新型腫瘤靶向造影劑的制作方法

專利名稱：新型腫瘤靶向造影劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于生物醫藥技術領域，具體而言本發明提供了一種新型的腫瘤靶向分子，它是由M個蛋白亞基分子組裝而成的鐵蛋白，該蛋白亞基分子是人源鐵蛋白的重鏈和輕鏈。它們可以按各種分子比組裝而成的M個亞基的籠狀空腔結構，其中至少含有重鏈亞基。本發明還提供該腫瘤靶向分子能特異識別并結合肝癌腫瘤；黑色素腫瘤；肺癌腫瘤；乳腺癌腫瘤；結/直腸癌腫瘤；胰腺癌腫瘤；胃癌腫瘤；卵巢癌，神經膠質瘤等惡性腫瘤組織， 本發明還提供藥物組合物，其包含所述腫瘤靶向分子；本發明還提供超聲成像診斷和磁共振成像診斷的造影劑，其包含所述腫瘤靶向分子。
背景技術：
隨著生活水平的提高和人類平均壽命的增長，以及現代社會生活節奏的加快、生活方式的改變、環境的污染等諸多因素，癌癥已經成為危害人類健康的主要殺手。我國惡性腫瘤發病情況也呈現出三個重要變化趨勢，一是發病人數逐年增多明顯，發病率已經較20 年前增加了 1倍以上，這種情況與某些地區環境污染日趨嚴重有關；二是患者人群出現兩個極端，即年齡小的人群和老年人群罹患癌癥人數增長最快；三是所有惡性腫瘤中，結/直腸癌在人群中發病率激增，專家指出，這與公眾飲食結構的變化有關。腫瘤的靶向診斷和治療已經成為腫瘤的診療領域的最重要的研究方向之一，目前常用的是靶向分子主要是利用腫瘤細胞表面特異分子的配基或者抗體作為腫瘤靶向分子， 通過基因工程或化學修飾手段將配基或抗體與其他功能分子進行偶聯，從而發揮其腫瘤靶向的診斷或者治療功能。如RGD-4C(CDCRGDCFC)多肽，該多肽可以選擇性靶向結合在快速分化細胞中上調表達的integrin分子，利用integrin在腫瘤新生血管中的上調表達， RGD-4C多肽就可以作為一個腫瘤靶向配基，不少數據報道，RGD-4C多肽偶聯到小的熱休克蛋白或者量子點，或者偶聯抗腫瘤試劑，均可以表現出腫瘤細胞靶向的特異性而發揮功能。本發明提供了一種新型腫瘤靶向分子，它就是鐵蛋白(ferritin)，確切地，是必須含有鐵蛋白重鏈亞基的鐵蛋白。在進行鐵蛋白作為造影劑的載體實驗過程中，專利申請者發現，即使鐵蛋白的外表面沒有修飾攜帶腫瘤靶向的配基，內部腔體含有磁性氧化鐵顆粒的鐵蛋白照樣可以迅速的靶向富集在腫瘤組織，并可以在核磁共振成像實驗中將腫瘤組織清晰成像出來。這說明鐵蛋白可以獨立地作為腫瘤靶向分子！這種腫瘤靶向分子可以用于肝癌腫瘤、黑色素腫瘤、肺癌腫瘤、乳腺癌腫瘤、結/直腸癌腫瘤、胰腺癌腫瘤、胃癌腫瘤、卵巢癌、頭頸癌、神經膠質瘤等惡性腫瘤組織的靶向診斷或治療。鐵蛋白于1937年由Laufberge從馬的脾臟中分離純化出來，具有耐稀酸 pH=2. 1、耐稀堿pH=12. 1和耐較高溫度70 75°C不變性等特性。鐵蛋白是由M個亞基組成高度對稱性的籠狀空腔結構，其分子質量450 kD，厚度約2 2. 5 nm，外徑11 13 nm, 內徑8 9 nm。鐵核位于蛋白殼中心，由數千氫氧化鐵分子和數百磷酸鹽分子組成非均勻的結構，直徑約7 8 nm。植物、原核生物以及非脊椎肝鐵蛋白由相同亞基組成，而哺乳動物鐵蛋白由重鏈(heavy chain, H)和輕鏈(light chain, L)兩種亞基以不同比例組成，H亞基鐵氧化酶催化活性，它能催化狗(II)氧化為!^(111)，而L鏈不具有這個催化活性。