專利名稱：抗真菌藥物氟康唑的制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，特別是抗真菌藥氟康唑的一種新的制備方法。
氟康唑具有廣譜、高效的抗真菌活性，尤其對深部真菌抑制作用較強，并且具有良好的耐受性、低毒性、高口服生物利用度、代謝穩定性，在治療曲霉菌、全身性念珠菌以及腦膜炎隱球菌感染方面應用廣泛。但多年來，其傳統制備步驟繁瑣，一般需四至五步，且產率較低，以起始原料間二氟苯計，其總收率一般在10％～15％。其經典制備路線如下
反應步驟為(1)在間二氟苯中滴加氯乙酰氯后，55℃反應5小時，生成中間體α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)；(2)中間體(II)在甲苯中回流與1，2，4-三唑進行烷基化反應，生成中間體1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(III)；(3)中間體(III)在甲苯和20％氫氧化鈉溶液中與碘化三甲基氧锍60℃反應3～4小時后用甲磺酸處理，生成中間體1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環氧丙基]-1，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)；(4)堿性條件下中間體(IV)在N，N-二甲基甲酰胺中與1，2，4-三唑反應，生成目標產物氟康唑(I)。
上述制備工藝存在如下不足1.反應步驟(1)中，三氯化鋁在間二氟苯與氯乙酰氯中的溶解度很小，催化作用不能很好地發揮，反應時間一般為5小時，需加熱，副產物多；2.反應(2)在堿性條件下中間體(II)易分解，因而中間體(III)的產率較低；3.反應(3)中中間體(IV)的三元環不穩定，酸或堿性條件下易水解，故產率也較低；4.反應(4)中，中間體(IV)在堿性條件下開環副產物多，導致目標化合物收率低。
本發明的目的是提供一種簡單快速、收率高的氟康唑制備工藝。
本發明將合成路線改為三步，其合成流程路線如下 反應步驟為1.間二氟苯在二氯甲烷溶液中，以無水三氯化鋁為催化劑，與氯乙酰氯發生付-克反應，生成中間體α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)；2.在175～185℃溫度下向甲酰胺溶液中滴加水合肼和甲酸，滴完后在該溫度下攪拌反應1小時，冷卻得混和物(V)，混和物(V)為1，2，4-三唑粗品；3.中間體(II)、混和物(V)、碘化三甲基氧锍和氫氧化鉀在反應溶劑中一起反應制得目標化合物氟康唑(I)。
所述反應溶劑可分別選用二氯甲烷、異丙醇或N，N-二甲基甲酰胺(1)當溶劑為二氯甲烷時，以三乙基芐基氯化銨(TEBA)為相轉移催化劑，中間體(II)和混和物(V)先在冰浴條件下反應6小時后，室溫反應18小時可得中間體(III)粗品，加入蒸餾水、碘化三甲基氧锍和氫氧化鉀，蒸出二氯甲烷后，80℃攪拌反應1小時，得氟康唑(I)。
(2)當選用異丙醇為溶劑時，中間體(II)和混和物(V)攪拌回流6小時，得中間體(III)粗品后，加入蒸餾水、碘化三甲基氧锍和氫氧化鉀，攪拌回流2小時，得氟康唑(I)。
(3)當溶劑為N，N-二甲基甲酰胺時，中間體(II)和混和物(V)室溫反應6小時，得中間體(III)粗品后，加入蒸餾水、碘化三甲基氧锍和氫氧化鉀，80℃攪拌反應2小時，得氟康唑(I)。
上述三種反應條件所得目標化合物氟康唑(I)的總得率為57～62％。
本發明的優點和積極效果1.改進原制備工藝，在反應(1)中，加入二氯甲烷作為無水三氯化鋁(AlCl3)的溶劑，使AlCl3溶解后充分發揮催化劑作用，因而反應在室溫下即可進行，縮短了反應時間，提高了中間體(II)的得率；2.省去了原制備工藝的(2)、(3)二步驟中中間體(III)和(IV)的分離精制步驟，由甲酰胺、水合肼、甲酸一起反應制得1，2，4-三唑粗品即混合物(V)后，以二氯甲烷、異丙醇或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，加入中間體(II)，其與1，2，4-三唑反應生成中間體(III)，再加入碘化三甲基氧锍和氫氧化鉀繼續反應，即可制得目標化合物氟康唑(I)，從而簡化了制備工藝，提高了產率，降低了成本，總得率由10～15％提高到57～62％；合成的氟康唑為單水化合物和無水化合物兩種。現結合實施例，對本發明作進一步描述。
實施例1選用二氯甲烷為溶劑制備氟康唑單水合物
