專利名稱：一種血必清滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種血必清滴丸及其制備方法。
背景技術：
血必清注射液是由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸制備成，具有活血化瘀、疏通經絡、 潰散毒邪的作用，可以拮抗內毒素并抑制內源性炎性介質(TNFa)失控釋放。主治因呼吸系統疾病如急性化膿性扁桃體炎，化膿性支氣管炎、細支氣管炎及Klebsiella桿菌、假單胞菌、綠膿桿菌等肺炎；泌尿系統疾病如腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎等；腹腔內感染化膿性膽囊炎、膽管炎、化膿性腹膜炎等感染引起的全身炎性反應綜合征，中醫辨證為瘀毒互結證，臨床表現為發熱、發熱，惡寒，氣促，口渴，煩躁，舌紅絳，脈數等。因感染、創傷、燒傷等引起的多器官功能障礙綜合征(瘀毒互結、邪毒內陷證)的器官功能受損期及衰竭早期，臨床以高熱，喘促，煩躁不安，或神昏，或心悸，或嘔血，或便血，或腹脹，或尿少或無尿，或黃疸， 舌絳無苔或舌紫暗有瘀癍，脈數或結代為主要特征。研究顯示本品具有體外拮抗內毒素的作用；本品對注射內毒素小鼠具有保護作用，可降低注射內毒素小鼠的死亡率；本品有抑制大鼠內毒素性休克的趨勢，可改善對動脈血壓的下降；本品對內毒素致大鼠生命器官的損傷有治療作用，可降低器官損傷大鼠血清G0T、CPK、LDH、MDA水平，提高其肝臟SOD活性； 本品對DIC大鼠有治療作用，能改善DIC大鼠的凝血機能異常，提高血小板數及纖維蛋白原含量，增加血小板聚集率，縮短TT及PT，降低血漿TXB2 ;本品可降低內毒素攻擊小鼠引發的血清TNFa水平升高，具有TNFa拮抗作用；本品對二硝基氟苯誘發遲發型變態反應無明顯影響；本品可提高致敏小鼠血清中抗羊紅細胞抗體的水平，顯示該藥具有增強體液免疫功能的作用。本品具有激活、增強小鼠網狀內皮系統(RES)吞噬功能的作用，可提高正常小鼠廓清指數K值和吞噬指數值。由于中藥注射劑直接注射入人體或靜脈，因此其安全性日益受到關注，而臨床上也有血必清注射液引起一些毒副作用或過敏反應的報道，而將注射液制備成一些常規的口服制劑如口服液、片劑、膠囊等又存在生物利用度低，難以達到注射劑的治療效果的缺陷。
發明內容
本發明針對現有技術存在的上述問題，成功地研制出一種溶散快的血必清滴丸。 而滴丸制劑由于采用固體分散技術制備，因此具有吸收迅速、生物利用度高的特點。本發明的血必清滴丸以注射液的制備工藝為基礎，在注射液的提取工藝的基礎上，通過其基質的選擇，成功制備得到一種效果良好的血必清滴丸。本申請滴丸的基質為聚乙二醇和選自泊洛沙姆、硬脂酸鈉、甘油明膠的一種組成的混合基質。其中混合基質的組成重量比為1-5 I。其中藥物活性成分與混合基質的重量比例為I : 3-5。其中聚乙二醇為聚乙二醇4000。
申請人在研究中意外發現當使用本發明的混合基質時，滴丸不僅質量合格，而且溶散時間短，有利于提高制劑使用時生物利用度。其中中藥活性成分的提取方法為其中各組分所占的重量份數如下紅花100重量份、赤芍100重量份、川芎100重量份、丹參100重量份、當歸100重量份。其制備過程是紅花提取工藝取紅花置容器內，用30%乙醇潤濕6小時，裝入滲漉筒中，按中國藥典滲漉法浸泡，滲漉，收集滲漉液為藥料量4-5倍體積時，停止接收；在滲漉液中加95% 乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置48小時后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，濃縮至藥料量的等體積，再加95%乙醇使含醇量為80%，冷藏靜置48小時后，濾取澄明藥液，減壓回收乙醇至盡，繼續濃縮成稠膏，真空干燥得紅花干膏；赤芍提取工藝取赤芍，加10倍量水浸泡I小時，煎煮2小時；濾取煎煮液，藥渣加 8倍量水，煎煮I小時，過濾，合并兩次煎煮液，減壓濃縮至與藥料量等體積，防冷，加10%蛋清，攪拌放置半小時；在放置液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置24小時后，過濾， 濾液減壓回收乙醇至盡，殘液用兩倍藥料量的水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液，減壓回收溶劑至盡，殘液用適量水轉溶后，冷藏48小時，過濾，濾液濃縮稠膏，真空干燥得赤芍干膏；川芎、丹參、當歸提取工藝取川彎、丹參、當歸，加10倍量水浸泡I小時，煎煮2小時；濾取煎煮液，藥渣加8倍量水，煎煮I小時，過濾，合并兩次煎煮液，減壓濃縮至與藥料量等體積，防冷，加10%蛋清，攪拌放置半小時；在放置液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置24小時后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，殘液用兩倍藥料量的水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液，減壓回收溶劑至盡，殘液用適量水轉溶后，冷藏48小時，過濾，濾液濃縮稠膏，真空干燥得川芎、丹參、當歸干膏；合并上述干膏，即得藥物活性成分。