專利名稱：N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-n-[3 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療患有分支桿菌感染比如結核病的受試者的N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4_吡啶基)こ基]丙基]丙酰胺(汀考達，Timcodar)的組合物。本發明還提供治療患有結核病的受試者的方法。
背景技術：
傳染病結核病(TB)是單一人類病原體引起的全球死亡的主要原因，比疾病比如獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)、瘧疾、腹瀉、麻風病和所有其它混合熱帶病主宰更多成年人的生命(Zumla A，Grange J. BM J(1998) 316，1962-1964)。約三分之一的世界人群目前感染結核分枝桿菌(Mtb)，結核分枝桿菌是引起該疾病的因子；10%的感染者將發展臨床疾病，特別是還患有人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染的那些患者(Zumla A，Grange J. B MJ(1998) 316，1962-1964)。盡管人類發展TB的速率下降了，但是根據WHO的圖表，病例數量仍持續緩慢增加。最嚴重的區域是在發展中國家，當地貧窮，另外疾病和衛生保健不當是致病因素。TB毎年殺死約160萬人群，是全球第二個主要的感染性死亡原因，次于HIV/AIDS，并且是人群感染HIV的主要原因。估計患有HIV的4千萬人群的三分之一感染TB。HIV-感染人群具有發展TB的高風險。但是大多數人，如果沒有感染HIV，當暴露于TB時不會感染TB。那些人中只有很少百分數的發展發作態疾病，而約90%發展無征狀的、非傳染性的、潛伏性TB感染。全世界接近20億人群攜帯潛伏性TB感染，潛伏性TB感染可以數十年之后恢復活性，例如當免疫系統受到抑制吋。TB通常表現為肺部疾病，但是彌散性形式可能影響幾乎所有的身體器官。現有疫苗有助于保護幼兒免于發展為嚴重彌散性形式的TB，但是其在預防青年和成年人的肺部TB方面不可靠。當充分診斷和合適治療吋，TB是可治愈的，但是這仍然很難。WHO推薦對于活性、藥物-易感性TB的治療方案組成如下服用四種抗生素-異煙肼、利福平(也稱為甲哌利福霉素)、こ胺丁醇和吡嗪酰胺兩個月，接著再服用異煙肼和利福平四個月。潛伏性TB感染通常采用單獨性異煙肼治療9個月。使用具有不同作用方式的多種藥物防止了 Mtb發展出對任ー種藥物的耐受性。治療的程度是設計用于清除反弾性和持續性細菌，所述細菌擅長躲避免疫系統且靜止存在于體內數十年。目前的HIV和TB療法可能是不相容的，因此，分別應分開給予或處于嚴格的監測下。在大多數基本病例中，患者對復雜的、長期的和使人不愉快的藥物治療的順應性是ー個顯著的問題。許多患者采用該療法僅僅幾個月，而未能完成該療法，有復發和形成耐藥性Mtb的風險。并且，TB對ー線藥物異煙肼和利福平的耐藥性，稱為多重耐藥性(MDR)TB逐漸增加，特別是在中國、印度和前蘇聯國家。雖然治療困難且昂貴，MDR-TB通過服用ー種或多種ニ線藥物(某些具有嚴重副作用)至多兩年來抵抗-即使現在有時低于60%。因為治療選擇有限，更致命性的是廣泛耐藥性的(XDR)TB。該形式也對ニ線氟喹啉藥物和三種可注射藥物-阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素之一有抵抗性。因此，TB問題迫切需要得到關注。最初使用至少三種一線藥物(包括異煙肼、利福平和吡嗪酰胺)的短期抗TB方案通常并不是有效的，因為對于目前藥物變得有抗性的結核病菌株的數量増加。例如，世界衛生組織(WHO)最近報道說在美國患有多重耐藥性(MDR)結核病的患者的死亡率為約70%。目前的治療也非常昂貴需要三種藥物方案(每名患者花費超過$500/月)。因此，結核病控制面臨的主要問題是診斷和藥物供應的基礎設施較差。患者不能完成治療以及不適當的單ー療法將導致對每個可利用的化療有抗性的結核分枝桿菌菌株的出現及分布(Bloom B R and Murray C J L，Science (1992) 257，1055-1064)。這樣的生物體不會仍然限制于第三世界或發達國家的窮人和窮困者。在整個美國大陸和歐洲遍布的多重耐藥性結核分枝桿菌(“W”菌株)的単一克隆蔓延的最新文件強調了空氣傳播性病原體在我們國際社會的危險(Bifani P J等人，JAMA(1996) 275，452-457)。顯然需要解決目前TB的治療方案的多種缺點的新治療選擇。ー個改善TB治療的方法是提高熟知的TB藥物抗易感性和/或耐藥性疾病的功效。發明簡述現在發現汀考達和ー些抗生素的組合物對于治療分支桿菌感染比如結核病是令人驚奇地有效的。
