藥物組合物和聯合使用抗真菌劑的方法

專利名稱：藥物組合物和聯合使用抗真菌劑的方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，其可以用于治療真菌病原體引起的真菌感染，它包含芳基脒衍生物或其鹽，和一種或多種選自唑類抗真菌劑、多烯類抗真菌劑、candin類抗真菌劑、氟嘧啶類抗真菌劑和免疫抑制劑的藥劑。本發明也涉及聯合使用所述藥劑治療真菌感染的方法。

背景技術：
嚴重的深部真菌病例如侵入性念珠菌病經常可以是致命性疾病。在過去，人們認為，宿主機體對抗真菌例如念珠菌的主要保護機制是中性粒細胞的非特異性免疫。當該保護機制正常發揮作用時，被真菌感染的危險很小。但是，在近些年，由于患降低身體免疫功能的潛在疾病例如惡性腫瘤(特別是造血系統惡性腫瘤，例如急性白血病或惡性淋巴瘤)和AIDS的患者的數量增加，頻繁使用抗癌劑或免疫抑制劑，大量使用抗菌劑、抗生素或甾體激素，長期使用中心靜脈高營養或靜脈導管插入等等，患深部真菌病的危險提高(非專利文獻1)。
與所使用的抗菌劑相比，用于治療這些深部真菌病的藥劑非常少，僅包括兩性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、米卡芬凈等等。
因此，越來越需要安全和有效的藥劑，以對抗真菌病原體例如念珠菌、隱球菌和曲霉引起的機會性真菌感染。
盡管現在使用的藥劑例如兩性霉素B具有極強的殺真菌作用，但它們具有副作用方面的問題，例如腎毒性，這限制了它們的臨床使用。現在很少見到單用氟胞嘧啶，因為所述藥劑會有例如發生耐藥的問題。米卡芬凈對隱球菌的活性較低。由于其在有效性和安全性之間的平衡，唑類例如氟康唑和伏立康唑是現在最常使用的，盡管它們的殺真菌作用遜于兩性霉素B(非專利文獻2和3)。
馬拉色菌是淺表真菌感染的致病性真菌，它是一種真菌病原體，被認為是皮膚疾病例如花斑癬、脂溢性皮炎和特應性皮炎的病因或惡化因素。因此，使用抗真菌劑來治療這些疾病會是有效的。但是，對馬拉色菌具有良好的抗真菌活性的抗真菌劑只限于一些抗真菌劑例如酮康唑和伊曲康唑。此外，有報道在治療一旦結束后會重新爆發，意味著不能保證有令人滿意的治療效果(非專利文獻4)。
為了某些目的例如提高治療效果，正在采取聯合使用抗真菌劑的方法(非專利文獻5)。研究也進展到抗真菌劑的組合(專利文獻1，2和3)。但是，聯合的藥劑數目是有限的，意味著不能保證有令人滿意的治療效果。
另一方面，已知具有抗真菌活性的芳基脒衍生物(專利文獻4)。
專利文獻1日本專利3288051
專利文獻2JP-A-11-504931
專利文獻3JP-A-2003-527314
專利文獻4國際專利公開WO03/074476
非專利文獻1Rinsho to Biseibutsu(Clinics andmicroorganisms)，Vol.17，pp.265-266，1990
非專利文獻2Rinsho to Biseibutsu(Clinics andmicroorganisms)，Vol.21，pp.277-283，1994
非專利文獻3Rinsho to Biseibutsu(Clinics andmicroorganisms)，Vol.30，pp.595-614，2003
非專利文獻4Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi(JapaneseJournal of Medical Mycology)，Vol.46，PP.163-167，2005
非專利文獻5Shinzaisei Shinkinsho no Shindan & ChiryoGaidorain(Guidelines for the Diagnosis and Treatment of DeepMycosis)，p.20，p.29，2003(Ishiyaku Pub.Inc.)

發明內容
需要一種藥物組合物，其可以用于治療真菌感染，其具有很強的抗真菌活性但是副作用很小；以及需要一種聯合使用抗真菌劑的方法。
在這種形勢下，作為深入研究的結果，本發明人發現了一種藥物組合物，包含由下列通式表示的芳基脒衍生物或其鹽 [式1]
其中R1表示可以被可以被酰基保護的羥基取代的脒基、可以被可被取代的烷氧基取代的脒基或可以被可被取代的芳烷氧基取代的脒基；R2和R3相同或不同，表示氫原子或鹵素原子；和一種或多種選自唑類抗真菌劑、多烯類抗真菌劑、candin類抗真菌劑和氟嘧啶類抗真菌劑的抗真菌劑，該組合物具有很強的抗真菌活性，可以用于治療真菌感染；并發現一種聯合使用這些抗真菌劑的方法可用于治療真菌感染，由此完成了本發明。
此外，本發明人發現，一種包含通式[1]表示的芳基脒衍生物或其鹽和免疫抑制劑的藥物組合物具有很強的抗真菌活性，可以用于治療真菌感染和皮膚疾病例如特應性皮炎；并發現一種聯合使用這些藥劑的方法可以用于治療真菌感染和皮膚疾病例如特應性皮炎，由此完成了本發明。
包含具有抗真菌活性的芳基脒衍生物或其鹽和一種或多種選自唑類抗真菌劑、多烯類抗真菌劑、candin類抗真菌劑和氟嘧啶類抗真菌劑的抗真菌劑的藥物組合物具有很強的抗真菌活性，可以用于治療真菌感染。聯合使用這些抗真菌劑的方法可以用作優良的真菌感染治療方法。
另外，包含所述芳基脒衍生物或其鹽和免疫抑制劑的藥物組合物具有很強的抗真菌活性，可以用于治療真菌感染和皮膚疾病例如特應性皮炎。一種聯合使用這些藥劑的方法可以用于治療真菌感染和皮膚疾病例如特應性皮炎。
實施本發明的最佳模式 現將更詳細地描述本發明。
在本說明書中，除非另有說明，鹵素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；烷基，例如，是指直鏈或支鏈C1-12烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基和辛基；低級烷基，例如，是指直鏈或支鏈C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基和異戊基；烯基，例如，是指直鏈或支鏈C1-12烯基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基；芳基，例如，是指一種例如苯基和萘基的基團；芳烷基，例如，是指芳基C1-6烷基，例如芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、和萘甲基； 