專利名稱：莫西沙星明膠膠囊劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及莫西沙星(moxifloxacin)的藥物制劑，具體的，本發明涉及莫西沙星或其鹽和/或其水合物的明膠膠囊劑及其制備方法。
背景技術：
莫西沙星(moxifloxacin)是新一代氟喹諾酮抗菌藥，目前該品在國外批準用于敏感微生物所致上、下呼吸道感染，如慢性支氣管炎急性發作、社區獲得性肺炎、急性細菌性鼻竇炎和無并發癥的皮膚及軟組織感染的治療。
目前莫西沙星口服制劑僅有鹽酸莫西沙星片劑，中國專利“莫西沙星藥物制劑”，專利號99813124.5，公開了該口服藥物片劑，及其制備方法，是將藥物與至少一種無水粘合劑和乳糖用水制粒，然后將該顆粒與至少一種崩解劑和至少一種潤滑劑混合，并任選地壓片和包衣。
另有中國專利申請“莫西沙星/氯化鈉制劑”，申請號00811427.7，公開了鹽酸莫西沙星/氯化鈉輸液，為重癥患者難于口服該藥提供方便。
莫西沙星膠囊劑至今未見任何報道。本發明人研究發現，將現有技術中的莫西沙星的制劑配方的輔料充填于明膠膠囊殼中，儲存過程中，溶出性能下降，無法達到藥用要求。
明膠膠囊殼為膠囊劑常用囊殼，本發明人將現有技術中的鹽酸莫西沙星的制劑配方填充明膠膠囊殼，制備膠囊劑，并進行10天60℃穩定性實驗后，測定溶出度，發現膠囊出現囊殼脹大呈膠套狀不破，內容物無法溶出，或即使有的囊殼破口，45分鐘后也不能完全溶出，室溫留樣觀察放置15天后即開始出現溶出度隨膠囊放置時間延長而下降的現象。本發明人進一步采用3.5％或5％HPMC溶液將含鹽酸莫西沙星的膠囊內容物制粒后灌裝膠囊，10天60℃穩定性實驗后仍存在膠囊不溶出或溶出度下降的現象。(上述溶出度測定方法均按照中國藥典2000年版二部附錄XC溶出度測定法中的第一法—轉藍法100rpm，溶出液為0.1mol/L鹽酸，溶出的莫西沙星的含量測定方法采用HPLC法)。
迄今文獻資料未見莫西沙星或其鹽和/或其水合物明膠膠囊劑在儲存中發生體外溶出行為改變或溶出下降的報道。
發明內容
本發明的目的就是為了解決以上問題，提供一種能提高儲存中的溶出度、溶出性質穩定的莫西沙星明膠膠囊劑及其制備方法。
為實現上述目的，本發明采用了以下技術方案本發明公開了一種莫西沙星明膠膠囊劑，膠囊內容物中含有莫西沙星或其鹽和/或其水合物，并且膠囊內容物中還含有添加劑，所述添加劑為選自下列物質中的至少一種亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、低聚花青素、L-谷胱甘肽、芝麻多酚、茶多酚、生育酚、抗壞血酸、異抗壞血酸、維生素B1、維生素B2、β-胡蘿卜素、大豆異黃酮、L-半胱氨酸、焦磷酸、多聚磷酸及其藥用鹽。
本發明中，膠囊內容物中添加的添加劑，可以為上述物質中的一種或幾種的混合，以能維持本發明的效果、不出現制劑過程中的物理形態變化如粘合、結塊，并在穩定性考察中不影響膠囊的溶出度及主藥的穩定性為標準。本發明中，膠囊內容物中添加的添加劑的總量應不超過人體正常服用劑量。本發明中所添加成分均未發現影響主藥的化學穩定性。
所述添加劑在膠囊內容物中的重量百分比為0.1-20％。
當添加劑為維生素B1時，其占膠囊內容物的重量百分比的優選范圍為0.1-16％。
當添加劑為維生素B2時，其占膠囊內容物的重量百分比的優選范圍為0.1-6.5％。
莫西沙星的鹽包括例如酸加成鹽，如鹽酸鹽，和/或其水合物，例如本發明特別優選莫西沙星鹽酸鹽。
本發明所述的含有藥用量的莫西沙星或其鹽和/或其水合物，是指每一膠囊劑中含有臨床應用中所需要的單位劑量。比如，本發明的每一膠囊劑中，可以含有50～800mg該莫西沙星或其鹽和/或其水合物，優選100～600mg，特別優選200～400mg。
所述膠囊劑的膠囊內容物中還可以含有藥學上可接受量的藥用輔料，所述藥用輔料包括稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑或助流劑中的一種或幾種。常用的稀釋劑、崩解劑如微晶纖維素、羧甲淀粉鈉；所述黏合劑包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；常用的潤滑劑及助流劑可選用硬脂酸鎂和微粉硅膠。藥學上可接受量，具體是指現有技術中常用的這些輔料的用量。