圖I描述了從A)未處理的(最新對照)或B)采用單獨的或與汀考達(TM)組合的利福平(RIF)處理的受感染小鼠的肺回收的CFU對數的散布圖。圖2描述來自Mtb H37Ra-THP-l巨噬細胞感染篩選測定的利福平(RIF)和RIF+汀考達(TIM)的體外殺菌曲線。圖3描述在單次ロ服給予10(實心三角形)、100(實心正方形)或200(實心圓形)mg/kg的汀考達之后的C57BL/6小鼠中，平均(土S. D.)汀考達(TM)血漿濃度-時間圖。圖4描述了從未處理的(最新對照)或采用單獨的或與汀考達(TM)組合的利福平(RIF)對比異煙肼(INH)處理4周的受感染小鼠的肺回收的CFU對數的散布圖。圖5描述了從未處理的(最新對照)或采用利福平(RIF)和異煙肼(INH)或RIF和INH與汀考達(TM)的組合處理9周和12周的受感染小鼠的肺回收的CFU對數的散布圖。
發明詳述申請人:之前描述了許多化合物和藥物組合物，其特別地適于治療多重耐藥性細胞、預防多重耐藥性的發展和用于多重耐藥性癌癥療法(美國專利號5，330，993、5,620,971,5, 744，485,5, 543, 423和5，726，184，將其公開的內容引入本文作為參考；美國專利申請號 US20050090482 ;和 PCT 公開文本W092/19593、W094/07858、W092/002278、W095/26337、W096/15101和W094/07858，將其公開的內容引入本文作為參考)。本發明公開了包含汀考達和抗生素的藥物組合物，其對于治療分支桿菌感染比如TB特別有效。
在ー個方面，本發明涉及ー種組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2_[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)こ基]丙基]丙酰胺和利福霉素抗生素。在另ー個實施方案中，所述利福霉素抗生素選自利福平、利福布汀、利福拉齊和利福噴汀。在另一個實施方案中，所述利福霉素抗生素為利福平。在另ー個實施方案中，所述組合物進ー步包含INH。在ー個方面，本發明涉及ー種組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2_[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)こ基]丙基]丙酰胺和ニ芳基喹啉抗生素。在另ー個實施方案中，所述ニ芳基喹啉抗生素為TMC-207。在另ー個實施方案中，所述組合物進ー步包含INH。在另ー個方面，本發明涉及一種組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡 啶基)こ基]丙基]丙酰胺、利福霉素抗生素和ニ芳基喹啉抗生素。在另ー個實施方案中，所述利福霉素抗生素為利福平。在另ー個實施方案中，所述ニ芳基喹啉抗生素為TMC-207。在另ー個實施方案中，所述利福霉素抗生素為利福平，所述ニ芳基喹啉抗生素為TMC-207。在另ー個實施方案中，所述組合物進ー步包含INH。在另ー個方面，本發明涉及一種組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)こ基]丙基]丙酰胺和INH。在另ー個方面，本發明涉及ー種藥物組合物，其包含如上所述任ー個的組合物和藥用載體。在另ー個方面，本發明涉及一種治療患有分支桿菌感染的受試者的方法，其包括向受試者給予有效量的上述藥物組合物。在一個實施方案中，所述分支桿菌感染為結核病。在另ー個方面，本發明涉及ー種抑制ニ芳基喹啉抗生素的細菌性流出(efflux)的方法，其包括用如下組合物接觸細菌所述組合物包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)こ基]丙基]丙酰胺和ニ芳基喹啉抗生素。在一個實施方案中，所述細菌為結核分枝桿菌。在另ー個實施方案中，所述ニ芳基喹啉為TMC-207。在另ー個方面，本發明涉及ー種提高利福霉素抗生素對分支桿菌的活性的方法，其包括用利福霉素抗生素和N-芐基-3- (4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-卩比唳基)-1-[2-(4-卩比唳基)こ基]丙基]丙酰胺接觸分支桿菌。在一個實施方案中，所述利福霉素抗生素選自利福平、利福布汀、利福拉齊和利福噴汀。在另ー個實施方案中，所述利福霉素抗生素為利福平。在另ー個實施方案中，所述分支桿菌為結核分枝桿菌。用于本發明的目的，根據Periodic Table of the Elements, CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,鑒定化學兀素。另外，有機化學的一般原理描述在"Organic Chemistry" ,Thomas Sorrell,University Science Books, Sausalito 1999,和"March，s Advanced Organic Chemistry",第 5 版,Smith,M. B.和 March, J.編著，John Wiley & Sons, New York :2001中，將其全部內容引入本文作為參考。除非另有說明，本文描述的結構也意味著包括所有的同分異構體(例如，對映異構體、非對映異構體和幾何異構體(或構象異構體)形式的結構；例如用于每個不對稱中心的R和S構型，(Z)和(E)雙鍵異構體、及(Z)和(E)構象異構體。