專利名稱：胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束及其制備方法和制劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于中藥制劑及其制備方法技術領域，具體涉及胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束及其制備方法和制劑。
背景技術：
胸腺肽是胸腺組織上皮細胞分泌的多肽類激素，它可促進T細胞的成熟，同時參與神經內分泌系統和免疫系統的交互作用，可以激活細胞免疫。目前胸腺肽制劑可用于治療和預防呼吸道感染、慢性咽炎、過敏性哮喘、肝炎、自身免疫性疾病以及腫瘤放療和化療引起的白血球減少等癥，是一種無可替代的免疫多肽。胸腺肽類藥物主要分為兩類一類是單一的胸腺肽分子，如單肽α 1 ；另一類是胸腺肽提取物制劑，其主要成分多為TF5。市售胸腺肽的劑型以注射劑為主，口服劑型有膠囊、 結腸溶制劑；另外還有片劑、粉針劑、水劑等，這些劑型主要成分大多為TF5,也有人工合成的胸腺肽α 1，如美國賽生公司的日達仙、成都地奧九泓制藥廠的邁普新。磷脂為含有磷酸根的脂類物質的總稱，是動植物細胞中細胞膜、核膜和類脂膜的基本成分，在生物體代謝中有著重要的生理功能。磷脂廣泛存在于動物的腦髓、內臟、血液、 乳汁、蛋黃及植物的種子中，具有來源廣泛、無毒等優點。磷脂具有乳化、分散，助滲、潤濕等特性，并對皮膚和粘膜有很強的親和力，在藥劑中用作分散劑、潤滑劑、乳化劑、穩定劑、頭皮促進劑、前提藥物載體等。膽酸鹽類膽鹽包括天然膽汁、去氧膽酸鈉，鵝去氧膽酸鈉、苷氨膽酸鈉及牛黃膽酸鈉等，作為小分子類的腸道吸收促進劑使用時，可明顯增加藥物在空腸和結腸的透過和吸收。膠束是過量的表面活性劑在水中自組裝形成的膠體溶液。
發明內容
為了解決上面提到的現有技術所存在的問題，本發明的一個目的是公開了一種胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束。本發明的第二個目的在于提供了所述胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的制備方法。本發明的第三個目的在于提供了由胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束制備所得的制劑。本發明的技術方案如下一種胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束，其中，所述復合膠束包括胸腺肽、磷脂和膽鹽，其中復合膠束中磷脂與膽鹽的摩爾比為1 0.2 2，磷脂與胸腺肽的重量比為 1 0. 1 1。上述技術方案中所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束，其中，所述復合膠束中磷脂與膽鹽的摩爾比為1 0.8 1，磷脂與胸腺肽的重量比為1 0.1 0.5。上述技術方案中所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束，其中，所述磷脂為豆磷脂或卵磷脂；膽鹽選自天然膽汁、去氧膽酸鈉、鵝去氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉或牛黃膽酸鈉中的一種。上述技術方案中所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束，其中，所述卵磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或氫化卵磷脂中的一種。由上述技術方案中任一技術方案所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束制備的劑型，其中，所述劑型為口服制劑或注射制劑，所述口服制劑或注射制劑由胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束與藥學上可接受的載體組成。上述技術方案中所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束制備的劑型，其中，所述口服制劑為腸溶膠囊或腸溶片，所述注射制劑為注射液或凍干粉針劑。上述技術方案中任一技術方案所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的制備方法， 包括下述步驟(1)將磷脂加至有機溶劑中制成標準液，在氮氣下吹干大部分溶劑，再放入真空干燥箱常溫過夜以除去微量的有機溶劑，制成脂膜；(2)將膽鹽溶于PH = 6. 5的磷酸鹽緩沖液中，制成所需濃度的膽鹽溶液(MBS 液)；(3)將脂膜與膽鹽溶液(MBS液)在45°C水浴中超聲混合45min，即得空白磷脂/ 膽鹽膠束溶液；(4)將胸腺肽加入到磷脂/膽鹽空白膠束中，充氮密封，置恒溫磁力攪拌器上，均勻攪拌Mh，得載藥膠束，即胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束。上述技術方案中所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的制備方法，其中，所述步驟(1)中的有機溶劑選自氯仿、乙醚、乙醇、石油醚或脂肪油中的一種或幾種的任何比例的組合，所述標準液的質量濃度為30 70mmol/L;所述步驟O)中的膽鹽溶液(MBS液)的質量濃度為5 20mmol/L。上述技術方案中所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的制備方法，其中，所述步驟(1)中的有機溶劑優選為石油醚、氯仿、乙醚、乙醇。本發明具有以下有益效果1、本發明藥物胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束與市場上現有的胸腺肽腸溶膠囊相比可以提高胸腺肽在大鼠小腸的吸收，使得本發明藥物具有更好的治療作用；2、本發明所述的方法通過胸腺肽與一定量的磷脂，膽鹽在適宜溶劑和條件下形成磷脂/膽鹽膠束，不僅能將胸腺肽分子包埋其中，產生保護作用，還能增加其對小腸壁的粘附和透過作用，從而顯著提高胸腺肽的生物利用度，進而增加臨床療效；3、本發明藥物的制備方法簡便、重現性好，適合工業化生產。