烷氧基，例如，是指直鏈或支鏈C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和異戊氧基；芳烷氧基，例如，是指芳基C1-6烷氧基，例如苯甲氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基、苯乙氧基、和萘甲氧基；烷氧烷基，例如，是指C1-6烷氧基-C1-6烷基，例如甲氧甲基和1-乙氧乙基；芳烷氧烷基，例如，是指芳基-C1-6烷氧基-C1-6烷基，例如芐氧甲基和苯乙氧甲基； 酰基，例如，是指甲酰基，直鏈或支鏈C2-12烷酰基例如乙酰基、丙酰基和異戊酰基，芳基-C1-6烷基羰基例如芐基羰基，芳酰基例如苯甲酰基和萘酰基，雜環羰基例如煙酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基和呋喃甲酰基，琥珀酰基，戊二酰基、馬來酰基、鄰苯二甲酰基、或N-末端可被保護的直鏈或支鏈α-氨基烷酰基，其來自氨基酸(包括，例如，甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、羥賴氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、或羥脯氨酸)； 烷氧基羰基，例如，是指直鏈或支鏈C1-12烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、2-乙基己氧基羰基、叔丁氧基羰基和叔戊氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如，是指芳基-C1-6烷氧基羰基，例如芐氧基羰基和苯乙氧基羰基；芳氧羰基，例如，是指例如苯氧羰基的基團；雜環氧羰基，例如是指例如2-糠氧基羰基和8-喹啉氧基羰基的基團； 芳硫基，例如，是指例如苯硫基的基團；烷磺酰基，例如，是指C1-6烷磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基；芳基磺酰基，例如，是指例如苯磺酰基、甲苯磺酰基和萘磺酰基的基團；亞芳烷基，例如，是指例如苯亞甲基和萘亞甲基的基團；亞環烷基，例如，是指例如亞環戊基和亞環己基的基團；二烷基氨基亞烷基，例如，是指例如N，N-二甲基氨基亞甲基和N，N-二乙基氨基亞甲基的基團；包含氮的雜環亞烷基，例如，是指例如3-羥基-4-吡啶基亞甲基的基團； 包含氧的雜環烷基，例如，是指例如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基的基團；包含氧的雜環基，例如，是指例如四氫呋喃基和四氫吡喃基的基團；包含硫的雜環，例如，是指例如四氫硫代吡喃基的基團；二芳基磷酰基，例如，是指例如二苯基磷酰基的基團；二芳烷基磷酰基，例如，是指例如二芐基磷酰基的基團；取代的硅烷基，例如，是指例如三甲基硅烷基，三乙基硅烷基和三丁基硅烷基的基團。
上述每種基團可以進一步被一個或多個基團取代，這些取代基選自鹵素原子、可被保護的氨基、可被保護的羥基、硝基、低級烷基、烯基、烷氧基、芳烷氧基、芳基、酰基和氧代基。
氨基保護基包括可以用作氨基的保護基的所有常規基團，包括，例如，酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、芳硫基、烷磺酰基、芳基磺酰基、亞芳烷基、亞環烷基、二烷基氨基亞烷基、包含氮的雜環亞烷基、包含氧的雜環烷基、二芳基磷酰基、二芳烷基磷酰基和取代的硅烷基。
羥基保護基包括可以用作羥基的保護基的所有常規基團，包括，例如，酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、雜環氧羰基、烷基、烯基、芳烷基、包含氧的雜環基、包含硫的雜環基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、烷磺酰基、芳基磺酰基和取代的硅烷基。
在本發明中使用的通式[1]表示的化合物的例子包括下列物質。
[結構式2]
對于本發明化合物，通式[1]表示的化合物的優選例子包括下列物質。
作為通式[1]表示的化合物，優選其中R1是可以被羥基取代的脒基的化合物，更優選其中R1是脒基的化合物。
優選其中R2和R3是氫原子的化合物。
特別地，作為通式[1]表示的化合物，下列化合物是甚至更優選的。
[結構式3]
作為通過通式[1]表示的化合物，下列化合物是甚至更優選的。
[結構式4]
對于通式[1]表示的化合物或其鹽，在存在溶劑化物或水合物的情況中，可以使用這些溶劑化物或水合物。另外，也可以使用具有多種形狀的晶體。
通式[1]表示的化合物的鹽的例子包括無機酸例如鹽酸、氫溴酸和硫酸的鹽；有機羧酸例如酒石酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、三氯乙酸和三氟乙酸的鹽；磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三甲苯磺酸和萘磺酸的鹽；和磷酸的鹽。
通式[1]表示的化合物的優選鹽包括藥理學可接受的鹽，更優選鹽酸鹽。
盡管在本發明中使用的通式[1]的化合物可以通過常規方法來制備，但是它也可以通過在例如國際專利公開WO2006/003881的文本中所述的方法來制備。
在本發明中使用的唑類抗真菌劑的例子包括三唑抗真菌劑，例如氟康唑、膦氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、BMS-379224、BAL-8557和CS-758，以及咪唑類抗真菌劑，例如酮康唑、咪康唑、聯苯芐唑、拉諾康唑和魯利康唑。
唑類抗真菌劑的優選例子包括三唑類抗真菌劑，例如，氟康唑、膦氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、BMS-379224、BAL-8557和CS-758。更優選的是氟康唑、膦氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑，甚至更優選氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑。
在本發明中使用的多烯類抗真菌劑的例子包括兩性霉素B及其脂質體制劑(例如Abelcet(商品名)或AmBisome(商品名))、制霉菌素、曲古霉素、SPK-843和匹馬霉素。
多烯類抗真菌劑的優選例子包括兩性霉素B及其脂質體制劑(例如Abelcet(商品名)或AmBisome(商品名))。
在本發明中使用的candin類抗真菌劑的例子包括米卡芬凈、卡泊芬凈、阿妮芬凈和aminocandin。
在本發明中使用的candin類抗真菌劑的優選例子包括米卡芬凈。
在本發明中使用的氟嘧啶類抗真菌劑的例子包括氟胞嘧啶。
在本發明中使用的免疫抑制劑的例子包括大環內酯化合物，例如雷帕霉素、環孢菌素和他克莫司。
