專利名稱：喜樹堿10位偶合膽酸的新衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類喜樹堿衍生物的制備方法和在抗腫瘤治療中的應用。
背景技術：
1966年，喜樹堿以它顯著的抗腫瘤活性被研究天然產物的美國科學家MonroeE. Wall等人發現以來，在過去38年的時間里，藥物化學家們在喜樹堿的結構修飾上作了大 量工作，美國、日本、英國、加拿大等國家都積極投入到喜樹堿衍生物的研究開發中，并取 得了巨大成就，大量的喜樹堿衍生物被設計合成，先后有兩個喜樹堿衍生物Topotecan、 Irinotecan已經被批準為抗腫瘤藥物在全球各地上市，其它十幾個喜樹堿衍生物正處在臨 床研究開發的不同階段。喜樹堿衍生物顯示出卓越的抗腫瘤活性，在作為抗癌藥物是很有 用的，但由于它的副作用在臨床應用中受到嚴格的控制。眾所周知，喜樹堿、10-羥基喜樹 堿和7—乙基-9羥基喜樹堿等有抗腫瘤活性，臨床用于治療胃癌、腸癌、膀胱癌、肺癌和白 血病，但卻會引起骨髓抵制、嘔吐、腹瀉和嚴重出血等副作用。如Iinothecan[CPT-ll]投 入市場，在臨床應用中顯示潛在抗腫瘤活性，但與其它的抗腫瘤藥物一樣，顯示出劇烈的毒 性，導致CPT-Il的治療作用受到限制。[參見《癌和化學療法》21卷第709頁]。喜樹堿難溶，光熱不穩定，副作用大。喜樹堿、10-羥基喜樹堿和7-乙基10羥基 喜樹堿等不溶于水和眾多有機溶劑。為了提高喜樹堿類似物抗腫瘤活性，同時增加其穩定 性和水溶性，增加生物利用度，盡可能地降低其毒副作用，對具有嚴重副作用的喜樹堿和 10-羥基喜樹堿、7-乙基10-羥基喜樹堿進行修飾研究，尋找水溶性好，穩定，毒副作用小， 有效地將所需量的喜樹堿類藥物傳遞到靶組織。膽酸是目前唯一的口服肝靶向藥物載體，它在體內有特殊的轉運系統。膽酸可被 肝臟特異地吸收，這種吸收是通過肝細胞膜上的Na+依賴性轉運系統(NTCP)及Na+非依賴 性轉運系統(OTAP)實現的。膽酸是內源性的肝細胞特異性的天然配基，具有高度的器官特 異性。膽酸在肝細胞中由膽固醇生物合成而來，然后與甘氨酸或牛磺酸結合，隨膽汁排人小 腸，再吸收入肝臟，不斷地進行肝腸循環成人體內肝腸循環。每天重復6-15次，參與循環的 膽酸總量達到17-40g。因此具有較高的轉運能力。作為內源性的天然配基膽酸具有良好的 生物兼容性，適合于作為靶向藥物的載體，以膽酸為靶向載體，不但能夠實現藥物的肝靶向 性，減少毒副作用，而且能夠提高藥物的在體內的生物利用度。近年來，人們對以膽酸為載體的肝靶向藥物的研究不斷深入，文獻報道的有多肽、 降脂藥、抗病毒藥、抗腫瘤藥、降糖藥及硝酸酯類藥物等與膽酸結合的肝靶向藥物。通過細 胞及動物實驗研究表明，藥物與膽酸偶聯后，不同程度地增加了藥物的肝吸收，降低了藥物 的毒副作用。有些藥物如膽酸與硝酸醋偶合物一已進人臨床研究階段。Kramer等利用苯丁 酸氮芥作為模型藥物與膽酸偶聯，考察了偶合物的肝靶向性及抗腫瘤活性。將苯丁酸氮芥 連接到膽酸的3位羥基，得到膽酸-苯丁酸氮芥偶合物。結果表明，原藥對肝臟膽酸轉運體 只有微弱的效應，而相應的膽酸偶合物強烈抑制了牛磺膽酸的肝吸收，說明偶合物與膽酸 轉運體間有較強的相互作用，半數有效濃度為IC5tl = 3-5ymol/L ；原藥> lOOymol/L
可見，偶合物具有膽酸的轉運特性，能增加藥物的肝吸收，達到靶向目的。Monte等人將甘氨酸膽酸與順鉬偶聯形成甘氨酸膽酸-順鉬螯合物，體內試驗表 明該螯合物能夠被腫瘤細胞吸收且吸收量明顯高于原藥。像天然膽酸一樣，能夠進人肝腸 循環，增加原藥的小腸吸收及膽汁分泌，，只有少量通過尿液排除。同時，也能有效抑制體外 及體內腫瘤細胞的生長，具有一定的抗腫瘤活性。參見[中國新藥雜志2006年15卷第3 期]
發明內容
本發明的目的在于提供一種充分保持喜樹堿抗腫瘤的藥理活性，解決其溶解度 差，光、熱不穩定，靶向性差，生物利用度低，毒副作用大等問題的喜樹堿衍生物。提高了藥 物的靶向性。本發明的另一目的是提供該類喜樹堿衍生物的制備方法。為了完成本發明的目的，發明人進行了大量創造性的研究，在充發保持喜樹堿抗 腫瘤的藥理活性前提下，解決其溶解度差，光、熱不穩定，靶向性差，生物利用度低，毒副作 用大等問題，最終發現了可通過喜樹堿衍生物10位羥基與膽酸衍生物反應生成具有肝靶 向的喜樹堿衍生物。本發明新的喜樹堿衍生物用下述通式(I )表示
權利要求
所述的喜樹堿衍生物用下述通式(Ⅰ)表示其中R1是氫、乙基；R2是氫、硝基；R3是氫、羥基、羰基；R4是氫、羥基、羰基；R5是羥基、羰基。FSA00000270079900011.tif
2.根據權利要求1所述的喜樹堿衍生物，其中R1是氫、乙基；R2是氫、硝基。
3.根據權利要求1所述的喜樹堿衍生物，其中R3是氫、羥基、羰基；R4是氫、羥基、羰基； R5羥基、羰基。
4.權利要求1所述的喜樹堿衍生物的制備方法，其特征在于將式(II )所示的喜樹堿衍生物R2 R1/ )Η O(II)其中R1的定義同權利要求2 ； R2的定義同權利要求2 ；與膽酸衍生物(III)反應生成權利要求1所述的喜樹堿衍生物。R3的定義同權利要求3; R4的定義同權利要求3; R5的定義同權利要求3。
5.權利要求1-4所描述的化合物作為制備藥物的活性成分的應用。
6.權利要求1-4所描述的化合物作為制備治療腫瘤的藥品的活性成分的應用。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)一類喜樹堿衍生物及其藥物，涉及制備本發明化合物的方法，以及本發明化合物作為藥物，尤其是在治療腫瘤中的應用。式(Ⅰ)中R1是氫、乙基；R2是氫、硝基；R3、R4是氫、羥基、羰基；R5是羥基、羰基。
文檔編號A61P35/00GK101967173SQ20101028191
公開日2011年2月9日 申請日期2010年9月15日 優先權日2010年9月15日
發明者何烏娜, 劉晨, 孟祥東, 張寶友, 李慶勇, 王春成, 祖元剛, 蘇琳, 邱偉, 高洋 申請人:東北林業大學;李慶勇