本領域技術人員也可以在不改變主要成分的性質的前提下調整上述具體的提取工藝。滴丸的制備方法為按照配方所給出的比例，準確稱取活性成分和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，得到含有活性成分和基質的混合液；調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50-90°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40 ± 5 °C ;待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處于以上所要求的溫度狀態時， 將含有活性成分和基質的混合液置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中；冷凝劑選自液體石蠟、甲基硅油、植物油的任意一種由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。本發明的滴丸與傳統口服制劑的給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術制備的滴丸，可采用口服，還可以舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。由于不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
申請人在研究中發現當使用單一的基質時，本申請的滴丸溶散相對較慢，而當使用本申請特定的混合基質時，其溶散時間顯著加快，更加有利于提高其生物利用度。本發明由于采用了注射劑的制備工藝，因此提取得到的中藥活性成分純度高、雜質含量少，而制備成滴丸更有利于發揮其效果。
具體實施例方式實施例I活性成分的提取方法其中各組分所占的重量如下紅花IOOOg重量份、赤芍1000g、川芎1000g、丹參 1000g、當歸 IOOOgo其制備過程是將紅花提取工藝取紅花置容器內，用30%乙醇潤濕6小時，裝入滲漉筒中，按中國藥典滲漉法浸泡，滲漉，收集滲漉液為藥料量4-5倍體積時，停止接收；在滲漉液中加 95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置48小時后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，濃縮至藥料量的等體積，再加95%乙醇使含醇量為80%，冷藏靜置48小時后，濾取澄明藥液，減壓回收乙醇至盡，繼續濃縮成稠膏，真空干燥得紅花干膏；赤芍提取工藝取赤芍，加10倍量水浸泡I小時，煎煮2小時；濾取煎煮液，藥渣加 8倍量水，煎煮I小時，過濾，合并兩次煎煮液，減壓濃縮至與藥料量等體積，防冷，加10%蛋清，攪拌放置半小時；在放置液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置24小時后，過濾， 濾液減壓回收乙醇至盡，殘液用兩倍藥料量的水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液，減壓回收溶劑至盡，殘液用適量水轉溶后，冷藏48小時，過濾，濾液濃縮稠膏，真空干燥得赤芍干膏；川芎、丹參、當歸提取工藝取川彎、丹參、當歸，加10倍量水浸泡I小時，煎煮2小時；濾取煎煮液，藥渣加8倍量水，煎煮I小時，過濾，合并兩次煎煮液，減壓濃縮至與藥料量等體積，防冷，加10%蛋清，攪拌放置半小時；在放置液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置24小時后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，殘液用兩倍藥料量的水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液，減壓回收溶劑至盡，殘液用適量水轉溶后，冷藏48小時，過濾，濾液濃縮稠膏，真空干燥得川芎、丹參、當歸干膏；合并上述干膏，即得藥物活性成分。基質的篩選實驗I.取實施例I的方法制備的活性成分；2.基質見表1-3，其中混合基質中的聚乙二醇為聚乙二醇40003.滴丸的制備方法為按照配方所給出的比例，準確稱取活性成分和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，得到含有活性成分和基質的混合液；調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50-90°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40 ± 5 °C ;待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處于以上所要求的溫度狀態時， 將含有活性成分和基質的混合液置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中；冷凝劑選自液體石蠟(也可為甲基硅油、植物油的任意一種)由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得，即可以制得各種不同規格的血必清滴丸。試驗結果表I藥物活性成分與基質的組合實驗(藥物活性成分基質重量比=I I)