免疫抑制劑的優選例子包括他克莫司。
通式[1]表示的芳基脒衍生物或其鹽的給藥途徑并沒有特別的限制，芳基脒衍生物或其鹽可以通過靜脈內、口服、肌內、皮下或通過其他一些給藥途徑施用。進一步地，通式[1]表示的芳基脒衍生物或其鹽還可以和唑類抗真菌劑、多烯類抗真菌劑、candin類抗真菌劑、氟嘧啶類抗真菌劑和免疫抑制劑同時、分別或以特定的順序施用。
根據本發明的藥物組合物對真菌例如念珠菌、隱球菌、曲霉和馬拉色菌顯示優異的作用。根據本發明的藥物組合物對念珠菌例如白色念珠菌、光滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、乳酒念珠菌、克魯斯念珠菌、近光滑念珠菌、星狀念珠菌、熱帶念珠菌和葡萄牙念珠菌；隱球菌，例如新型隱球菌；曲霉，例如棒曲霉、黃曲霉、煙曲霉、構巢曲霉、黑曲霉、土曲霉、花斑曲霉和局限曲霉；和馬拉色菌，例如糠秕馬拉色菌、厚皮病馬拉色菌、合軸馬拉色菌和斯洛菲馬拉色菌顯示出特別優異的作用。
根據本發明的藥物組合物可以有效地預防和治療多種真菌感染，例如念珠菌病、隱球菌病、曲霉病和馬拉色菌病。
使用根據本發明的藥物組合物可以治療更多嚴重的真菌感染。此外，由于即使施用的每種藥劑的量降低也會顯示很強的抗真菌作用，因此，可以減輕各藥劑的副作用。
此外，包含免疫抑制劑的藥物組合物對于淺表真菌例如馬拉色菌表現出優良的作用，而淺表真菌被認為是皮膚疾病例如特應性皮炎的一種病因或惡化因素。此外，作為所述藥物組合物的組分的免疫抑制劑，對皮膚疾病例如特應性皮炎顯示出作用。因此，包含免疫抑制劑的藥物組合物可以用作抗真菌治療和對特應性皮炎等皮膚疾病治療的藥物組合物。
實施例 現在，將參考下列的試驗實施例對本發明進行更詳細的描述。但是，本發明并不僅限于這些實施例。
各縮寫具有下列的含義。
FLCZ氟康唑；MCFG米卡芬凈；AMPH-B兩性霉素B；ITCZ伊曲康唑；5-FC氟胞嘧啶；VLCZ伏立康唑；KCZ酮康唑；和TAC他克莫司。
選擇下列化合物作為受試化合物。該化合物的化學結構式如下所示。
[結構式5]
選作藥劑的是氟康唑(商購產品)、米卡芬凈(商購產品)、兩性霉素B(商購產品)、伊曲康唑(商購產品)、伏立康唑(商購產品)、酮康唑(商購產品)、他克莫司(商購產品)和氟胞嘧啶(Sigma)。
試驗實施例1體外試驗(曲霉和隱球菌) 用肉湯稀釋法進行真菌的敏感性試驗。
在敏感性試驗中使用的培養基的組成為用0.165mol/L嗎啉丙磺酸(MOPS)和1.0mol/L氫氧化鈉調節至pH為7.0的RPMI1640(Sigma)(RPMI/MOPS)。
將受試化合物溶解于少量的0.1mol/L的鹽酸中。用無菌水稀釋溶液，然后用RPMI/MOPS制備成預定的濃度。
將藥劑溶解于少量的無菌水或二甲亞砜中，然后用RPMI/MOPS將所得到的溶液制備成預定的濃度。
每個接種物的制備是通過用RPMI/MOPS稀釋新型隱球菌ATCC90112的懸液(其中ATCC90112已經在沙鮑洛瓊脂平板上在35℃培養了2夜)或者稀釋懸浮在無菌生理鹽水溶液中的煙曲霉TIMM0063的分生孢子懸液至預定濃度(每種溶液的最終濃度約1×103個細胞/mL和約1×104CFU/mL)。最后，制備包含預定濃度的受試化合物和各藥劑以及培養基和真菌的微量平板。將該板在35℃培養48到72小時。用自動分光光度計在培養前后在630nm處測定吸光度。將與沒有加入受試物質的生長對照相比觀察到50％生長抑制的最低濃度定義為IC50。
通過將當單獨使用和聯合使用時受試化合物的IC50與氟康唑、米卡芬凈、兩性霉素B、伊曲康唑和氟胞嘧啶的IC50進行比較，并通過棋盤法評價各藥劑與受試化合物的組合的抗真菌活性，來計算FIC指數。FIC指數取根據下式確定的值中的最小值(當與受試化合物聯合使用時的IC50值/當單獨使用受試化合物時的IC50值)+(當與藥劑聯合使用時的IC50值/當單獨使用藥劑時的IC50值)。
在FIC指數是0.5或更小時，確定作為兩種藥劑組合的結果存在很強的協同作用(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Vol.39，p.1691，1995)。
受試化合物和各藥劑的組合對煙曲霉TIMM0063的結果如表1所示。
[表1] 證實了受試化合物與米卡芬凈、兩性霉素B和氟胞嘧啶具有很強的協同作用。
受試化合物與各藥劑的組合對新型隱球菌ATCC90112的結果如表2所示。
[表2] 證實了受試化合物與氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B和氟胞嘧啶具有很強的協同作用。
試驗實施例2體外試驗(馬拉色菌) 用肉湯稀釋法進行真菌的敏感性試驗。
在敏感性試驗中使用的培養基的組成為用0.165mol/L 3-(N-嗎啉代)丙磺酸(MOPS)和1.0mol/L氫氧化鈉調節至pH為7.0的RPMI1640(Sigma)的混合物(m RPMI/MOPS)、葡萄糖、牛膽汁、甘油和吐溫20(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。
將受試化合物溶解于少量的0.1mol/L的鹽酸中。用無菌水稀釋溶液，然后用m RPMI/MOPS制備成預定的濃度。將伊曲康唑、酮康唑和他克莫司溶解于二甲亞砜中，然后用RPMI/MOPS將所得到的溶液制備成預定的濃度。
制備接種物，通過用m RPMI/MOPS懸浮糠秕馬拉色菌NBRC0656至預定濃度(溶液的最終濃度約1×103個細胞/mL)，其中NBRC0656已經在103瓊脂培養基(一種通過以下方法形成的培養基制備1％葡萄糖、0.5％蛋白胨、0.3％酵母提取物和0.3％麥芽提取物的混合物，用1.0mol/L鹽酸將pH調節為5.6，使混合物裝載1％橄欖油和1.5％瓊脂粉末，然后將所得到的混合物高壓蒸汽滅菌)上在30℃培養了2夜。最后，制備包含預定濃度的受試化合物、各藥劑、培養基和真菌的微量平板。將該板在30℃培養70到72小時。
將培養完成后沒有觀測到真菌生長的最低濃度定義為MIC。
通過將當單獨使用和聯合使用時受試化合物的MIC與伊曲康唑、酮康唑和他克莫司的MIC進行比較，并通過棋盤法評價各藥劑與受試化合物的組合的抗真菌活性，來計算FIC指數。FIC指數取根據下式確定的值中的最小值(當與受試化合物聯合使用時的MIC值/當單獨使用受試化合物時的MIC值)+(當與藥劑聯合使用時的MIC值/當單獨使用藥劑時的MIC值)。
受試化合物和各藥劑的組合對糠秕馬拉色菌NBRC0656的結果如表3所示。
[表3] 證實了受試化合物與伊曲康唑、酮康唑和他克莫司具有很強的協同作用。