在鐵蛋白中，由于I^e(II)氧化為!^e(III)，導致氧化鐵轉化為不溶性的!^e(III)核。動物鐵蛋白大部分分布在肝、脾、骨髓、骨骼肌和腸粘膜中。鐵蛋白的主要功能之一是調節鐵代謝平衡，此外，鐵蛋白在抗氧化脅迫和消除部分重金屬以及一些有毒分子的毒害方面具有重要作用。現在生物技術的運用，已經將鐵蛋白開發成一個可以攜帶各種功能分子的載體試劑， 如Masaki Uchida等通過遺傳工程手段，在鐵蛋白外表面連接一個RGD-4C多肽，在沒有破壞鐵蛋白的籠狀空腔體結構基礎上，鐵蛋白可以在RGD-4C多肽的導向下，特異定位于腫瘤組織。本發明提供了一種新型造影劑，它突出的特點是將人源鐵蛋白，特別是由含有重鏈亞基組裝而成的人源鐵蛋白，作為腫瘤靶向分子；同時由于人源鐵蛋白的籠狀空腔結構特點，它可以用作造影劑的載體，將造影劑包裹其中，并靶向富集到腫瘤組織。這種造影劑的特點就是幾乎無毒性、低成本、顆粒小，水溶性好，高弛豫速率、靶向性強、半衰期長，體內穩定性好。這種新型造影劑可以用于肝癌腫瘤；黑色素腫瘤；肺癌腫瘤；乳腺癌腫瘤；結/ 直腸癌腫瘤；胰腺癌腫瘤；胃癌腫瘤；卵巢癌，神經膠質瘤等惡性腫瘤組織的核磁共振成像診斷。目前腫瘤的診斷方法主要包括酶學檢查，免疫學檢查，內窺鏡檢查，影像學檢查等，其中影像學檢查又包括X線透視、攝片、核磁共振成像、斷層掃描，超聲波檢查，放射性核素掃描以及選擇性血管造影等等，這些方法各有優勢，互為補充。核磁共振(MR I)又叫核磁共振成像技術，是繼CT后醫學影像學的又一重大進步。自20世紀80年代應用以來， 它以極快的速度得到發展。其基本原理是將人體置于特殊的磁場中用無線電射頻脈沖激發人體內氫原子核，引起氫原子核共振，并吸收能量。在停止射頻脈沖后，氫原子核按特定頻率發出射電信號，并將吸收的能量釋放出來，被體外的接受器收錄，經電子計算機處理獲得圖像，這就叫做核磁共振成像。在MR I發展的早期，一般認為無需使用造影劑即可完成 MR I檢查診斷。隨著臨床上MR I的廣泛應用，人們希望它能提高對軟組織的分辨率，以顯示一些較小的病變，使一部分疑難病變得以確診。這就需要造影劑進一步提高磁共振影像的對比度。在臨床檢查時，為了提高MR I影像的分辨率和對比度，一方面力求選擇適當的脈沖系列與時間參數，以更好地反映病變組織的實際大小、程度及病變特征；另一方面則致力于改變組織的MR特征參數，這方面的努力主要集中在通過使用弛豫試劑以縮短弛豫時間Tl和T2，加速弛豫速率(r)。這一類弛豫試劑就是造影劑，它能夠改變體內局部組織中水質子的弛豫速率，提高正常部位與患病部位的成像對比度，從而顯示體內器官的功能狀態。自1983年使用Gd2DTPA進行臨床試驗以來，為提高造影劑的靈敏度和靶向性，降低其毒性，人們對MR I造影劑進行了大量的研發。臨床應用的MR I造影劑必須滿足以下幾方面的基本要求(1)低毒。目前用作MR I造影劑所選用的稀土和過渡金屬等順磁性離子釓、錳、鐵等，在其能改變核磁弛豫速率的濃度范圍內，均有一定毒性( 高弛豫效能。 (3)靶向性強。(4)水溶性好，一般應大于0.5M，滲透壓和黏度等應盡可能與血漿的相近， 因此非離子型造影劑的開發與應用具有非常重要的意義。(5)在體內穩定，易于排出體外。 在使用造影劑后的一定時間內能排出體外，不至于在人體內積累。根據磁性中心的不同， MRI造影劑可分為順磁性物質、超順磁性物質和鐵磁性物質三大類。