權利要求
1.一種血必清滴丸，其活性成分由原料藥紅花100重量份、赤芍100重量份、川芎100 重量份、丹參100重量份、當歸100重量份制備成，其中滴丸的基質為聚乙二醇和選自泊洛沙姆、硬脂酸鈉、甘油明膠的一種組成的混合基質。
2.根據權利要求I的血必清滴丸,其中混合基質的組成重量比為1-5 I。
3.根據權利要求I的血必清滴丸，其中藥物活性成分與混合基質的重量比例為 I 3-5。
4.根據權利要求I的血必清滴丸，其中聚乙二醇為聚乙二醇4000。
5.根據權利要求I的血必清滴丸，其中活性成分的制備方法為紅花提取工藝取紅花置容器內，用30%乙醇潤濕6小時，裝入滲漉筒中，按中國藥典滲漉法浸泡，滲漉，收集滲漉液為藥料量4-5倍體積時，停止接收；在滲漉液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置48小時后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，濃縮至藥料量的等體積，再加95%乙醇使含醇量為80%，冷藏靜置48小時后，濾取澄明藥液，減壓回收乙醇至盡，繼續濃縮成稠膏，真空干燥得紅花干膏；赤芍提取工藝取赤芍，加10倍量水浸泡I小時，煎煮2小時；濾取煎煮液，藥渣加8倍量水，煎煮I小時，過濾，合并兩次煎煮液，減壓濃縮至與藥料量等體積，防冷，加10%蛋清， 攪拌放置半小時；在放置液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置24小時后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，殘液用兩倍藥料量的水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液，減壓回收溶劑至盡，殘液用適量水轉溶后，冷藏48小時，過濾，濾液濃縮稠膏，真空干燥得赤芍干膏；川芎、丹參、當歸提取工藝取川彎、丹參、當歸，加10倍量水浸泡I小時，煎煮2小時； 濾取煎煮液，藥渣加8倍量水，煎煮I小時，過濾，合并兩次煎煮液，減壓濃縮至與藥料量等體積，防冷，加10%蛋清，攪拌放置半小時；在放置液中加95%乙醇使含醇量為70%，冷藏靜置24小時后，過濾，濾液減壓回收乙醇至盡，殘液用兩倍藥料量的水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液，減壓回收溶劑至盡，殘液用適量水轉溶后，冷藏48小時，過濾，濾液濃縮稠膏，真空干燥得川芎、丹參、當歸干膏；合并上述干膏，即得藥物活性成分。
6.根據權利要求1-5任一項的血必清滴丸，其制劑的制備方法為按照配方所給出的比例，準確稱取活性成分和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，得到含有活性成分和基質的混合液；調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50-90°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40±5°C ;待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定處于以上所要求的溫度狀態時，將含有活性成分和基質的混合液置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中；冷凝劑選自液體石蠟、甲基硅油、植物油的任意一種由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
全文摘要
本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種血必清滴丸及其制備方法，本發明提供了一種崩解快、生物利用度高的血必清滴丸，該滴丸采用混合基質，其中優選為聚乙二醇和選自泊洛沙姆、硬脂酸鈉、甘油明膠的一種分別組成的混合基質，其混合基質重量量比為1-5∶1，藥物活性成分與基質的比例優選為1∶3-5。
文檔編號A61K9/20GK102579609SQ20121006167
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月9日 優先權日2012年3月9日
發明者張睿 申請人:張睿