專利名稱：：應用酰基乳酸酯的皮膚滲透促進劑組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物或其它生物活性物質的經皮給藥，特別是涉及結合經皮藥物傳送系統或系統促進藥物或者其它活性物質經皮吸收的方法和組合物。本發明尤其涉及酰基乳酸酯作為經皮系統或組合物的滲透促進劑的應用。術語的說明本文采用的“術語”“經皮”傳送或給藥是指通過身體表面或粘膜(優選未損傷的皮膚)的滲透進行藥物的傳送或給藥，即通過表面給藥。本文采用的“術語”“治療有效”量或者比率是指產生所需治療結果所需要的藥物或活性物質的量或比率。本文采用的“短語”“持續時間”指至少大約12小時，典型地是指大約一至七天。本文采用的“短語”“預定皮膚面積”指完整未破損的皮膚或粘膜組織確定面積。此面積的范圍通常在大約5至100cm2。本文采用的“術語”“藥物”和“活性物質”可以互換，是指可傳送至活的生物體以產生所需作用(通常是有益的)的任何治療活性物質的廣義解釋。本發明的
背景技術：
酰基乳酸酯由通式R-CO-(OCHCH3CO)n-OH代表，在此R是一個含有3至20個碳的直鏈或支鏈烷基或芳基，且n＝1至10。酰基乳酸酯已經在食品工業中用作面團促進劑和軟化劑，并在不含乳制品的組合物中用作水包油乳化劑，諸如咖啡增白劑和植物油基攪拌的頂部配品。它們還在止痛棒組合物中用作乳化劑，并與其它輔助乳化劑聯合應用以產生美容的或藥物的組合物的乳狀液基劑。酰基乳酸酯典型地為一種市售的應用于美容制品的鹽。此鹽形式充當滲透促進劑是無效的。酰基乳酸酯的其它用途包括用作抗微生物劑或抗菌劑，以及用作一種防止脫發劑或者用于誘發、保持或增加頭發生長的表面組合物中。一般情況下，滲透促進劑在美容或藥物組合物中應用的濃度下通常是沒有毒性的，而在需要產生足夠的滲透增強作用的較高濃度下可表現出毒性。因此，酰基乳酸酯還沒有單獨用作滲透促進劑或者與其它滲透促進劑聯合應用以促進體表或粘膜對藥物或活性物質的滲透力，以此將藥物或活性物質經皮傳送至患者的體循環。在此全文引用并作為參考的美國專利第4,184,978號描述了可用于美容用品、化妝品和藥物的穩定水包油乳液體系。它公開的酰基乳酸酯用作適宜的乳化劑。在此全文引用并作為參考的美國專利第4,301,820號描述了一種組合物，它至少含有一種脂肪酸乳酯和/或甘醇酸酯作為定型組合物中的濕潤劑化合物。在此全文引用并作為參考的美國專利第4,702,916號描述了酰基乳酸酯在止痛凝膠棒劑組合物中用作乳化劑。在此全文引用并作為參考的美國專利第5,124,354號描述了一種特殊的蛋白酪氨酸激酶抑制劑和一種美容可接受的賦形劑。它公開了包括酰基乳酸酯的表面活性劑作為滲透促進劑，它們可促進組合物傳送至它的作用位點，此作用位點在緊靠皮膚乳頭的毛囊的臨近環境中。在此全文引用并作為參考的歐洲專利申請0573253號描述了一種在皮膚和/或毛發表面應用的抗菌美容組合物，它含有C6-C12酰基乳酸酯或它的一種衍生物充當一種抗菌物質。此組合物在不希望的脫發治療中尤其有益。在此全文引用并作為參考的歐洲專利申請0572271號描述了酰基乳酸酯用作表面美容組合物中的防腐劑，它可用于預防皮膚或毛發中有害微生物的生長。藥物胃腸外傳送的經皮途徑具有許多優勢，美國專利第3,598,122；3,598,123；3,731,683；3,797,494；4,286,592；4,314,557；4,379,454；4,435,180；4,559,222；4,568,343；4,573,999；4,588,580；4,645,502；4,704,282；4,816,258；4,849,226；4,908,027；4,943,435和5,004,610號中描述了傳送各種藥物或其它有益藥劑的經皮系統，例如這些文獻均引入本文作為參考。在多種情況中，發現可進行經皮給藥的理想候補藥物通過完好皮膚的滲透性如此低，以致不能從適當大小的系統中以治療有效量進行傳送。為了提高皮膚滲透性以便能以治療有效量傳送藥物，已經進行了許多努力。在這些努力中，已經提出用各種化學藥品預處理皮膚或者在滲透促進劑的存在下共同傳送藥物。