處鱗屑鏡下能檢查到菌絲。
空白組連續涂布賦形劑后，豚鼠皮損部位外觀及鏡檢幾乎無變化；而蛇脂清癬軟膏各濃度對紅色毛癬菌感染的豚鼠皮損均有一定的治療保護作用，外觀皮損癥狀好轉或消失，鱗屑消失，鏡檢菌絲明顯減少，與空白組比較有顯著性差異(p＜0.01)，大劑量組效果與達克寧相當。純中藥軟膏、純西藥軟膏均有一定的治療作用，合用(即蛇脂清癬軟膏中劑量)后效果增強。結果見表3。
表3蛇脂清癬軟膏對紅色毛癬菌感染的豚鼠皮膚的作用(
) 注與空白組相比，**p＜0.01。
實驗例4。對羊毛狀小孢子菌感染豚鼠局部皮膚的作用實驗。
1.方法及觀察指標。
取豚鼠若干只，雌雄各半。將豚鼠背部剃毛，面積約6cm2(約2×3cm2)，用細砂紙(400#)在剃毛部位擦拭，然后用無菌生理鹽水擦洗3次后，用棉簽蘸取已經培養5天的羊毛狀小孢子菌液涂布在創傷部位。菌液涂布連續10日，每日2次。第11日洗凈創傷部位后，隨機挑取3處皮損部位的鱗屑進行鏡檢觀察。根據皮損的特征和直接鏡檢出的孢子，判斷感染模型的建立。
取感染羊毛狀小孢子菌成功的豚鼠70只，隨機分為7組，每組10只，雌雄各半。取相應藥物擦拭豚鼠皮損部位，連續涂藥10日，每日3次。
10日后每只豚鼠隨機挑取皮損部位3處表皮進行鏡檢，并結合皮損部位的特征，評分判斷藥物治療保護作用。根據皮損狀況依次半定量為極重度“++++”、重度“+++”、中度“++”、輕度“+”、完全恢復者為“-”，分別記分為4分、3分、2分、1分、0分，并計算出每組豚鼠皮損情況的均分，分值越高提示皮損越嚴重，反之表示治療有效。
2.結果。
羊毛狀小孢子菌感染豚鼠局部皮膚后，皮損部位初起為紅色丘疹、丘皰疹或小水皰，繼而形成有鱗屑的紅色斑片，形成境界清楚的環行或多環行狀，邊緣可分布丘疹、丘皰疹或小水皰；該處鱗屑鏡下檢查能檢查到孢子。
空白組連續涂布賦形劑后，豚鼠皮損部位外觀及鏡檢幾乎無變化；而蛇脂清癬軟膏各濃度對羊毛狀小孢子菌感染的豚鼠皮損均有一定的治療保護作用，外觀皮損癥狀好轉或消失，鏡檢孢子數明顯減少，與空白組比較有顯著性差異(p＜0.01)，大劑量組效果與達克寧相當。純中藥軟膏、純西藥軟膏均有一定的治療作用，合用后效果增強。結果見表4。
表4蛇脂清癬軟膏對羊毛狀小孢子菌感染的豚鼠皮膚的作用(
) 注與空白組相比，**p＜0.01。
實驗例5。采用瓊脂雙倍稀釋法測定最低抑菌(細菌)濃度(MIC)。
1.含藥平板的制備。
精密定量稱取蛇脂清癬軟膏，用吐溫溶解后配制成1000mg/ml的溶液。然后將配制的藥液分別進行倍比稀釋，使各藥液成一系列濃度梯度，依次是1000，500，250，125，62.5，31.3，15.6，7.8，3.9，2.0，1.0，0.50，0.25mg/ml。然后分別取各梯度藥液2ml，分別加入到無菌平皿(平皿直徑9cm)中，再加入已滅菌融化的保溫于55℃水浴中的MH培養基18ml，立即充分混勻，冷凝后待用。這樣，各含藥平板中藥物的最終濃度依次為100，50，25，12.5，6.25，3.13，1.56，0.78，0.39，0.20，0.10，0.05，0.025mg/ml。同時設空白對照試管，只加入20ml的瓊脂培養基。
2.實驗菌液制備及點種。