試驗實施例3體內試驗(念珠菌) 通過采用使用白色念珠菌的小鼠全身感染模型來評價體內活性。
在感染前4天(200mg/kg)和感染后當天(100mg/kg)將環磷酰胺腹膜內施用于小鼠(4周齡(在感染時)雄性ICR小鼠，每組10只小鼠)。制備接種物，通過將沙鮑洛瓊脂平板上已經在35℃培養了1夜的白色念珠菌TIMM1623懸浮在無菌生理鹽水溶液中，用生物顯微鏡對細胞數目計數，然后用無菌生理鹽水溶液稀釋。用0.2mL的接種物在其尾部對小鼠進行靜脈內接種，以誘導感染(約3×104CFU/小鼠)。
將受試化合物溶解于少量的0.1mol/L的鹽酸中，用無菌生理鹽水溶液稀釋所得到的溶液。
用無菌生理鹽水溶液制備氟康唑和米卡芬凈。
將兩性霉素B溶解于5％的葡萄糖中。
在感染后2小時皮下施用受試化合物(0.0313mg/kg)、氟康唑(0.25mg/kg)、兩性霉素B(0.1mg/kg)和米卡芬凈(0.25mg/kg)，然后持續6天每日施用一次，共7次。在單獨和聯合(通過在施用受試化合物后立即施用每種藥劑)施用每種藥劑的情況下進行該試驗。
測定單獨施用受試化合物或每種藥劑時各組的存活時間，和聯合施用受試化合物和每種藥劑時各組的存活時間，以便用卡普蘭-邁耶時序檢驗(多組對比)確定相對于沒有施用任何藥劑的組的存活時間以5％雙側顯著性水平是否存在任何顯著性差異。試驗結果如附

圖1到3所示。
與沒有施用任何藥劑的組相比，發現單獨施用組都沒有(p＞0.05)顯著的延長生命的作用。另一方面，與沒有施用任何藥劑的組相比，發現受試化合物和氟康唑、受試化合物和兩性霉素B以及受試化合物和米卡芬凈聯合施用組具有(p≤0.0001)顯著的延長生命的作用。
在白色念珠菌小鼠全身感染模型中，發現受試化合物和氟康唑、受試化合物和兩性霉素B以及受試化合物和米卡芬凈的聯合施用表現出優良的治療效果。
試驗實施例4體內試驗(曲霉) 采用使用煙曲霉的小鼠全身感染模型來評價體內活性。
對于接種，在感染前4天(200mg/kg)和感染后當天(100mg/kg)將環磷酰胺腹膜內施用于小鼠(4周齡(在感染時)雄性ICR小鼠，每組10只小鼠)。用包含0.05％吐溫80(由Difco Laboratories生產)的無菌生理鹽水溶液稀釋煙曲霉TIMM0063的分生孢子懸液，以制備接種物。用0.2mL的接種物在其尾部對小鼠進行靜脈內接種，以誘導感染(約4×104CFU/小鼠)。
將受試化合物溶解于少量的0.1mol/L的鹽酸中。用無菌生理鹽水溶液稀釋所得到的溶液。
將伏立康唑溶解于50mg/mL的磺基丁基醚β-環糊精鈉(SIDIX)的水溶液中。
將氟胞嘧啶懸浮于0.5％的甲基纖維素溶液中。
在感染后2小時皮下施用受試化合物(0.1mg/kg)和伏立康唑(5mg/kg)，口服氟胞嘧啶(50mg/kg)，然后持續6天每日施用一次，共7次。在單獨和聯合(通過在施用受試化合物后立即施用每種藥劑)施用每種藥劑的情況下進行該試驗。通過感染后15天的存活率評價敏感性試驗中的效力。
受試化合物和伏立康唑的組合對煙曲霉的結果如表4所示。受試化合物和氟胞嘧啶的組合對煙曲霉的結果如表5所示。
[表4] [表5] 在煙曲霉小鼠全身感染模型中，聯合施用受試化合物和伏立康唑以及受試化合物和氟胞嘧啶表現出良好的治療效果。
試驗實施例5體內試驗(隱球菌) 采用使用新型隱球菌的小鼠全身感染模型來評價體內活性。
在感染前4天(200mg/kg)和感染后當天(100mg/kg)將環磷酰胺腹膜內施用于小鼠(4周齡(在感染時)雄性ICR小鼠，每組10只小鼠)。通過將SDA平板上已經在35℃培養了1夜的新型隱球菌ATCC90112懸浮在無菌生理鹽水溶液中，用生物顯微鏡對細胞數目計數，然后用無菌生理鹽水溶液稀釋，來制備接種物。用0.2mL的接種物在其尾部對小鼠進行靜脈內接種，以誘導感染(約8×104CFU/小鼠)。
將受試化合物溶解于少量的0.1mol/L的鹽酸中，用無菌生理鹽水溶液稀釋所得到的溶液。
用無菌生理鹽水溶液制備氟康唑。
將兩性霉素B溶解于5％葡萄糖水溶液中。
在感染后2小時皮下施用受試化合物(0.125mg/kg)、氟康唑(5mg/kg)和兩性霉素B(0.25mg/kg)，然后持續6天每日施用一次，共7次。在單獨和聯合(通過在施用受試化合物后立即施用每種藥劑)施用每種藥劑的情況下進行該試驗。通過感染后22天的存活率評價敏感性試驗中的效力。
受試化合物和氟康唑的組合對新型隱球菌的結果如表6所示。受試化合物和兩性霉素B的組合對新型隱球菌的結果如表7所示。
[表6] [表7] 在新型隱球菌小鼠全身感染模型中，聯合施用受試化合物和氟康唑以及受試化合物和兩性霉素B顯示了優良的治療效果。
從上述結果可以清楚地看出，通式[1]表示的芳基脒衍生物或其鹽與多種抗真菌劑等等的組合顯示了協同抗真菌活性和治療效果，有效地治療真菌病原體引起的真菌感染。
接著，將參考制備實施例和藥物制劑實施例來描述在本發明中使用的通式[1]表示的芳基脒衍生物或其鹽。
洗脫劑中的混合比例是體積(capacity)比。除非另有說明，硅膠柱色譜的載體是B.W.硅膠，BW-127ZH，Fuji Silysia Chemical Ltd.。
各縮寫具有下列的含義。
Ac乙酰基；Boc叔丁氧羰基；Et乙基；DMSO-d6氘代二甲亞砜。
制備實施例1
在水冷卻下，向10.7g的叔丁基4-(3-羥丙基)-1-哌啶羧酸酯的四氫呋喃(110mL)溶液中加入19.0g的四溴化碳，然后經13分鐘向其中加入15.0g的三苯膦。室溫下將該混合物攪拌2小時30分鐘，并使其靜置13小時。向該反應混合物中加入水、乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(洗脫劑；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化所得到的殘余物，得到13.2g呈無色油狀的叔丁基4-3-溴丙基]-1-哌啶羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.00-1.20(2H，m)，1.20-1.50(3H，m)，1.45(9H，s)，1.60-1.70(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，3.90-4.25(2H，m). 制備實施例2