本發明還公開了上述莫西沙星明膠膠囊劑的制備方法，所述方法包括步驟將所述莫西沙星或其鹽和/或其水合物與所述添加劑充分混合或制成顆粒，裝入明膠膠囊殼。
進一步的，將所述莫西沙星或其鹽和/或其水合物與所述添加劑，以及與藥學上可接受量的藥用輔料充分混合或制成顆粒，裝入明膠膠囊殼，所述藥用輔料包括稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑或助流劑中的一種或幾種。
本發明還公開了上述莫西沙星明膠膠囊劑的另一種制備方法，該方法包括步驟將所述莫西沙星或其鹽和/或其水合物，用含有所述添加劑的包衣液制備顆粒或進行粉末包衣，干燥后填充入明膠膠囊殼。
進一步的，將所述莫西沙星或其鹽和/或其水合物與藥學上可接受量的藥用輔料充分混勻后，用含有所述添加劑的包衣液制備顆粒或進行粉末包衣，干燥后填充入明膠膠囊殼，所述藥用輔料包括稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑或助流劑中的一種或幾種。
由于采用了以上的方案，添加了添加劑的莫西沙星或其鹽和/或其水合物制成明膠膠囊劑后，添加劑能夠對該膠囊劑在儲存過程中出現的不溶出或溶出度下降起到明顯的抑制作用，在添加占膠囊內容物總重量0.1～20％的添加劑后，能使膠囊劑的溶出度在10天60℃穩定性實驗考察中，由未加添加劑時的不溶破或小于50％增加到80％以上，并且在加速穩定性考察(40℃、相對濕度75％加速穩定性考察三個月)后，溶出性質依然穩定，溶出度在80％以上。
具體實施例方式
下面通過具體的實施例對本發明作進一步詳細的描述。
本發明中所用鹽酸莫西沙星結構如下 分子式C21H24FN3O4.HCl.分子量437.90本發明中所用明膠膠囊由中國蘇州膠囊有限公司生產，該明膠膠囊符合藥用標準，其他輔料及添加劑均為符合藥用或食品添加劑標準。
試驗例1組分 鹽酸莫西沙星 218.4mg
微晶纖維素 68.0mg一水乳糖34.0mg交鏈羧甲基纖維素鈉**8mg硬脂酸鎂2.4mg總重330.8mg以上為中國專利(專利號99813124.5，公開號CN1325306A)中實施例4的未包衣片芯處方，但該公開文本中，**處為羧甲基纖維素鈉，其由croscarmellose soldium翻譯而來，見該原專利說明書第二頁，而事實上該翻譯錯誤，正確應翻譯為交鏈羧甲基纖維素鈉(崩解劑)。
制法按照該專利文獻報道的鹽酸莫西沙星片劑的未包衣片芯制粒工藝，將藥物與微晶纖維素(該專利文獻所稱的無水粘合劑)和乳糖用水制粒，然后將該顆粒與交鏈羧甲基纖維素鈉(崩解劑)和硬脂酸鎂(潤滑劑)混合，取一半填充明膠膠囊.，另一半顆粒壓片。
穩定性考察上述制備的膠囊及片劑裝入復合鋁箔袋中密封，在40℃環境下穩定性考察30天后，測定溶出度(依照中國藥典2000年版二部附錄XC溶出度測定法中的第一法即轉藍法測定，轉速為100rpm，溶出液為0.1mol/L鹽酸，取樣時間為45分鐘，溶出的莫西沙星的含量測定方法采用HPLC法)。
結果如下
結果表明按照專利文獻(中國專利公開號CN1325306A)報道的鹽酸莫西沙星片劑實施例的處方工藝，并不能簡單地制備出可長期放置、溶出度與片劑一樣穩定不變的明膠硬膠囊。
試驗例2鹽酸莫西沙星直接填充明膠膠囊組成及制備取鹽酸莫西沙星218.4mg，直接填充明膠膠囊。
穩定性考察依試驗例1中所述方法進行。
結果膠囊殼溶脹、主藥不溶出。
試驗例3
組分鹽酸莫西沙星218.4mg微晶纖維素 49.0mg羧甲淀粉鈉 56.0mg硬脂酸鎂4.0mg微粉硅膠2.6mg330.0mg制法取上述量原、輔料，充分混合均勻，干法制粒，混勻，填充明膠膠囊。
穩定性考察上述制備的膠囊裝入復合鋁箔袋中密封，在40℃、相對濕度75％加速穩定性考察三個月后，溶出度依照試驗例1中所述測定溶出度的方法測定。
結果膠囊殼溶脹、主藥不溶出。