1、圖1為胸腺肽的磷脂/膽鹽膠束凍干粉和胸腺肽腸溶膠囊兩種藥物在空腸段的吸收曲線比較。
具體實施例方式為使本發明的技術方案便于理解，以下結合具體實施例對本發明作進一步的說明。實施例1 胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的制備(1)將豆磷脂333. 9mg加入IOml石油醚中制成標準液，在氮氣下吹干大部分溶劑， 再放入真空干燥箱常溫過夜以除去微量的有機溶劑，制成脂膜；(2)將牛黃膽酸鈉40. 08mg溶于4. 5ml的PBS緩沖液(pH = 6. 5的磷酸鹽緩沖液) 中，制成所需膽鹽溶液(MBS液)；(3)將脂膜與MBS液在45°C水浴中超聲混合45min，即得空白磷脂/膽鹽膠束溶液；(4)將6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/膽鹽空白膠束中，充氮密封，置恒溫磁力攪拌器上，均勻攪拌Mh，得載藥膠束，即胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束。實施例2 胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的制備(1)將豆磷脂333. 9mg加入8ml氯仿中中制成標準液，在氮氣下吹干大部分溶劑， 再放入真空干燥箱常溫過夜以除去微量的有機溶劑，制成脂膜；(2)將去氧膽酸鈉40. 08mg溶于4. 5ml的PBS緩沖液(pH = 6. 5的磷酸鹽緩沖液) 中，制成所需MBS液；(3)將脂膜與MBS液在45°C水浴中超聲混合45min，即得空白磷脂/膽鹽膠束溶液；(4)將6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/膽鹽空白膠束中，充氮密封，置恒溫磁力攪拌器上，均勻攪拌Mh，得載藥膠束，即胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束。實施例3 胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的制備(1)將豆磷脂333. 9mg加入9ml乙醚中制成標準液，在氮氣下吹干大部分溶劑，再放入真空干燥箱常溫過夜以除去微量的有機溶劑，制成脂膜；(2)將鵝去氧膽酸鈉40. 08mg溶于4. 5ml的PBS緩沖液(pH = 6. 5的磷酸鹽緩沖液)中，制成所需MBS液；(3)將脂膜與MBS液在45°C水浴中超聲混合45min，即得空白磷脂/膽鹽膠束溶液；(4)將6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/膽鹽空白膠束中，充氮密封，置恒溫磁力攪拌器上，均勻攪拌Mh，得載藥膠束，即胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束。實施例4 胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的制備(1)將卵磷脂333. 9mg加入IOml乙醇中制成標準液，在氮氣下吹干大部分溶劑，再放入真空干燥箱常溫過夜以除去微量的有機溶劑，制成脂膜；(2)將牛黃膽酸鈉40. 08mg溶于4. 5ml的PBS緩沖液(pH = 6. 5的磷酸鹽緩沖液) 中，制成所需MBS液；(3)將脂膜與MBS液在45°C水浴中超聲混合45min，即得空白磷脂/膽鹽膠束溶液；(4)將6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/膽鹽空白膠束中，充氮密封，置恒溫磁力攪拌器上，均勻攪拌Mh，得載藥膠束，即胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束。實施例5 胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的制備(1)將卵磷脂333. 9mg加入8ml乙醚中中制成標準液，在氮氣下吹干大部分溶劑，再放入真空干燥箱常溫過夜以除去微量的有機溶劑，制成脂膜；(2)將去氧膽酸鈉40. 08mg溶于4. 5ml的PBS緩沖液(pH = 6. 5的磷酸鹽緩沖液) 中，制成所需MBS液；(3)將脂膜與MBS液在45°C水浴中超聲混合45min，即得空白磷脂/膽鹽膠束溶液；(4)將6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/膽鹽空白膠束中，充氮密封，置恒溫磁力攪拌器上，均勻攪拌Mh，得載藥膠束，即胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束。實施例6 胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的制備(1)將豆磷脂333. 9mg加入9ml氯仿中制成標準液，在氮氣下吹干大部分溶劑，再放入真空干燥箱常溫過夜以除去微量的有機溶劑，制成脂膜；(2)將鵝去氧膽酸鈉40. 08mg溶于4. 5ml的PBS緩沖液(pH = 6. 5的磷酸鹽緩沖液)中，制成所需MBS液；(3)將脂膜與MBS液在45°C水浴中超聲混合45min，即得空白磷脂/膽鹽膠束溶液；(4)將6ml胸腺肽溶液加入到磷脂/膽鹽空白膠束中，充氮密封，置恒溫磁力攪拌器上，均勻攪拌Mh，得載藥膠束，即胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束。實施例7 胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束凍干粉的制備將實施例1 6制得的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束，即成品膠束于冷凍干燥機中干燥48h，即得胸腺肽的磷脂/膽鹽膠束凍干粉。實施例8 胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的腸溶膠囊的制備
