專利名稱：一種高選擇性合成莫西沙星的方法
技術領域：
本發明涉及化合物的合成工藝，尤其涉一種高選擇性合成莫西沙星的方法。
背景技術：
莫西沙星是德國拜耳公司推出的產品，屬于第4代喹諾酮類藥物，具有廣譜的抗菌活性。化學名為1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7- ([S，S]-2，8-二氮雜雙環 [4.3.0] 壬-8-基)-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，商品名為拜復樂(Avelox)。合成莫西沙星的最后一步是母核1-乙基-7-氯-6-氟-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯C7位與支鏈(S, S)-2, 8- 二氮雜雙環[4. 3. 0]壬烷發生親核取代反應，該反應中存在C7-F與C6-F 的競爭取代；此外，母核C8位甲氧基的強推電子效應降低了 C7-F的離去活性，因而不易發生親核取代反應，降低C7位電子云密度在該步反應的作用至關重要。翟紅(莫西沙星的合成， 化工生產與技術，2007，14，6，15-17)采用氟硼酸(HBF4),苯氧基硼(B(OPh)3)和B (OAc) 3做螯合劑進行實驗，結果表明B(OAc)3是較好的螯合劑。氟硼酸毒性大，對搪瓷反應釜用強腐蝕作用，不利于工業化生產。B(OPh)3性能良好，雖不腐蝕設備，但是難以合成，提高了生產成本，也不適合工業化生產。B (OAc) 3的制備方法簡單方便，反應條件溫和，但是在反應中仍有3-5%左右的C6-F被取代，影響了產品的純度和收率。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種高選擇性合成莫西沙星的方法。高選擇性合成莫西沙星的方法的步驟如下
1)摩爾比為1:3 4的硼酸酐與三氟乙酸酐在35 40°C下反應5_10小時合成螯合
劑；
2)摩爾比為1:1 2的1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯與螯合劑在80 110°C反應2 3小時，冷卻至室溫，加冰水，析出固體，抽濾， 濾餅水洗至中性，烘干得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；
3)以非質子性溶劑為反應溶劑，加入摩爾比為1:1 3的1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物與(S，S) -2，8- 二氮雜雙環[4. 3. 0] 壬烷，在-10 0°C下反應10 M小時，得到1-環丙基-6-氟-7-( [S, S] -2，8- 二氮雜雙環[4. 3. 0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物， 減壓回收溶劑，加入堿溶液，回流1 4小時，活性炭脫色，熱過濾，濾液用冰醋酸調pH=6 7，冷凍，抽濾，濾餅烘干得淡黃色固體莫西沙星；
所述的非質子性溶劑為乙腈、N，N’-二甲基甲酰胺或丙酮。所述的堿溶液為氫氧化鈉、 氫氧化鉀或氨水。本發明提供的工藝方法簡單，反應條件溫和，反應具有高選擇性，避免了難分離雜質的產生，反應收率高，產品純度高，適合于工業化生產。
具體實施例方式
硼酸酐與三氟乙酸酐反應合成螯合劑；1-環丙基-6，7- 二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸乙酯(I )與螯合劑反應得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4- 二氧-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物(II) ;1-乙基-7-氯-6-氟-1，4- 二氧-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物與(S，S) -2，8- 二氮雜雙環[4. 3. 0] 壬烷反應得到1-環丙基-6-氟-7-( [S, S] -2，8- 二氮雜雙環[4. 3. 0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物(III)，水解(III)得淡黃色固體莫西沙星(IV)。合成路線如圖所示
權利要求
1.一種高選擇性合成莫西沙星的方法，其特征在于它的步驟如下1)摩爾比為1:3 4的硼酸酐與三氟乙酸酐在35 40°C下反應5_10小時合成螯合劑；2)摩爾比為1:1 2的1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯與螯合劑在80 110°C反應2 3小時，冷卻至室溫，加冰水，析出固體，抽濾， 濾餅水洗至中性，烘干得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；3)以非質子性溶劑為反應溶劑，加入摩爾比為1:1 3的1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物與(S，S) -2，8- 二氮雜雙環[4. 3. 0] 壬烷，在-10 0°C下反應10 M小時，得到1-環丙基-6-氟-7-( [S, S] -2，8- 二氮雜雙環[4. 3. 0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物， 減壓回收溶劑，加入堿溶液，回流1 4小時，活性炭脫色，熱過濾，濾液用冰醋酸調pH=6 7，冷凍，抽濾，濾餅烘干得淡黃色固體莫西沙星。
2.根據權利要求1所述的一種高選擇性合成莫西沙星的方法，其特征在于所述的非質子性溶劑為乙腈、N，N’ - 二甲基甲酰胺或丙酮。
3.根據權利要求1所述的一種高選擇性合成莫西沙星的方法，其特征在于所述的堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水。
全文摘要
本發明公開了一種高選擇性合成莫西沙星的方法。硼酸酐與三氟乙酸酐反應合成螯合劑；1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯與螯合劑反應，冷卻至室溫，加冰水，抽濾，濾餅水洗至中性，得到1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物與(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷反應，得到1-環丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物，減壓回收溶劑，加堿，回流，脫色，過濾，冷凍，抽濾，濾餅烘干。本發明工藝簡單，條件溫和，具有高選擇性，避免了難分離雜質的產生，反應收率高，產品純度高，適合于工業化生產。
文檔編號C07D471/04GK102351858SQ20111028084
公開日2012年2月15日 申請日期2011年9月21日 優先權日2011年9月21日
發明者林義, 洪華斌, 蔣成君, 顏劍波 申請人:浙江新東港藥業股份有限公司