根據磁性物質的分子大小和顆粒形狀不同，又分為小分子順磁性造影劑、大分子順磁性造影劑、超順磁性粒子和鐵磁性粒子、納米結構造影劑等幾類。目前臨床應用的造影劑主要存在用藥劑量大、腫瘤靶向性低，有一定的毒副作用等問題。隨著MR新成像技術(如MR血管造影、灌注MR、擴散加權MR I等)的迅速發展及其在臨床診斷中應用的普及，用于腫瘤診斷的造影劑也越來越受到重視。研制低毒性、低成本、高弛豫速率、靶向性強、體內穩定性好的造影劑是未來的發展趨勢。本發明提供的新型腫瘤靶向造影劑是利用鐵蛋白既作為腫瘤靶向分子又作為造影劑的載體，可以有效克服以上各種造影劑的不足。不引入其他多肽或非人源蛋白的情況下，人源鐵蛋白作為人體天然存在的蛋白，將其作為造影劑不存在生物相容性問題，幾乎無毒性；鐵蛋白可以靶向結合到腫瘤組織，使得造影劑的用量非常少；同時鐵蛋白在人體內的半衰期長，穩定性好；由于鐵蛋白水溶性好，顆粒尺寸小且均勻，不團聚，而單位蛋白分子可以含有高達3000-5000磁性氧化鐵分子，弛豫速率高，造影增強效果好。本發明還提供了一種腫瘤靶向藥物，它突出的特點是將人源鐵蛋白，特別是由含有重鏈亞基組裝而成的人源鐵蛋白，作為腫瘤靶向分子；同時由于人源鐵蛋白的籠狀空腔結構特點，它可以用作抗腫瘤藥物的載體，將藥物包裹其中，并靶向富集到腫瘤組織而發揮抗腫瘤治療效果。這種腫瘤靶向藥物的特點是腫瘤靶向性好，用量少，無或低副作用，體內穩定性好等。這種腫瘤靶向藥物可以用于肝癌腫瘤；黑色素腫瘤；肺癌腫瘤；乳腺癌腫瘤； 結/直腸癌腫瘤；胰腺癌腫瘤；胃癌腫瘤；卵巢癌，神經膠質瘤等惡性腫瘤組織的靶向治療。顯而易見，鐵蛋白存在于幾乎所有物種中，不少物種(如大多數哺乳動物)的鐵蛋白與人源鐵蛋白的序列很相近，將這些來源的鐵蛋白作為靶向腫瘤的分子并組裝成前述造影劑或藥物，也可能會具有人源鐵蛋白一樣或相似的功能或使用范圍，只要鐵蛋白的腫瘤靶向能力還在，且實踐中該鐵蛋白的腫瘤靶向功能被實際利用，那均是本發明專利的涵蓋范疇。顯而易見，利用常規的基因工程手段，可以分別表達生產人源鐵蛋白的H和L亞基，并可以使用單獨的H或L亞基組裝成完整的含M個亞基的鐵蛋白，也可以按任意比例將H和L亞基組裝成完整的含M個亞基的鐵蛋白。本發明的重要特點是，這些組裝的鐵蛋白都具備腫瘤靶向能力，均可作為腫瘤靶向分子；且隨著組裝的鐵蛋白中重鏈亞基的含量越高，腫瘤靶向性越好。這類鐵蛋白均可以利用于制造腫瘤靶向造影劑或腫瘤靶向藥物，只要鐵蛋白的腫瘤靶向能力還在，且實踐中該鐵蛋白的腫瘤靶向功能被實際利用，那均是本發明專利的涵蓋范疇。顯而易見，利用基因工程手段，如點突變，截短或連接表達其他氨基酸或多肽等等，均可以改造鐵蛋白的H和L亞基，使得鐵蛋白可以攜帶不同種類的造影劑分子或抗腫瘤分子。但只要鐵蛋白的主體結構還在，其腫瘤靶向能力還在，且實踐中該改造的鐵蛋白的腫瘤靶向功能被實際利用，那均是本發明專利的涵蓋范疇。顯而易見，利用一些生物化學等手段可以將前述的各種形式的鐵蛋白進行不同形式不同手段的修飾或改造，如進行PEG包裹等，其目的可以是降低免疫原性，也可以是提高其在體內的半衰期，也可以是攜帶各種可用于腫瘤造影或腫瘤治療的試劑或藥物，不管出于什么目的，只要那些形式的鐵蛋白的腫瘤靶向能力還在，且實踐中該修飾或改造后的鐵蛋白的腫瘤靶向功能被實際利用，那均是本發明專利的涵蓋范疇。