組分1000粒
胸腺肽的磷脂/膽鹽膠束凍干粉20g
淀粉95g
微晶纖維素84g
泊洛沙姆0. Ig取過80目篩的胸腺肽的磷脂/膽鹽膠束凍干粉20g，加入淀粉95g，微晶纖維素 84g和泊洛沙姆0. Ig,置混勻機混合30min后，測量中間體含量，灌裝于腸溶膠囊殼中，鋁塑壓模，包裝。每粒含胸腺肽的磷脂/膽鹽膠束凍干粉20mg。實施例9 胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的腸溶片的制備
組分
胸腺肽的磷脂淀粉
微晶纖維素硬脂酸鎂
/膽鹽膠束凍干粉
1000 片 20g 95g 80g 5g 取過80目篩的胸腺肽的磷脂/膽鹽膠束凍干粉20g，加入淀粉95g，微晶纖維素80g和硬脂酸鎂5g，置混勻機混合30min后，測量中間體含量，壓片，包腸溶衣，鋁塑壓模，包裝。每粒含胸腺肽的磷脂/膽鹽膠束凍干粉20mg。實施例10 胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束注射液
組分
權利要求
1.一種胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束，其特征在于所述復合膠束包括胸腺肽、磷脂和膽鹽，其中復合膠束中磷脂與膽鹽的摩爾比為1 0.2 2，磷脂與胸腺肽的重量比為 1 0. 1 1。
2.根據權利要求1所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束，其特征在于所述復合膠束中磷脂與膽鹽的摩爾比為1 0.8 1，磷脂與胸腺肽的重量比為1 0.1 0.5。
3.根據權利要求1或2所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束，其特征在于所述磷脂為豆磷脂或卵磷脂；膽鹽選自天然膽汁、去氧膽酸鈉、鵝去氧膽酸鈉、甘氨膽酸鈉或牛黃膽酸鈉中的一種。
4.根據權利要求3所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束，其特征在于所述卵磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或氫化卵磷脂中的一種。
5.由權利要求1 4中任一權利要求所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束制備的制劑，其特征在于所述制劑為口服制劑或注射制劑，所述口服制劑或注射制劑由胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束與藥學上可接受的載體組成。
6.根據權利要求5所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束制備的制劑，其特征在于所述口服制劑為腸溶膠囊或腸溶片，所述注射制劑為注射液或凍干粉針劑。
7.權利要求1 4中任一權利要求所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的制備方法， 包括下述步驟(1)將磷脂加至有機溶劑中制成標準液，在氮氣下吹干大部分溶劑，再放入真空干燥箱常溫過夜以除去微量的有機溶劑，制成脂膜；(2)將膽鹽溶于pH= 6. 5的磷酸鹽緩沖液中，制成所需濃度的膽鹽溶液；(3)將脂膜與膽鹽溶液在45°C水浴中超聲混合45min，即得空白磷脂/膽鹽膠束溶液；(4)將胸腺肽加入到磷脂/膽鹽空白膠束中，充氮密封，置恒溫磁力攪拌器上，均勻攪拌Mh，得載藥膠束，即胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束。
8.根據權利要求7所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中的有機溶劑選自石油醚、氯仿、乙醚、乙醇或脂肪油中的一種或幾種的任何比例的組合，所述標準液的質量濃度為30 70mmol/L ；所述步驟( 中的膽鹽溶液的質量濃度為 5 20mmol/L。
9.根據權利要求7或8所述的胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束的制備方法，其特征在于 所述步驟(1)中的有機溶劑為石油醚、氯仿、乙醚、乙醇。
全文摘要
本發明胸腺肽的磷脂/膽鹽復合膠束及其制備方法和制劑，屬于中藥制劑及其制備方法技術領域。所述復合膠束包括胸腺肽、磷脂和膽鹽，將磷脂制成脂膜，膽鹽制成膽鹽溶液后，將兩者混合，再將胸腺肽加入到磷脂/膽鹽空白膠束中獲得；其中復合膠束中磷脂與膽鹽的摩爾比為1∶0.2～2，磷脂與胸腺肽的重量比為1∶0.1～1。本發明不僅能將胸腺肽分子包埋其中，產生保護作用，還能增加其對小腸壁的粘附和透過作用，從而顯著提高胸腺肽的生物利用度；制備方法簡便、重現性好，適合工業化生產的優點。
文檔編號A61K47/24GK102228680SQ20111015924
公開日2011年11月2日 申請日期2011年6月14日 優先權日2011年6月14日
發明者付珊珊, 李仙義, 袁海龍, 靳士曉, 韓晉 申請人:中國人民解放軍第三○二醫院