在室溫下，向13.2g的叔丁基4-(3-溴丙基)-1-哌啶羧酸酯的二甲亞砜(130mL)溶液中加入5.13g的4-氰基苯酚和11.9g的碳酸鉀，然后在相同溫度下攪拌26小時。將該反應混合物加入甲苯和水的混合物。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸出溶劑，得到14.5g呈白色固體狀的叔丁基4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.05-1.20(2H，m)，1.40-1.50(3H，m)，1.46(9H，s)，1.65-1.75(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，4.00-4.20(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz). 制備實施例3
在水冷卻下，經10分鐘的時間向14.0g的叔丁基4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶羧酸酯的氯仿(100mL)溶液中滴加40mL的三氟乙酸。在相同溫度下攪拌該混合物20分鐘，然后在室溫下攪拌35分鐘。在減壓蒸出溶劑后，加入氯仿和水。向其中加入氫氧化鈉水溶液調節到pH為13.0。分離有機層，用氯仿萃取水層。合并有機層和萃取液，然后用氫氧化鈉水溶液洗滌，用碳酸鉀干燥，然后減壓蒸出溶劑，得到10.3g呈淡黃色固體狀的4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3)δ值|1.05-1.20(2H，m)，1.35-1.45(3H，m)，1.65-1.90(4H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，4.78(1H，s)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz). 制備實施例4
在室溫下，向10.2g的4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苯甲腈的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中相繼加入11.2g的碳酸鉀和9.72g的4-(3-溴丙氧基)苯甲腈，然后在相同溫度下攪拌18小時。向反應混合物中加入甲苯和水。過濾收集沉淀，得到13.7g呈白色固體狀的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d.J＝8.8Hz). 制備實施例5
將1.12g的叔丁基4-(3-溴丙基)-1-哌啶羧酸酯的2-丁酮(7.6mL)溶液加入0.50g的2-氟-4-羥基苯甲腈和0.56g的碳酸鉀的2-丁酮(7.0mL)混合物，然后加熱回流6小時30分鐘。在冷卻至室溫后，將反應混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中。分離有機層，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(洗脫劑；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化所得到的殘余物，得到0.72g呈無色油狀的叔丁基4-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-1-哌啶羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.05-1.20(2H，m)，1.35-1.45(3H，m)，1.46(9H，s)，1.65-1.75(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，4.00-4.20(2H，m)，6.65-6.80(2H，m)，7.45-7.54(1H，m). 制備實施例6
在冰冷卻下，經2分鐘的時間向0.66g的叔丁基4-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-1-哌啶羧酸酯的二氯甲烷(5.5mL)溶液中滴加1.8mL的三氟乙酸。然后在室溫下攪拌6小時。減壓蒸出溶劑，向所得到的殘余物中加入氯仿和1.0mol/L的氫氧化鈉水溶液。分離有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(洗脫劑；氯仿∶甲醇＝4∶1)純化所得到的殘余物，得到0.28g呈淡黃色油狀的2-氟-4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.05-1.20(2H，m)，1.30-1.45(3H，m)，1.50-1.75(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，6.69(1H，dd，J＝11.0，2.3Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.5，8.5Hz). 制備實施例7
在室溫下，向0.10g的2-氟-4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苯甲腈的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2.0ml)中相繼加入0.10g的碳酸鉀和0.13g的4-(3-溴丙氧基)苯甲腈，然后在相同溫度下攪拌13小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯、水和甲苯。分離有機層，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(洗脫劑；氯仿∶甲醇＝4∶1)純化所得到的殘余物，得到68mg呈白色固體狀的4-(3-{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙氧基)-2-氟苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.69(1H，dd，J＝11.0，2.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz). 制備實施例8