將已預先活化的各實驗菌株分別接種到2ml培養液中，37℃培養過夜，再用相應的培養液作適當的稀釋，使菌液濃度約為107～108CFU/ml(控制菌液濃度的方法用分光光度計測定培養液的光密度，然后作適當的稀釋)。然后用多點接種儀點種各實驗菌于各含藥的MH培養基平板上，空白對照同時進行。每點含菌量約為104～105CFU。37℃培養24h，觀察并記錄各菌的MIC值，并計算MIC50和MIC90。
取達克寧按上述方法，依次稀釋，培養，作陽性對照。
3.結果。
蛇脂清癬軟膏對各實驗菌株(除綠膿桿菌外)均具有一定的抗菌活性，其中對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和溶血性鏈球菌等的抗菌活性較強。蛇脂清癬軟膏對實驗菌株的抗菌活性與達克寧相比略優或基本相當。結果見表5。
表5蛇脂清癬軟膏對132株致病性細菌的MIC值的測定(MICmg/ml) 實驗例6。采用藥液雙倍稀釋法測定最低殺菌(細菌)濃度(MBC)。
1.方法。
采用試管倍比稀釋平板活菌計數法測定最低殺菌濃度(MBC)。即先用試管二倍稀釋法測定MIC后，再依次將未見細菌生長的各培養管分別吸取0.1ml于相應的瓊脂平板培養基上，涂布均勻，37℃，培養24h，然后計數平板上的菌落數。平板上菌落數小于5個的最高稀釋度的藥物濃度即為MBC。
2.結果。
蛇脂清癬軟膏對各實驗菌株的MBC/MIC在8～16倍，表明蛇脂清癬軟膏殺菌活性較弱。結果見表6。
表6蛇脂清癬軟膏對致病性細菌的MBC值的測定(MBCmg/ml) 實驗例7。對巴豆油所致小鼠耳腫脹的影響實驗。
1.分組及給藥。
取正常ICR小鼠70只，體重25～28g，雄性。隨機分為7組，每組10只小鼠。小鼠耳朵兩面均勻涂藥，連續涂藥4日，每日兩次。
2.觀測指標及方法。
第4日末次涂藥1h后，各給藥組以蒸餾水洗去膏藥，用干棉球擦凈。用2％巴豆油0.05ml涂于小鼠左耳前后兩面，在致炎4h后處死小鼠，沿耳廓基線剪下左右兩耳，用打孔器(直徑9mm)分別在同一部位取下圓耳片，電子天平稱重，以小鼠左右耳殼重量之差值(mg)作為耳殼腫脹度，并計算腫脹百分率。
3.實驗結果。
蛇脂清癬軟膏中、大劑量及醋酸氟輕松軟膏均能減輕巴豆油致小鼠耳腫脹度，降低腫脹率，與空白組相比有顯著性差異(p＜0.05，p＜0.01)。純中藥軟膏、純西藥軟膏有減輕腫脹度、降低腫脹率的趨勢，合用后效果較明顯(p＜0.05)。結果見表7。
表7蛇脂清癬軟膏對巴豆油所致小鼠耳腫脹的影響(
) 注與空白組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
實驗例8。對角叉菜膠誘發大鼠足腫脹的影響實驗。
1.分組及給藥。
取正常SD大鼠70只，體重170～200g，雄性。隨機分為7組，每組10只。大鼠右后肢足跖處均勻涂藥，連續涂藥4日，每日兩次。
2.觀測指標及方法。
第4日實驗前測量各組大鼠足跖厚度，各給藥組涂藥1h后，以蒸餾水洗去膏藥，用干棉球擦凈。在大鼠右后肢足跖皮下注射1％角叉菜膠0.05ml/只，同時再涂藥一次，測量致炎后0.5、1、2、3、4、6h分別測量足跖厚度。以腫脹前后厚度之差值(mm)為腫脹度，并計算腫脹百分率。
3.實驗結果。
蛇脂清癬軟膏中、大劑量及醋酸氟輕松軟膏均能減輕角叉菜膠誘發的大鼠足腫脹度，降低腫脹率，與空白組相比有顯著性差異(p＜0.05，p＜0.01)。蛇脂清癬軟膏純中藥、純西藥軟膏有減輕腫脹度、降低腫脹率的趨勢，合用后能明顯減輕腫脹度、降低腫脹率(p＜0.05，p＜0.01)。結果見表8、表9。