此外，隨著科學研究的深入，鐵蛋白靶向腫瘤細胞或組織的機理將會逐步闡明，最為可能的機理是腫瘤細胞表明存在特異的鐵蛋白的受體蛋白，也可能是其他非受體蛋白或分子的存在，導致鐵蛋白可以特異結合在腫瘤細胞或組織，可以預見，這種特異結合鐵蛋白的受體蛋白或者非受體蛋白，也完全可能作為一個腫瘤標志分子，成為診斷和治療腫瘤的靶點分子，從而設計出更新更好的腫瘤靶向造影劑或抗腫瘤藥物。總之，本發明提供了一種新型腫瘤靶向分子，它就是鐵蛋白，特別是人源鐵蛋白。 這種腫瘤靶向分子的特點是腫瘤特異性高，廣譜地適用于多種腫瘤。同時本發明還提供了含有該腫瘤靶向分子的腫瘤診斷造影劑或治療藥物，這種造影劑或治療藥物具有無或低毒性、腫瘤靶向性好、特異性強、用量少、體內穩定性高等特點，特別適用于肝癌腫瘤、黑色素腫瘤、肺癌腫瘤、乳腺癌腫瘤、結/直腸癌腫瘤、胰腺癌腫瘤、胃癌腫瘤、卵巢癌、頭頸癌、神經膠質瘤等惡性腫瘤組織的靶向診斷或治療。

發明內容
本發明的目的是提供一種腫瘤靶向分子，所述腫瘤靶向分子可與腫瘤細胞或組織特異性結合，從而可以用于制備診斷治療腫瘤的造影劑和治療腫瘤的藥物，具體地，本發明提供以下
1. 一種腫瘤靶向分子，其特征在于，它是由M個蛋白亞基組裝成的籠狀空腔結構的鐵蛋白，該鐵蛋白可以特異靶向結合于腫瘤細胞或腫瘤組織，其結合特異性高，速度快。2.如1所述的腫瘤靶向分子，其特征在于，所述的蛋白亞基是人源鐵蛋白的重鏈或者是人源鐵蛋白的重鏈的基因工程改型分子。3.如1所述的腫瘤靶向分子，其特征在于，所述的單體蛋白是人源鐵蛋白的輕鏈或者是人源鐵蛋白的輕鏈的基因工程改型分子。4.如以上1-3所述的腫瘤靶向分子，其特征在于，所述的鐵蛋白是人源鐵蛋白的重鏈和人源鐵蛋白的輕鏈按任意的數量比例配比組裝而成的人源鐵蛋白。5.如以上1-4所述的腫瘤靶向分子，其特征在于所述的鐵蛋白是人源鐵蛋白；所述的鐵蛋白的重鏈是人源鐵蛋白的重鏈；所述的鐵蛋白的輕鏈是人源鐵蛋白的輕鏈。6. 一種腫瘤的成像造影劑，其特征在于，它含有以上1-4項所述的腫瘤靶向分子； 以及藥學上可接受的造影增強劑或緩沖液或添加劑或賦形劑，并用于肝癌腫瘤；黑色素腫瘤；肺癌腫瘤；乳腺癌腫瘤；結/直腸癌腫瘤；胰腺癌腫瘤；胃癌腫瘤；卵巢癌，神經膠質瘤等惡性腫瘤組織的超聲成像診斷和核磁共振成像診斷。7. 一種藥物組合物，其特征在于，它含有以上1-4項所述的腫瘤靶向分子；以及藥學上可接受的抗腫瘤藥物或緩沖液或添加劑或賦形劑，并應用于治療各種腫瘤，這些腫瘤包括肝癌腫瘤；黑色素腫瘤；肺癌腫瘤；乳腺癌腫瘤；結/直腸癌腫瘤；胰腺癌腫瘤 ’胃癌腫瘤；卵巢癌，神經膠質瘤等惡性腫瘤。附圖表說明


圖1.人源鐵蛋白重鏈cDNA的PCR擴增產物1%瓊脂糖凝膠電泳鑒定=Lanel是分子量標準，lane2 和 3 是 580bp 的 HFn cDNA
圖2.純化的人源鐵蛋白重鏈的12% SDS-PAGE檢測lanel是蛋白分子量標準，lane2-4是經純化得到的分子量為21kDa的HFn蛋白，其上樣量分別為1. 25ug，2. 5ug和5ug。
圖3.腫瘤靶向造影劑在荷人肺癌腫瘤裸鼠模型的核磁共振掃描成像圖從左往右分別是注射含氧化鐵核的人HFn鐵蛋白后0分鐘，30分鐘和60分鐘的MRI掃描圖像。
圖4.腫瘤靶向造影劑在荷人肝癌腫瘤裸鼠模型的核磁共振掃描成像圖從左往右分別是注射含氧化鐵核的人HFn鐵蛋白后0分鐘，30分鐘和60分鐘的MRI掃描圖像。
圖5.腫瘤靶向造影劑在荷人黑色素癌腫瘤裸鼠模型的核磁共振掃描成像圖從左往右分別是注射含氧化鐵核的人HFn鐵蛋白后0分鐘，30分鐘和60分鐘的MRI掃描圖像。