如制備實施例7所述，用0.12g的4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苯甲腈和0.15g的4-(3-溴丙氧基)-2-氟苯甲腈產生0.10g呈白色固體狀的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)-2-氟苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.20-1.35(3H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.60-2.05(8H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.70-6.80(2H，m)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.57(2H，d，J＝9.0Hz). 制備實施例9
向0.26g的2-氟-4-[3-(4-哌啶基)丙氧基]苯甲腈和0.21g的4-(3-氯丙氧基)-2-氟苯甲腈的二甲亞砜(4.0mL)溶液中加入0.88mL的N-乙基二異丙胺，然后在80到90℃下攪拌8小時15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，然后向其中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取液2次，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(洗脫劑；氯仿∶甲醇＝10∶1)純化所得到的殘余物，得到0.25g呈棕色固體狀的4-(3-{1-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙氧基)-2-氟苯甲腈。
1H-NMR(CDCl3)δ值1.20-1.45(5H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.65-6.80(4H，m)，7.45-7.55(2H，m). 制備實施例10
向12.6g的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苯甲腈的二甲亞砜(126mL)溶液中加入19.1mL的50％羥胺水溶液，然后在50℃攪拌19分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，然后經50分鐘的時間向其中滴加260mL的水，之后在室溫下攪拌30分鐘，然后在水冷卻下攪拌2小時。過濾收集沉淀，得到15.0g呈白色固體狀的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]丙氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-羥基苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值1.05-1.40(5H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.80-1.90(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，5.65-5.75(4H，m)，6.85-6.95(4H，m)，7.55-7.65(4H，m)，9.43(1H，s)，9.43(1H，s). 制備實施例11
在室溫下，向14.9g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]丙氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N’-羥基苯甲脒的乙酸(150mL)溶液中加入5.97mL的乙酸酐，然后在室溫下攪拌1小時20分鐘。向該混合物中加入1.50g的5％碳披鈀，然后在氫氣氛中攪拌4小時40分鐘。濾除不溶物質，然后加入55mL的6.0mol/L的鹽酸。減壓蒸出溶劑，向得到的殘余物中加入乙醇。過濾收集固體物質，得到14.0g呈白色固體狀的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值|1.30-1.45(2H，m)，1.45-1.70(3H，m)，1.70-1.90(4H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.2Hz)，4.19(2H，t，J＝6.1Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，8.90-9.00(4H，m)，9.15-9.30(4H，m)，10.60-10.80(1H，broad). 制備實施例12
在冰冷卻下，向1.15g的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)苯甲腈的乙酸(20mL)懸浮液中引入氯化氫，然后在室溫下攪拌24小時。減壓蒸出溶劑，將所得到的殘余物溶解于20mL的乙醇中。向其中加入1.54g的乙酸銨，然后加熱回流3小時45分鐘。冷卻反應混合物至室溫，向其中加入水，然后減壓蒸出乙醇。向所得到的殘余物中加入氯仿，然后向其中加入5.0mol/L的氫氧化鈉水溶液調節pH至12.5。過濾收集沉淀，得到1.13g呈白色固體狀的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值1.00-1.40(5H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.80-1.95(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.03(2H，t，J＝6.3Hz)，6.30-7.20(4H，broad)，6.85-7.00(4H，m)，7.65-7.80(4H，m). 制備實施例13
在室溫下，向0.50g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲脒的乙醇(10mL)懸浮液中加入1.77mL的2.6mol/L氯化氫/乙醇溶液，然后在室溫下攪拌4小時15分鐘。過濾收集沉淀，得到0.49g呈無色固體狀的鹽酸4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苯甲脒。
在DMSO-d6中的1H-NMR光譜數據與制備實施例11的值一致。
制備實施例14