表8蛇脂清癬軟膏對角叉菜膠誘發大鼠足腫脹度的影響(
) 注與空白組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
表9蛇脂清癬軟膏對角叉菜膠誘發大鼠足腫脹率的影響(
) 注與空白組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
實驗例9。對磷酸組織胺所致豚鼠皮膚搔癢的作用實驗。
1.分組及給藥。
取正常豚鼠70只，體重200～250g。隨機分為7組，每組10只，雌雄各半。給各組豚鼠右后足背剃毛，面積1cm2，均勻涂藥，連續涂藥2日，每日兩次。
2.觀測指標及方法。
第2日末次給藥前，用細砂紙輕輕擦傷右后足背剃毛處，使之發紅，但以不出血為度。末次涂藥10min后，開始在創面處滴0.01％磷酸組織胺0.05ml/只，此后每隔3min依0.01％、0.02％、0.03％、0.04％......遞增濃度，每次均為0.05ml/只。直至出現豚鼠回頭舔右后足，以最后的出現豚鼠回頭舔右后足時所給予的磷酸組織胺總量為致癢閾，記錄并比較各組的致癢閾，體現藥物止癢作用。
3.實驗結果。
蛇脂清癬軟膏三個濃度軟膏、純中藥軟膏及醋酸氟輕松軟膏均能提高豚鼠的局部致癢閾，醋酸氟輕松組和蛇脂清癬軟膏中、大劑量組與空白組比較有顯著性差異(p＜0.01)。純西藥軟膏有止癢作用的趨勢，純中藥軟膏作用較明顯，與空白組比較有顯著性差異(p＜0.05)，中西藥合用后能明顯提高致癢閾(p＜0.01)。結果見表10。
表10蛇脂清癬軟膏對磷酸組織胺所致豚鼠皮膚搔癢的作用(
) 注與空白組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
實驗結論 1、體外抗真菌實驗中，蛇脂清癬軟膏對紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌、紫色毛癬菌、羊毛狀小孢子菌、絮狀表皮癬菌、白色念珠菌等均有較好的抗菌殺菌作用，表明蛇脂清癬軟膏具有體外抗真菌作用。
2、體內抗真菌實驗中，蛇脂清癬軟膏對紅色毛癬菌和羊毛狀小孢子菌分別感染的豚鼠有治愈作用，中、大劑量組作用明顯，效果優于中西藥單獨運用，表明蛇脂清癬軟膏對紅色毛癬菌和羊毛狀小孢子菌感染的豚鼠有一定的保護作用。
3、體外抗細菌實驗中，蛇脂清癬軟膏對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等實驗菌株有一定的抗菌活性，對綠膿桿菌的抗菌活性較弱，表明蛇脂清癬軟膏具有體外抗菌作用。
4、抗炎實驗中，蛇脂清癬軟膏能減輕巴豆油致小鼠耳腫脹度、降低腫脹率，能減輕角叉菜膠誘發的大鼠足腫脹度、降低腫脹率，具有抗炎作用。中西藥合用后抗炎效果優于中西藥單獨運用。
5、止癢實驗中，蛇脂清癬軟膏能提高豚鼠的局部致癢閾，具有止癢作用。中西藥合用止癢效果優于中西藥單獨運用。
綜上所述，蛇脂清癬軟膏具有一定的抗真菌、抗菌、抗炎、止癢作用。
權利要求
1、一種抗真菌藥物組合物，其特征在于，它是由以下重量配比的原料制成的藥劑，
蛇油50-100硝酸咪康唑25-50
苦參20-50 珍珠粉1-10
薄荷腦 1-5 冰片 1-5。