具體實施例為了更全面地理解和應用本發明，提供下列實施例，需要說明的是，實施例只是舉例說明本發明的部分特色，而不是意圖限制本發明的范圍，而本發明的權利要求包括實施例但不限于實施例
實施例一、重組人重鏈鐵蛋白(Human H chain Ferritin. !Fn)的制備重組人源鐵蛋白的制備方法主要是參考文獻(Masaki U., Michelle L. F.，Mark Α., Deborah Α. W. , Bridgid Ε. C. , Susan B., Ann F. W. , Larissa J. , Mark J. , Mark J. Y. and Trevor D. , J. AM. Chem. Soc. 2006, 128，16626)所描述的方法進行。具體實施如下，從正常人骨骼肌cDNA中設計引物用PCR方法擴增獲得人源鐵蛋白重鏈基因，上游引物為:5，-A GTC GCC CAT ATG ACG ACC GCG TCC ；下游引物為5 GCC GGATCC TTA GCT TTC ATT ATC AC。擴增得到的550-600bp附近大小的目的PCR片段經Ndel/BamHI雙酶切回收后，連接到同樣經Ndel/BamHI雙酶切回收后的pET39b載體(Novagen)片段上，HFn基因經測序鑒定為正確。所得到的表達載體轉化入大腸桿菌BL21(DE3)中。從含卡那霉素的LB-瓊脂平板上挑取陽性單克隆到IOOm新鮮的LB液體(含50ug/ ml卡那霉素)中，37°C搖床培養過夜；取過夜培養物按1 :20比例稀釋到IL含50ug/ml卡那霉素的新鮮LB培養基中，37°C繼續培養至OD值0. 8 ；加入終濃度為0. 5mM的IPTG誘導HFn 的重組高效表達，37°C誘導表達4小時后；4000rpm離心收集細菌沉淀。收集的細菌沉淀用45ml裂解緩沖液(IOOmM H印es，50mM NaCl，pH8)重懸；加入終濃度分別為50ug/ml，60ug/ml和100ug/ml的溶菌酶，DNAse和RNAse，室溫放置半小時后，超聲破碎細菌，20000rpm離心30分鐘去除沉淀；上清于72°C加熱10分鐘，20000rpm離心30分鐘去除沉淀；所得上清用superose 6分子篩進行分離純化得到高純度的!Fn蛋白， HFn自動折疊組裝為對聚體的鐵蛋白。280nm測定蛋白濃度，分裝后-80°C保存備用。實施例二、含氧化鐵核的人源鐵蛋白的制備
本制備過程始終處于隊環境中進行。將脫氣處理的8ml含IOOmM NaCl的溶液加入N2 保護的密閉容器中，再加入2ml濃度為lmg/ml的HFn共^iig樣品(同樣溶解于IOOmM NaCl 的溶液中)，在循環水保持65°C環境溫度下，用50mM NaOH將體系pH滴定為8. 5 ；按一個籠狀蛋白空腔含有3000個鐵原子的摩爾比加入濃度為12. 5 mM的(NH4) 2Fe (S04) 2，同時按 H2O2 = Fe(II)為1:3的摩爾比加入濃度為4. 17mM的新鮮制備的脫氣H2R ；Fe (II)和H2R按固定的31. 3ul/min的速率加入反應體系中，同時隨時用50mM NaOH將體系pH滴定穩定在 8.5。反應結束后加入200ul的300mM檸檬酸鈉螯合多余的自由的鐵離子，用superose 6 分子篩分離得到含氧化鐵核的人源鐵蛋白，保存備用。