向67mg的4-(3-{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙氧基)-2-氟苯甲腈的二烷(3.0mL)懸浮液中加入1.0mL的50％羥胺水溶液，然后加熱回流2小時。冷卻混合物至室溫，然后向其中滴加10mL水，然后在冰冷卻下攪拌30分鐘。過濾收集沉淀，得到63mg呈淡黃色固體狀的4-{3-[1-(3-{4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}-2-氟-N’-羥基苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值1.00-1.40(5H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.80-1.95(4H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，4.00(2H，t，J＝6.0Hz)，5.60-5.80(4H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-7.45(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，9.43(1H，s)，9.50(1H，s). 制備實施例15
在室溫下，向56mg的4-{3-[1-(3-{4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}-2-氟-N’-羥基苯甲脒的乙酸(2.0mL)懸浮液中加入0.043mL的乙酸酐，然后在相同溫度下攪拌1小時。向該混合物中加入5.0mg的5％碳披鈀，然后在氫氣氛中攪拌2小時。濾除不溶物質，減壓蒸出溶劑。向其中加入6.0mol/L鹽酸和水，然后減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠來自YMC的ODS-AM120-S50，洗脫劑；水)純化所得到的殘余物。將所得到的殘余物溶解于5.0mL的水中，然后向其中加入5.0mol/L的氫氧化鈉水溶液以調節pH至12.2。冰冷卻下攪拌該溶液20分鐘，過濾收集沉淀，得到43mg呈白色固體狀的4-{3-[1-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}-2-氟苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值1.05-1.40(5H，m)，1.60-2.05(8H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.02(2H，t，J＝6.3Hz)，6.20-6.70(4H，broad)，6.75-6.85(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz). 制備實施例16
如制備實施例14所述，使用0.10g的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)-2-氟苯甲腈制備0.11g呈白色固體狀的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-2-氟-N’-羥基苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值1.00-1.40(5H，m)，1.60-1.75(4H，m)，1.75-1.90(4H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，4.03(2H，t，J＝6.3Hz)，5.65-5.80(4H，m)，6.75-6.90(2H，m)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35-7.45(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.9Hz)，9.43(1H，s)，9.50(1H，s). 制備實施例17
如制備實施例15所述，使用90mg的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-2-氟-N’-羥基苯甲脒制備34mg呈白色固體狀的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-2-氟苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值1.05-1.40(5H，m)，1.60-1.90(8H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.03(2H，t，J＝6.0Hz)，6.30-6.75(4H，broad)，6.75-6.85(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz). 制備實施例18
在冰冷卻下，向0.10g的4-(3-{1-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙氧基)-2-氟苯甲腈的乙醇(10mL)懸浮液中引入氯化氫，然后在相同溫度下攪拌1小時10分鐘，在室溫下攪拌17小時。減壓蒸出溶劑，將所得到的殘余物懸浮于5.0mL的乙醇中，然后向其中加入44mg的乙酸銨，然后加熱回流5小時30分鐘。減壓蒸出溶劑，將所得到的殘余物溶解于8.0mL的1.0mol/L鹽酸中，然后減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(硅膠來自YMC的ODS-AM120-S50，洗脫劑；水)純化所得到的殘余物，得到46mg呈白色固體狀的鹽酸4-{3-[1-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]-3-氟苯氧基}丙基)-4-哌啶基]丙氧基}-2-氟苯甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值|1.30-1.45(2H，m)，1.50-1.70(3H，m)，1.70-1.90(4H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.40-3.55(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.0Hz)，4.20(2H，t，J＝5.7Hz)，6.95-7.05(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.60-7.75(2H，m)，9.20-9.50(8H，m)，10.95-11.10(1H，broad). 藥物制劑實施例1 將1.25g制備實施例11得到的化合物和5.0g的D-甘露醇溶解于注射用水中，總量為100mL。將該溶液過濾通過0.22-μm的膜濾器，將10mL所得到的藥物溶液包裝在安瓿中并密封，然后蒸汽滅菌，得到注射劑。