試驗例4組分鹽酸莫西沙星218.4mg微晶纖維素 40.0mg羧甲淀粉鈉 56.0mg硬脂酸鎂4.0mg微粉硅膠2.6mgHPMC1.0mg330.0mg制法取上述量HPMC，加水配制成1％的溶液做為黏合劑；取上述量鹽酸莫西沙星、微晶纖維素和羧甲淀粉鈉，充分混合均勻，加入黏合劑制濕顆粒，干燥，整粒，加入上述量的硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，填充明膠膠囊。
穩定性考察結果上述制備的膠囊裝入復合鋁箔袋中密封，在40℃、相對濕度75％加速穩定性考察三個月后，溶出度依照試驗例1中所述測定溶出度的方法測定。
結果膠囊殼溶脹、主藥不溶出。
試驗例5組分鹽酸莫西沙星218mg羧甲淀粉鈉 15mgHPMC3.5mg236.5mg制法取上述量HPMC，加水配制成3.5％的溶液做為黏合劑；取上述量鹽酸莫西沙星和羧甲淀粉鈉，充分混合均勻，加入黏合劑制濕顆粒，干燥，整粒，填充明膠膠囊。
穩定性考察結果上述制備的膠囊裝入復合鋁箔袋中密封，在40℃、相對濕度75％加速穩定性考察三個月后，溶出度依照試驗例1中所述測定溶出度的方法測定。
結果膠囊殼溶脹、主藥不溶出。
實施例1～17及對照例分別按照下述表1、表2所列各組分用量，分別選用亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、低聚花青素、茶多酚、生育酚、抗壞血酸、異抗壞血酸、L-谷胱甘肽、芝麻多酚、維生素B1、維生素B2、β-胡蘿卜素、大豆異黃酮、L-半胱氨酸以及焦磷酸鈉、多聚磷酸鈣作為添加劑，以及不添加任何添加劑(對照例)，制備鹽酸莫西沙星的明膠膠囊。
制法及穩定性考察取表1及表2中所述量的原、輔料混合均勻后填充到明膠膠囊殼中，用鋁塑泡罩包裝，經10天60℃穩定性實驗后考察溶出度。
結果顯示，10天后，加入占膠囊內容物適當比例的上述添加劑的膠囊溶出度與剛制備時的溶出度相比，基本沒有下降、均大于95％；而未加添加劑的膠囊殼部分不溶破、平均主藥溶出量很少(36％)。
溶出度測定依試驗例1中所述測定溶出度的方法測定。
表1.(每粒膠囊組分量，單位為mg)
表2.(每粒膠囊組分量，單位為mg)
實施例18～42組成分別如表3～表8所示制法取表中所述量原、輔料充分混合均勻，填充膠囊即可。
穩定性考察上述制備的膠囊裝入復合鋁箔袋中密封，在40℃、相對濕度75％加速穩定性考察三個月后，考察溶出度，溶出度測定依試驗例1中所述測定溶出度的方法測定。
結果表明溶出度均大于80％。
表3.(每粒膠囊組分量，單位為mg) 表4(每粒膠囊組分量，單位為mg)
表5(每粒膠囊組分量，單位為mg) 表6(每粒膠囊組分量，單位為mg) 表7(每粒膠囊組分量，單位為mg)
實施例43～47組成如表8制法取表中所述量原、輔料(除低聚花青素)、部分硬脂酸鎂、部分微粉硅膠，充分混合均勻，干法制粒，加入低聚花青素和剩余硬脂酸鎂、微粉硅膠，混勻，填充明膠膠囊。
穩定性考察上述制備的膠囊裝入復合鋁箔袋中密封，在40℃、相對濕度75％加速穩定性考察三個月后，考察溶出度，溶出度測定依試驗例1中所述測定溶出度的方法測定。
結果表明溶出度均大于80％。具體結果見表8表8(每粒膠囊組分量，單位為mg)
實施例48
組成 鹽酸莫西沙星 218.4mg微晶纖維素29.0mg羧甲淀粉鈉56.0mg硬脂酸鎂 6.6mg310.0mg包衣液處方(％w/w)HPMC 7.5丙二醇1.5亞硫酸氫鈉5.0茶多酚(80％) 3.0蒸餾水83.0總量 100.0制法取上述量原、輔料(取1/2量硬脂酸鎂)充分混合均勻，干法制粒，用包衣液包顆粒后，加入剩余硬脂酸鎂混勻，填充明膠膠囊。
穩定性考察上述制備的膠囊裝入復合鋁箔袋中密封，在40℃、相對濕度75％加速穩定性考察三個月后，考察溶出度，溶出度測定依試驗例1中所述測定溶出度的方法測定。
結果表明溶出度為98％，與剛制備的膠囊(0天)數據(99％)比較沒有差異。
實施例49～70組成分別如表9～表10所示制法取表中所述量原、輔料充分混合均勻，填充膠囊即可。
穩定性考察上述制備的膠囊裝入復合鋁箔袋中密封，在40℃、相對濕度75％加速穩定性考察三個月后，考察溶出度，溶出度測定依試驗例1中所述測定溶出度的方法測定。