2、根據權利要求1所述的一種抗真菌藥物組合物，其特征在于，各原料的重量配比為，
蛇油85硝酸咪康唑29.5
苦參30珍珠粉6
薄荷腦 2冰片 3。
3、權利要求1或2所述的一種抗真菌藥物組合物的制備方法，其特征在于，其步驟是，
(1)苦參加15-30倍量60-70％乙醇浸泡，回流提取，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮液加入甘油、乙二胺四醋酸二鈉、苯甲酸鈉和去離子水，混勻使溶解，并加熱至70-80℃，保溫，備用；
(2)融化硬脂酸和單硬脂酸甘油酯，濾過，并冷至70-90℃，加入白凡士林和維生素E，混勻，得溶液；將硝酸咪康唑細粉和珍珠粉加入聚山梨酯80中研勻，再加入蛇油，研勻，加入上述溶液中，70-80℃保溫，備用；
(3)在攪拌下將步驟(1)所得物加入步驟(2)所得物中，攪拌均勻，并降溫至40-60℃，加入薄荷腦粉末、冰片粉末，制成藥劑學上可接受的任何一種劑型。
4、根據權利要求3所述的一種抗真菌藥物組合物的制備方法，其特征在于，其步驟是，
(1)苦參加22倍量65％乙醇浸泡30分鐘，回流提取4次，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮液加入甘油、乙二胺四醋酸二鈉、苯甲酸鈉和去離子水，混勻使溶解，并加熱至70～80℃，保溫，備用；
(2)將硬脂酸和硬脂酸甘油酯在120℃融化，濾過，并冷至80℃，加入白凡士林、維生素E，混勻，得溶液；硝酸咪康唑細粉和珍珠粉，加入聚山梨酯80中研勻，再加入蛇油，研勻，加入上述溶液中，70～80℃保溫，備用；
(3)在攪拌下將步驟(1)所得物加入步驟(2)所得物中，攪拌均勻，并降溫至50℃；加入薄荷腦粉末、冰片粉末，攪勻，脫氣，降溫，分裝，即得軟膏。
5、根據權利要求3所述的一種抗真菌藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的甘油加入量為100-150體積份；所述的乙二胺四醋酸二鈉加入量為0.2-2重量份；所述的苯甲酸鈉加入量為3-8重量份；所述的硬脂酸加入量為140-180重量份；所述的單硬脂酸甘油酯加入量為40-60重量份；所述的白凡士林加入量為20-40重量份；所述的維生素E的加入量為1-3重量份；所述的聚山梨酯80的加入量為40-60重量份。
6、權利要求1或2所述的一種抗真菌藥物組合物在制備治療體癬、股癬、手足癬藥物中的用途。
全文摘要
本發明是一種抗真菌藥物組合物，其特征在于，它是由以下重量配比的原料制成的藥劑，蛇油50－100、硝酸咪康唑25－50、苦參20－50、珍珠粉1－10、薄荷腦1－5、冰片1－5。本發明藥物組合物為中西藥復方制劑，既含有抗真菌的有效成分，又含有清熱解毒，消腫止痛，收斂生肌的中藥，具有清熱燥濕、收斂生肌、抗真菌止癢作用，用于真菌感染引起的體癬、股癬、手足癬等。中西藥共同作用，既減輕了單純西藥的副作用，又改善了單純中藥療效不穩定的問題。
文檔編號A61P31/00GK1985883SQ20051002264
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月24日 優先權日2005年12月24日
發明者李明慧, 丁崗, 沈鳴, 曹亮, 錢莉亞 申請人:江蘇中康藥物科技有限公司