(1).制備α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)間二氟苯98g(0.86mol)，無水三氯化鋁130g(0.9mol)和二氯甲烷250ml冰浴下置于500ml三頸瓶中，室溫下攪拌，慢慢滴加氯乙酰氯102g(0.97mol)，滴完后繼續于室溫下攪拌反應3小時。傾入500ml冰水中，攪拌，分出有機層，水層用二氯甲烷洗2次，每次100ml；合并有機層，水洗2次，每次100ml，5％碳酸氫鈉水溶液洗2次，每次100ml，無水硫酸鈉干燥。回收二氯甲烷后減壓蒸餾收集120～122℃/20mmHg餾分，冷卻，得中間體(II)白色固體155g；(2).制備1，2，4-三唑粗品混和物(V)將甲酰胺164g(3.6mol)放入500ml三頸瓶中，攪拌下加熱至180℃，滴加85％水合肼118g(2.0mol)與80％甲酸10.5g(0.27mol)的混和液，滴加速度以能維持反應于175～185℃下進行為宜，不斷分出反應過程中生成的水。滴加完畢后，繼續在175～185℃攪拌反應1小時，冷卻后反應液變為白色固體120g，即為1，2，4-三唑粗品混和物(V)；(3).制備氟康唑單水合物取中間體(II)5g(26.2mmol)、混和物(V)4.2g、TEBA0.1g、無水碳酸鉀5.4g(39.3mmol)及干燥二氯甲烷30ml，冰浴反應6小時后，室溫反應18小時。加入碘化三甲基氧锍7g(31.44mmol)、氫氧化鉀3.6g(54.5mmol)，蒸餾水40ml，蒸出二氯甲烷后，80℃攪拌反應1小時。用二氯甲烷提取2次，每次50ml，回收二氯甲烷，加入5％鹽酸50ml，用乙酸乙酯洗2次，每次30ml，分去有機層，水層加活性炭少許，攪拌30分鐘過濾，濾液在冰浴下用氨水調至pH9，析出白色沉淀，按常規過濾，水洗，真空干燥，得氟康唑單水合物5.36g。用核磁共振儀測得其核磁共振氫譜如下1HNMR(CDCl3，300MHz)8.06(2H，s，)；7.83(2H，s)；7.57～7.39(1H，m，)；6.86～6.68(2H，m，)；4.75(2H，d，J＝14.47Hz)；4.47(2H，d，J＝14.47Hz)。熔點137～139℃。
元素分析C13H14F2N6O2理論值％C48.15，H4.32，O9.88，N25.93實測值％C48.38，H4.05，O9.66，N26.15實施例2選用異丙醇為溶劑制備氟康唑單水合物步驟(1)(2)同實施例1；(3)取中間體(II)5g，混和物(V)4.2g，三乙胺5.5ml(40mmol)，異丙醇20ml，攪拌回流6小時。加入蒸餾水20ml，碘化三甲基氧锍7g，氫氧化鉀3.6g(54.5mmol)攪拌回流2小時，蒸出異丙醇。以下操作同實施例1，得到5.53g氟康唑單水合物。
實施例3選用N，N-二甲基甲酰胺為溶劑制備氟康唑單水合物步驟(1)(2)同實施例1；(3)取中間體(II)5g，混和物(V)4.2g，三乙胺5.5ml(40mmol)，N，N-二甲基甲酰胺20ml，室溫攪拌6小時。加入蒸餾水20ml，碘化三甲基氧锍7g，氫氧化鉀3.6g，80℃攪拌2小時。傾入100ml水中，二氯甲烷提取3次，每次50ml，水洗2次，每次50ml，回收二氯甲烷，以下操作同實施例1，得氟康唑單水合物5.1g。
實施例4制備無水氟康唑取按上述實施例制得的氟康唑單水化合物5.0g(15.42mmol)完全溶于熱的25ml無水乙醇中，回流攪拌1小時，減壓蒸干溶劑，即得無水氟康唑，熔點138～139℃。
元素分析C13H12F2N6O理論值％C50.98，H3.92，O5.23，N27.45實測值％C50.72，H3.67，O5.45，N27.28
權利要求
1.一種抗真菌藥物氟康唑的制備方法，以間二氟苯為原料，其特征在于經三步反應制得目標化合物，反應式流程為 具體步驟為(1).間二氟苯在二氯甲烷溶液中與氯乙酰氯發生付-克酰基化反應，生成α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)；(2).甲酰胺、甲酸及水合肼加熱反應制得1，2，4-三唑粗品混合物(V)；(3).中間體(II)、混合物(V)、碘化三甲基氧锍及氫氧化鉀在反應溶劑中一起反應制得目標化合物氟康唑(I)，所述的反應溶劑可分別選用二氯甲烷、異丙醇或N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
本發明公開了一種抗真菌藥物氟康唑的新制備方法。簡化并改進了現有制備工藝,從四至五步法簡化為三步法,反應流程為:(1)由間二氟苯與氯乙酰氯發生付－克反應,生成中間體α－氯－2,4－二氟苯乙酮(II);(2)甲酰胺、水合肼和甲酸加熱反應得1,2,4－三唑粗品混和物(V);(3)中間體(II)、混和物(V)、碘化三甲基氧锍和氫氧化鉀一起反應制得目標化合物氟康唑(I)。本發明簡化了氟康唑的生產工藝,提高了氟康唑的總收率,降低了成本。
文檔編號C07D249/00GK1353108SQ0012711
公開日2002年6月12日 申請日期2000年11月2日 優先權日2000年11月2日
發明者馮志祥, 張萬年, 周有駿, 呂加國, 朱駒, 季海濤 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學