結果表明溶出度均大于80％，具體結果見表9～表10所示。
表9.(每粒膠囊組分量，單位為mg) 表10.(每粒膠囊組分量，單位為mg)
以上各實施例顯示，在膠囊內容物中加入所述的添加劑后，明膠膠囊劑在儲存過程中溶出度不會出現明顯下降的情況，并且所加入的添加劑的量只需在本發明的含量范圍內，均能達到幾乎相同的改善儲存過程中的溶出穩定性作用效果。
權利要求
1.一種莫西沙星明膠膠囊劑，其特征在于膠囊內容物中含有莫西沙星或其鹽和/或其水合物，以及選自下列物質中至少一種的添加劑亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、低聚花青素、L-谷胱甘肽、芝麻多酚、茶多酚、生育酚、抗壞血酸、異抗壞血酸、維生素B1、維生素B2、β-胡蘿卜素、大豆異黃酮、L-半胱氨酸、焦磷酸、多聚磷酸及其藥用鹽。
2.根據權利要求1所述的一種莫西沙星明膠膠囊劑，其特征在于所述添加劑在膠囊內容物中的重量百分比為0.1-20％。
3.根據權利要求2所述的一種莫西沙星明膠膠囊劑，其特征在于當添加劑為維生素B1時，其占膠囊內容物的重量百分比為0.1-16％。
4.根據權利要求2所述的一種莫西沙星明膠膠囊劑，其特征在于當添加劑為維生素B2時，其占膠囊內容物的重量百分比為0.1-6.5％。
5.根據權利要求1～4任一所述的一種莫西沙星明膠膠囊劑，其特征在于所述莫西沙星或其鹽和/或其水合物是指鹽酸莫西沙星。
6.根據權利要求5所述的一種莫西沙星明膠膠囊劑，其特征在于所述膠囊劑的膠囊內容物中還含有藥學上可接受量的藥用輔料，所述藥用輔料包括稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑或助流劑中的一種或幾種。
7.根據權利要求6所述的一種莫西沙星明膠膠囊劑，其特征在于所述稀釋劑及崩解劑包括微晶纖維素、羧甲淀粉鈉。
8.根據權利要求6所述的一種莫西沙星明膠膠囊劑，其特征在于所述黏合劑包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素。
9.根據權利要求6所述的一種莫西沙星明膠膠囊劑，其特征在于所述潤滑劑包括硬脂酸鎂。
10.根據權利要求6所述的一種莫西沙星明膠膠囊劑，其特征在于所述助流劑包括微粉硅膠。
11.權利要求1所述的一種莫西沙星明膠膠囊劑的制備方法，所述方法包括步驟將所述莫西沙星或其鹽和/或其水合物與所述添加劑充分混合或制成顆粒，裝入明膠膠囊殼。
12.根據權利要求11所述的制備方法，其特征在于所述步驟進一步是指將所述莫西沙星或其鹽和/或其水合物與所述添加劑，以及與藥學上可接受量的藥用輔料充分混合或制成顆粒，裝入明膠膠囊殼，所述藥用輔料包括稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑或助流劑中的一種或幾種。
13.權利要求1所述的一種莫西沙星明膠膠囊劑的制備方法，所述方法包括步驟將所述莫西沙星或其鹽和/或其水合物，用含有所述添加劑的包衣液制備顆粒或進行粉末包衣，干燥后填充入明膠膠囊殼。
14.根據權利要求13所述的制備方法，其特征在于所述步驟進一步是指將所述莫西沙星或其鹽和/或其水合物與藥學上可接受量的藥用輔料充分混勻后，用含有所述添加劑的包衣液制備顆粒或進行粉末包衣，干燥后填充入明膠膠囊殼，所述藥用輔料包括稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑或助流劑中的一種或幾種。
全文摘要
本發明公開一種莫西沙星明膠膠囊劑，膠囊內容物中含有莫西沙星或其鹽和/或其水合物以及添加劑，所述添加劑為選自下列物質中的至少一種亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、低聚花青素、L－谷胱甘肽、芝麻多酚、茶多酚、生育酚、抗壞血酸、異抗壞血酸、維生素B
文檔編號A61P31/04GK1736379SQ20051009252
公開日2006年2月22日 申請日期2005年8月11日 優先權日2004年8月11日
發明者趙冰奇, 傅雪琦, 趙邦愛 申請人:深圳市天一時科技開發有限公司