工業實用性 根據本發明具有抗真菌活性的組合物，其包含芳基脒衍生物或其鹽和一種或多種選自唑類抗真菌劑、多烯類抗真菌劑、candin類抗真菌劑、氟嘧啶類抗真菌劑和免疫抑制劑的藥劑，該組合物具有很強的抗真菌活性，可以用于治療真菌病原體引起的真菌感染。此外，根據本發明的治療方法可以用作對真菌感染的優良治療方法。
附圖簡述 附圖1是使用FLCZ和受試化合物的結果的存活曲線(試驗實施例2)。實心圓表示沒有施用任何藥劑的組的結果；實心方塊表示施用0.25mg/kg的FLCZ的組的結果；實心菱形表示施用0.0313mg/kg的受試化合物的組的結果；和實心三角形表示施用0.0313mg/kg的受試化合物和0.25mg/kg的FLCZ的組的結果； 附圖2是使用AMPH-B和受試化合物的結果的存活曲線(試驗實施例2)。實心圓表示沒有施用任何藥劑的組的結果；實心方塊表示施用0.1mg/kg的AMPH-B的組的結果；實心菱形表示施用0.0313mg/kg的受試化合物的組的結果；和實心三角形表示施用0.0313mg/kg的受試化合物和0.1mg/kg的AMPH-B的組的結果；和 附圖3是使用MCFG和受試化合物的結果的存活曲線(試驗實施例2)。實心圓表示沒有施用任何藥劑的組的結果；實心方塊表示施用0.25mg/kg的MCFG的組的結果；實心菱形表示施用0.0313mg/kg的受試化合物的組的結果；和實心三角形表示施用0.0313mg/kg的受試化合物和0.25mg/kg的MCFG的組的結果。
權利要求
1.一種治療真菌感染的藥物組合物，包含由下列通式表示的芳基脒衍生物或其鹽
其中R1表示可以被可以被酰基保護的羥基取代的脒基、可以被可被取代的烷氧基取代的脒基或可以被可被取代的芳烷氧基取代的脒基；R2和R3相同或不同，表示氫原子或鹵素原子；和一種或多種選自唑類抗真菌劑、多烯類抗真菌劑、candin類抗真菌劑、氟嘧啶類抗真菌劑和免疫抑制劑的藥劑。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中R1是可以被羥基取代的脒基，R2和R3是氫原子。
3.根據權利要求1或2的藥物組合物，其中所述藥劑是一種或多種選自唑類抗真菌劑、多烯類抗真菌劑、candin類抗真菌劑和氟嘧啶類抗真菌劑的藥劑。
4.根據權利要求1到3的藥物組合物，其中所述藥劑是一種或多種選自唑類抗真菌劑的藥劑。
5.根據權利要求1到3的藥物組合物，其中所述藥劑是一種或多種選自多烯類抗真菌劑的藥劑。
6.根據權利要求1到3的藥物組合物，其中所述藥劑是一種或多種選自candin類抗真菌劑的藥劑。
7.根據權利要求1到3的藥物組合物，其中所述藥劑是一種或多種選自氟嘧啶類抗真菌劑的藥劑。
8.根據權利要求1到4的藥物組合物，其中唑類抗真菌劑是三唑類抗真菌劑。
9.根據權利要求8的藥物組合物，其中三唑類抗真菌劑是氟康唑、伏立康唑或伊曲康唑。
10.根據權利要求1到3或5的藥物組合物，其中多烯類抗真菌劑是兩性霉素B或其脂質體制劑。
11.根據權利要求1到3或6的藥物組合物，其中candin類抗真菌劑是米卡芬凈。
12.根據權利要求1或2的藥物組合物，其中所述藥劑是一種或多種選自免疫抑制劑的藥劑。
13.根據權利要求1，2或12的藥物組合物，其中免疫抑制劑是他克莫司。
14.根據權利要求1到13的藥物組合物，其中真菌感染是由選自念珠菌、隱球菌、曲霉和馬拉色菌的真菌病原體引起的。
15.根據權利要求1到13的藥物組合物，其中真菌感染是由選自念珠菌、隱球菌和曲霉的真菌病原體引起的。
16.一種聯合使用由下列通式表示的芳基脒衍生物或其鹽
其中R1表示可以被可以被酰基保護的羥基取代的脒基、可以被可被取代的烷氧基取代的脒基或可以被可被取代的芳烷氧基取代的脒基；R2和R3相同或不同，表示氫原子或鹵素原子；和一種或多種選自唑類抗真菌劑、多烯類抗真菌劑、candin類抗真菌劑、氟嘧啶類抗真菌劑和免疫抑制劑的藥劑以治療由真菌病原體引起的真菌感染的方法。
17.根據權利要求16的方法，其中R1是可以被羥基取代的脒基，R2和R3是氫原子。
18.根據權利要求16或17的方法，其中所述藥劑是一種或多種選自唑類抗真菌劑、多烯類抗真菌劑、candin類抗真菌劑和氟嘧啶類抗真菌劑的藥劑。
19.根據權利要求16到18的方法，其中所述藥劑是一種或多種選自唑類抗真菌劑的藥劑。
20.根據權利要求16到18的方法，其中所述藥劑是一種或多種選自多烯類抗真菌劑的藥劑。
21.根據權利要求16到18的方法，其中所述藥劑是一種或多種選自candin類抗真菌劑的藥劑。
22.根據權利要求16到18的方法，其中所述藥劑是一種或多種選自氟嘧啶類抗真菌劑的藥劑。
23.根據權利要求16到19的方法，其中唑類抗真菌劑是三唑類抗真菌劑。
24.根據權利要求23的方法，其中三唑類抗真菌劑是氟康唑、伏立康唑或伊曲康唑。
25.根據權利要求16到18或20的方法，其中多烯類抗真菌劑是兩性霉素B或其脂質體制劑。
26.根據權利要求16到18或21的方法，其中candin類抗真菌劑是米卡芬凈。
27.根據權利要求16或17的方法，其中所述藥劑是一種或多種選自免疫抑制劑的藥劑。
28.根據權利要求16，17或27的方法，其中免疫抑制劑是他克莫司。
29.根據權利要求16到28的方法，其中真菌感染是由選自念珠菌、隱球菌、曲霉和馬拉色菌的真菌病原體引起的。
30.根據權利要求16到28的方法，其中真菌感染是由選自念珠菌、隱球菌和曲霉的真菌病原體引起的。
全文摘要
一種藥物組合物，包含一種或多種抗真菌劑，其選自下列通式的芳基脒衍生物，(其中R1表示可以被可以被酰基保護的羥基取代的脒基、可以被可被取代的烷氧基取代的脒基或可以被可被取代的芳烷氧基取代的脒基；R2和R3相同或不同，表示氫原子或鹵素原子)或其鹽，唑類抗真菌劑、多烯類抗真菌劑、candin類抗真菌劑和氟嘧啶類抗真菌劑，該組合物具有很強的抗真菌活性，可以用于治療真菌感染。一種聯合使用它們的方法可以作為優良的治療方法用于真菌感染。包含上述通式表示的芳基脒衍生物或其鹽和免疫抑制劑的藥物組合物具有很強的抗真菌活性，可以用于治療真菌感染和皮膚疾病例如特應性皮炎。一種聯合使用它們的方法可以作為優良的治療方法用于真菌感染和皮膚疾病例如特應性皮炎。
文檔編號A61K31/445GK101151032SQ200680010679
公開日2008年3月26日 申請日期2006年4月5日 優先權日2005年4月7日
發明者野村伸彥, 西川博, 藤野宣知 申請人:富山化學工業株式會社