這些建議已用于各種物質，如美國專利第3,472,931；3,527,864；3,896,238；3,903,256；3,952,099；4,046,886；4,130,643；4,130,667；4,299,826；4,335,115；4,343,798；4,379,454；4,405,616；4,746,515；4,788,062；4,820,720；4,863,738；4,863,970和5,378,730號；英國專利第1,011,949號中所述的以及Idson在“經皮吸收”，J.Pharm.Sci.(1975)64901-924中所述的。一種滲透促進劑應當具有促進至少一種藥物的皮膚滲透性的能力，并且最好可促進許多種藥物的皮膚滲透性，這樣它才是有用的。更重要的是，它應當能夠促進皮膚滲透性以便一種適當大小(優選5-50cm2)的系統中的藥物傳送率處于治療有效水平。另外，增強劑應用于皮膚表面時，應當沒有毒性、在超長接觸和閉合下無刺激性、并且在重復接觸時無致敏性。優選的是，它應當沒有氣味，并且可在沒有產生燒灼感或刺癢感的情況下傳送藥物。本發明的概述根據本發明，已經發現酰基乳酸酯可有效地促進藥物通過體表和粘膜的滲透，特別是通過皮膚的滲透。重要的是，本發明的酰基乳酸酯能夠促進藥物的滲透性，以便用適當大小的經皮傳送系統以治療有效率將其傳送。本發明優選的酰基乳酸酯滲透促進劑為己酰基乳酸和月桂酰乳酸。相應地，本發明提供了一種應用于體表或粘膜的物質組合物，它通過滲透過體表或粘膜，以治療有效率將至少一種藥物傳送至病人的體循環，它至少含有一種藥物和一種滲透促進量的酰基乳酸酯。本發明還提供了一種治療有效率的藥物與一種皮膚滲透促進量的酰基乳酸酯一起經皮聯合給藥的方法。本發明的系統優選含有一種適于與皮膚或粘膜具有藥物和滲透促進劑-傳遞關系的基質的經皮藥物傳送系統。此系統必須具有適當的大小，以適于將藥物和增強劑應用于人體。本發明還涉及一種物質組合物，除藥物和酰基乳酸酯外，它可任意包括一種或多種另外的滲透促進化合物；本發明同時還涉及這樣一種組合物的經皮聯合給藥的方法。附圖的簡要說明附圖1為可按照本發明進行應用的經皮治療藥物傳送系統的一種實施方式的橫斷面圖。附圖2為可按照本發明進行應用的經皮治療藥物傳送系統的另一種實施方式的橫斷面圖。附圖3為可按照本發明進行應用的經皮治療藥物傳送系統的再一種實施方式的橫斷面圖。附圖4為孕酮在35℃、于體外從含不同滲透促進劑的礦物油系統中通過人表皮的流量曲線圖。附圖5為睪酮在35℃、于體外從含不同滲透促進劑的礦物油系統中通過人表皮的流量曲線圖。附圖6為睪酮在35℃、于體外從含不同滲透促進劑的EVA基質系統中通過人表皮的流量曲線圖。本發明的詳細說明按照本發明，已經發現酰基乳酸酯可用于有效地提高藥物通過體表和粘膜的滲透性，特別是通過皮膚的滲透性。尤其是，已經發現酰基乳酸酯轉化為游離酸形式時，它可提高體表或粘膜對藥物或其它生物活性物質的滲透性，這樣可將治療有效量的一種藥物或活性物質從適當大小的系統中以治療有效率進行系統給藥。另外，已經發現此酸形式的水分散液沒有顯示腐蝕性的低PH值(PH4.0-5.0)。相信本發明在通過體表和粘膜(包括皮膚)傳送的種類廣泛的藥物的傳送中具有效用。通常這包括較寬范圍的治療劑，它們包括(并不限制于此)ACE抑制劑、腺垂體激素(adenohypophosealhormones)、腎上腺素能神經元阻滯劑、腎上腺皮質類固醇、腎上腺皮質類固醇生物合成的抑制劑、α-腎上腺素能興奮劑、α-腎上腺素能拮抗劑、選擇性α2-腎上腺素能興奮劑、止痛劑、解熱和消炎劑、雄激素、局部和全身麻醉劑、抗成癮劑、抗雄激素、抗心律失常劑、止喘劑、抗膽堿能藥、抗膽堿酯酶劑、抗凝劑、抗糖尿病藥、止瀉劑、制尿劑、止吐和prokinetic劑、抗癲癇藥、抗雌激素、抗真菌藥、抗高血壓藥、抗菌藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿藥、抗腫瘤藥、抗寄生蟲藥、抗帕金森藥、抗血小板劑、抗孕激素、抗甲狀腺藥、鎮咳藥、抗病毒藥、非典型抗抑郁藥、azaspirodecanediones、巴比妥酸鹽、苯二氮類、苯噻二嗪、β-腎上腺素能興奮劑、β-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