因此，本發明化合物的單個立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構體、和幾何異構體(或構象異構體)混合物都在本發明的范圍內。除非另有說明，本發明的化合物的所有互變異構形式都在本發明的范圍內。例如，汀考達包含可以以互變異構形式存在的羰基，如下所示因此，汀考達和抗生素的互變異構體都包括在本發明的范圍內。 另外，除非另有說明，本文描述的結構還意味著包括僅僅存在的ー個或多個同位素富集的原子不同的化合物。例如，其中ー個或多個氫原子被氘或氚代替或ー個或多個碳原子被13C-或14C-富集的碳代替的式I的化合物都在本發明的范圍內。這樣的化合物用作例如分析工具、生物測定中的探針或具有提高的治療特征的鈉通道阻斷劑。如本文使用的“汀考達”或“TM”為如下描述的N-芐基-3-(4-氯苯基)-2_[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)こ基]丙基]丙酰胺。
a' P -汀考達的可藥用鹽也包括在術語汀
〇 I 〇\6。
考達或TM之內，包括例如汀考達的ニ甲磺酸鹽。其它的可藥用鹽描述在下述“可藥用組合物”部分中。如本文使用的術語“利福霉素抗生素”指ー組由細菌地中海擬無枝酸菌(Amycolatopsis mediterranei)天然合成的或人工合成的抗生素。它們為更大的家族安沙霉素的亞類。利福霉素對于抗分支桿菌特別有效，因此用于治療結核病、麻風病和鳥分枝桿菌復合(MAC)感染。所述組的利福霉素包括“標準的”利福霉素藥物以及利福霉素衍生物利福平(或甲哌利福霉素)(“RIF”)、利福布汀、利福拉齊和利福噴汀及其可藥用鹽。如本文使用的術語“ニ芳基喹啉抗生素”指ー類包含含有兩個芳基基團的喹啉的抗生素、及其可藥用鹽。如本文使用的術語“TMC-207”指具有下述結構的有抗結核病性質的ニ芳基喹啉抗
生素
權利要求
1.組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-卩比唳基)-1-[2-(4-卩比唳基)こ基]丙基]丙酰胺和利福霉素抗生素。
2.權利要求I的組合物，其中所述利福霉素抗生素選自利福平、利福布汀、利福拉齊和利福噴汀。
3.權利要求I的組合物，其中所述利福霉素抗生素為利福平。
4.權權利要求3的組合物，其進ー步包含INH。
5.組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-卩比唳基)-1-[2-(4-卩比唳基)こ基]丙基]丙酰胺和ニ芳基喹啉抗生素。
6.權利要求5的組合物，其中所述ニ芳基喹啉抗生素為TMC-207。
7.權權利要求6的組合物，其進ー步包含INH。
8.組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-卩比唳基)-1-[2-(4-卩比唳基)こ基]丙基]丙酰胺、利福霉素抗生素和ニ芳基喹啉抗生素。
9.權利要求8的組合物，其中所述利福霉素抗生素為利福平。
10.權利要求8的組合物，其中所述ニ芳基喹啉抗生素為TMC-207。
11.權利要求8的組合物，其中所述利福霉素抗生素為利福平，所述ニ芳基喹啉抗生素為 TMC-207。
12.權利要求11的組合物，其進ー步包含INH。
13.組合物，其包含N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)こ酰基]氨基]-N-[3-(4-卩比唳基)-1-[2-(4-卩比唳基)こ基]丙基]丙酰胺、利福霉素抗生素和INH。
14.藥物組合物，其包含權利要求I至13中任一項的組合物和藥物載體。
15.—種治療患有分支桿菌感染的受試者的方法,其包括向所述受試者給予有效量的權利要求I至14中任一項的組合物。
16.權利要求15的方法,其中所述分支桿菌感染為結核分枝桿菌。
17.—種抑制ニ芳基喹啉抗生素的分枝桿菌流出的方法，其包括用權利要求5的組合物接觸分支桿菌。
18.權利要求17的方法，其中所述細菌為結核分枝桿菌。
19.權利要求17的方法，其中所述ニ芳基喹啉抗生素為TMC-207。
20.一種增加利福霉素抗生素對分支桿菌的活性的方法，其包括用權利要求I的組合物接觸分支桿菌。
21.權利要求20的方法，其中所述利福霉素抗生素選自利福平、利福布汀、利福拉齊和利福噴汀。
22.權利要求20的方法，其中所述利福霉素抗生素為利福平。
23.權利要求20的方法，其中所述分支桿菌為結核分枝桿菌。
全文摘要
本發明涉及用于治療患有分支桿菌感染比如結核分枝桿菌的患者的N-芐基-3-(4-氯苯基)-2-[甲基-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-N-[3-(4-吡啶基)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]丙基]丙酰胺(汀考達)的組合物。本發明還提供治療患有結核病的患者的方法。
文檔編號A61P31/06GK102655865SQ201080040348
公開日2012年9月5日 申請日期2010年9月10日 優先權日2009年9月11日
發明者C·羅徹爾, T·H·格羅斯曼 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司