實施例三、腫瘤靶向造影劑在荷人瘤棵鼠樽型的核磁共振掃描成像
以人肺癌細胞株SPCAl接種裸鼠皮下(IO7細胞/只)，制作荷人肺癌裸鼠模型共10只。 分為兩組，每組5只，分別為觀察組和對照組。當腫瘤長至1-1. 5cm大小時對所有裸鼠分別進行MRI平掃，測定腫瘤病灶MRI信號強度為278，觀察組裸鼠尾靜脈按5mg Fe/kg體重的比例注射含氧化鐵核的人HFn鐵蛋白，對照組裸鼠尾靜脈按5mg Fe/kg體重的比例注射直徑為50nm的!^e3O4磁納米顆粒，半小時后進行MRI增強掃描，測定觀察組腫瘤病灶MRI信號強度為451，而對照組腫瘤病灶MRI信號強度為325。以人肝癌細胞株heplBb接種裸鼠皮下(107細胞/只)，制作荷人肝癌裸鼠模型共 10只。分為兩組，每組5只，分別為觀察組和對照組。當腫瘤長至1-1. 5cm大小時對所有裸鼠分別進行MRI平掃，測定腫瘤病灶MRI信號強度為沈9，觀察組裸鼠尾靜脈按5mg Fe/ kg體重的比例注射含氧化鐵核的人HFn鐵蛋白，對照組裸鼠尾靜脈按5mg Fe/kg體重的比例注射直徑為50nm的Fe304納米顆粒，半小時后進行MRI增強掃描，測定觀察組腫瘤病灶 MRI信號強度為468，而對照組腫瘤病灶MRI信號強度為372。
權利要求
1.一種新型腫瘤靶向造影劑，其特征在于它是由籠狀蛋白空腔包裹核磁共振成像造影增強劑而成的復合物，該復合物可以特異地靶向結合于腫瘤細胞或腫瘤組織。
2.如權利要求書1所述的腫瘤靶向造影劑，其特征在于所述的籠狀蛋白空腔是脫鐵鐵蛋白；所述的核磁共振成像造影增強劑是藥學上可接受的核磁共振成像造影增強劑，且該核磁共振成像造影增強劑被所述的籠狀蛋白空腔所包裹，從而形成如權利要求書1所述的復合物，該復合物適用于腫瘤靶向造影。
3.如權利要求書2所述的腫瘤靶向造影劑，其特征在于所述的脫鐵鐵蛋白是由鐵蛋白的重鏈亞基組裝而成。
4.如權利要求書1-3所述的腫瘤靶向造影劑，其特征在于所述的籠狀蛋白空腔是脫鐵鐵蛋白，它是由鐵蛋白的重鏈亞基組裝而成，最常見的形式是由M個鐵蛋白的重鏈亞基組裝而成的籠狀蛋白空腔。
5.如權利要求書1-4所述的腫瘤靶向造影劑，其特征在于所述的鐵蛋白是人源鐵蛋白；所述的鐵蛋白的重鏈亞基是人源鐵蛋白的重鏈亞基。
6.一種腫瘤靶向的核磁共振成像造影劑，其特征在于，它含有如權利要求書1-5所述的腫瘤靶向造影劑；以及藥學上可接受的緩沖液或添加劑或賦形劑，并用于肝癌腫瘤、黑色素腫瘤、肺癌腫瘤、乳腺癌腫瘤、結/直腸癌腫瘤、胰腺癌腫瘤、胃癌腫瘤、卵巢癌、頭頸癌、 神經膠質瘤等腫瘤組織的核磁共振成像診斷。
全文摘要
本發明提供一種新型腫瘤靶向造影劑，它是由人源鐵蛋白的重鏈組裝而成的脫鐵鐵蛋白籠狀空腔外殼，以及將藥學上可接受的核磁共振成像造影增強劑包裹于該脫鐵鐵蛋白籠狀空腔中，所形成的復合物是一種具有腫瘤特異靶向功能的新型MRI腫瘤成像造影劑。本發明造影劑具有無或低毒性、腫瘤靶向性好、特異性強、用量少、體內穩定性高等特點，特別適用于肝癌腫瘤、黑色素腫瘤、肺癌腫瘤、乳腺癌腫瘤、結/直腸癌腫瘤、胰腺癌腫瘤、胃癌腫瘤、卵巢癌、頭頸癌、神經膠質瘤等腫瘤組織的核磁共振成像造影。
文檔編號A61K49/22GK102462847SQ20101054265
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月15日 優先權日2010年11月15日
發明者楊靜雯 申請人:楊靜雯