甾體烯酮類化合物蕨藻烯酮及其制備和用途
【專利摘要】本發明涉及醫藥【技術領域】，涉及從中國總狀蕨藻中提取、分離得到的支鏈新穎的甾體類化合物蕨藻烯酮及其制備方法和在糖尿病、肥胖癥或蛋白絡氨酸酯酶1B（PTP1B）抑制劑中的應用。本發明的蕨藻烯酮體外PTP1B抑制試驗表明，該化合物對蛋白絡氨酸酯酶1B（PTP1B）具有顯著抑制活性，因此可用來制備PTP1B抑制劑，也可用于制備治療糖尿病、肥胖癥及其并發癥的藥物。
【專利說明】甾體烯酮類化合物蕨藻烯酮及其制備和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥【技術領域】，具體地說涉及一種從中國總狀蕨藻中分離得到的具有特異支鏈的留體類化合物。
【背景技術】
[0002]總狀厳藻Caulerpa racemosa (Forsskal) J.Agardh 系綠藻門(Chlorophyta)綠藻綱(Chlorophyceae)管藻目(Siphonales)蕨藻科(Caulerpaceae)蕨藻屬(.Caulerpa)海洋植物,主要分布于熱帶和亞熱帶海域,生長在潮間帶以下的巖石、珊瑚礁上或者中、低潮帶的沙地上。在我國海域也有廣泛分布，主要集中于福建東山、臺灣、海南、西沙、廣東沿海。
[0003]糖尿病(diabetes mellitus)是一組由遺傳和環境因素相互作用而引起的臨床綜合癥。目前，一般將糖尿病分為兩類，1-型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病，insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)與 I1-型糖尿病(非膜島素依賴型糖尿病，non-1nsulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)。糖尿病中 90% 以上是 I1-型糖尿病。
[0004]I1-型糖尿病的特點是胰島素敏感組織如骨骼肌、肝、脂肪組織對胰島素作用的抵抗。蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPases)在平衡細胞內胰島素作用通路中相關蛋白酪氨酸磷酸化水平中的作用越來越受到重視，成為治療I1-型糖尿病的新途徑。PTPase包括一大族跨膜(受體型)和胞內(非受體型)酶，參與調控一系列重要生命過程。目前，對PTPase在胰島素通路中受體或受體后環節影響正常胰島素作用的研究，主要集中在LAR-PTPase、SHPTP-2、PTP1B。
[0005]PTPlB是第一個被鑒定的蛋白酪氨酸磷酸酯酶(protein tyrosinephosphatase),通過PTPlB剔除的老鼠實驗表明，PTPlB通過對胰島素受體的脫磷酰化,進而在調節胰島素敏感性和脂肪代謝過程中起著非常重要的作用。因而，選擇性的、高活性的PTPlB抑制劑在I1-型糖尿病、肥胖癥及其并發癥的治療中有重要的價值。
【發明內容】
[0006]本發明是從中國總狀蕨藻(C中提取分離得到的具有特異支鏈的甾體類化合物蕨藻烯酮(Caulerpenone)。經藥理試驗研究表明，該化合物對蛋白絡氨酸磷酸酯酶IB (PTPlB)具有顯著抑制活性。
[0007]因此，本發明的一個目的是提供新的留體類化合物蕨藻烯酮。
[0008]本發明的另一個目的是提供所述蕨藻烯酮的制備方法。
[0009]本發明的進一步目的是提供所述蕨藻烯酮的用途。具體地說，所述蕨藻烯酮在制備蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB(PTPlB)抑制劑的藥物中的應用，進一步在制備治療糖尿病、肥胖癥及其并發癥的藥物中的應用。
[0010]根據本發明的第一個目的，本發明首次從總狀蕨藻中發現了一個支鏈特異的甾體類化合物蕨藻烯酮，其化學結構如下所示:
【權利要求】
1.一種留體類化合物蕨藻烯酮，化學結構式如下:
2.—種權利要求1所述的留體類化合物蕨藻烯酮的制備方法，其特征是，所述留體類化合物蕨藻烯酮是從中國總狀蕨藻(C racemosa)中提取分離得到的。
3.根據權利要求2所述的留體類化合物蕨藻烯酮的制備方法，其特征是，該方法包括以下步驟: 1)制備提取物浸膏 將冷凍的總狀蕨藻(C)用乙醇按常規滲漉提取，得提取液，將提取液減壓濃縮回收乙醇，得粗浸膏； 2)分離純化 (1)將上述提取物分散于水中成混懸液，將混懸液依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，所得萃取液濃縮分別得到石油醚提取浸膏、乙酸乙酯提取浸膏和正丁醇提取浸膏； (2)將乙酸乙酯浸膏進行硅膠柱層析，以石油醚/丙酮梯度洗脫，根據TLC顯色合并相似流份得到5個組分A-E ;其中組分B即石油醚/丙酮體積比85:15洗脫部分經S^hadexLH-20凝膠柱層析，以石油醚/ 二氯甲烷/甲醇體積比2:1:1洗脫，再經硅膠柱層析，以石油醚/丙酮85:15體積比洗脫，最后經制備型HPLC，以甲醇/水90:10體積比洗脫，得到本發明新化合物蕨藻烯酮。
4.根據權利要求3所述的留體類化合物蕨藻烯酮的制備方法，其特征是，在制備提取物浸膏步驟中，所述乙醇為95%乙醇。
5.根據權利要求3所述的留體類化合物蕨藻烯酮的制備方法，其特征是，在分離純化步驟中，石油醚/丙酮梯度洗脫的濃度依次為體積比100:0、95: 5、85:15、70:30和50:50。
6.根據權利要求3所述的留體類化合物蕨藻烯酮的制備方法，其特征是，在分離步驟中，所述制備型HPLC的色譜柱的填料為RP-18。
7.根據權利要求1所述的留體類化合物蕨藻烯酮在制備蛋白絡氨酸磷酸酯酶IB(PTPlB)抑制劑、糖尿病藥物、肥胖癥藥物中的應用。
【文檔編號】A61P3/04GK104163844SQ201410335098
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年7月15日 優先權日:2014年7月15日
【發明者】毛水春, 李佳, 郭躍偉, 劉定權, 楊鵬 申請人:南昌大學