β1-腎上腺素能拮抗劑、選擇性β2-腎上腺素能興奮劑、膽鹽、影響體液量和成分的物質、丁酰苯、影響鈣化的藥劑、鈣通道阻斷劑、心血管藥物、兒茶酚胺和擬交感神經藥、膽堿能興奮劑、膽堿酯酶激活劑、皮膚病藥物、二苯丁基哌啶、利尿劑、麥角生物堿、雌激素、神經節阻斷劑、神經節興奮劑、乙內酰脲、用以控制胃酸和治療消化道潰瘍的藥物、補血藥、組胺、抗組胺藥、5-羥色胺拮抗劑、治療高脂蛋白血癥的藥物、催眠及鎮靜劑、免疫抑制劑、輕瀉藥、甲基黃嘌呤、單胺氧化酶抑制劑、神經肌肉阻斷劑、有機硝酸鹽、類鴉片止痛劑和拮抗劑、胰酶、酚噻嗪、孕激素、前列腺素、治療精神失常的藥物、視黃酸、鈉通道阻斷劑、治療痙攣和急性肌肉抽搐的藥物、琥珀酰亞胺、硫蒽、溶栓劑、甲狀腺劑、三環抗抑郁藥、有機化合物的管狀運輸的抑制劑、影響子宮動力的藥物、血管舒張藥、維生素等。代表性的藥物是為了舉例說明而不是進行限制，它們包括芐普地爾、硫氮酮、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平、維拉帕米、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素、卡替洛爾、柳胺芐心定、左布諾洛爾、萘羥心安、噴布洛爾、吲哚洛爾、心得安、索他洛爾、噻馬洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他索洛爾、艾司莫洛爾、美托洛爾、沙丁胺醇、比托特羅、異丙乙基去甲腎上腺素、異丙喘寧、吡布特羅、利耗君、特布他林、阿氯米松、醛固酮、安西奈德、氯地米松、二丙酸倍他米松、倍氟松、氯可托龍、皮質醇、可的松、皮質酮、地奈德、去氧米松、11-脫氧皮質酮、11-脫氧皮質醇、地塞米松、二氟拉松、氟氫可的松、氟尼縮松、氟輕松、氟新諾龍酯、氟甲脫氧潑尼松龍、氟氫縮松、氯氟松、氫化可的松、甲羥孕酮、6α-甲基去氫氫化可的松、莫米他松、潑拉米松、強的松龍、強的松、四氫皮質醇、去炎松、本諾克西納特、苯佐卡因、丁哌卡因、氯普魯卡因、可卡因、待布卡因、達可羅寧、依替卡因、利多卡因、卡波卡因、普拉莫星、丙胺卡因、普魯卡因、丙氧苯卡因、丁卡因、阿芬他尼、氯仿、氯壓定、環丙烷、去氟烷、乙醚、氟哌利多、氟甲氧氟烷、依托米酯、芬太尼氟烷、異氟烷、鹽酸氯胺酮、哌替啶、甲黑西塔耳、甲氧氟烷、嗎啡、propofol、七氟烷、舒芬太尼、硫戊比妥、硫賁妥、醋氨酚、別嘌呤醇、炎爽痛、阿斯匹林、金諾芬、硫代葡萄糖金、秋水仙素、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、苯氧基氫化阿托酸、氟聯苯丙酸、硫羥蘋果酸金鈉、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、甲氯芬那酸酯、甲滅酸、meselamine、水楊酸甲酯、那布米酮、萘普生、羥保泰松、非那西汀、保泰松、炎痛喜康、水楊酰胺、水楊酸酯、水楊酸、雙水楊酯、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁、乙酰非那嗪、冬眠靈、氟非那嗪、甲砜達嗪、奮乃靜、硫利達嗪、三氟吡啦嗪、三氟普馬嗪、丙吡胺、恩卡尼、氟卡尼、英地卡胺、慢心律、莫雷西嗪、苯妥英、普魯卡因酰胺、心律平、奎尼丁、妥卡尼、西沙必利、多潘立酮、屈大麻酚、氟哌丁苯、滅吐靈、大麻隆、普魯氯哌嗪、異丙嗪、乙硫匹拉嗪、三甲氧苯扎胺、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、地芬諾酯、雙氫可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、左洛啡烷、左嗎南、洛哌丁胺、美他齊諾、美沙酮、納布啡、nalmefene、丙烯去甲嗎啡、納洛酮、納曲酮、羥丁寧、氧可酮、氧嗎啡酮、鎮痛新、丙氧吩、二硝酸異山梨糖醇、硝酸甘油、茶堿、新福林、麻黃素、毛果蕓香堿、速尿、四環素、撲爾敏、凱托拉克、溴隱亭、氯壓胍、哌唑嗪、多沙唑嗪和氟滅酸。其它代表藥物包括苯二氮類，諸如三唑安定、溴替唑侖、甲氨二氮、氯巴占、氯硝安定、氯氮、去甲氧安定、地西泮、氟馬西尼、氟安定、三氟甲安定、氯羥去甲安定、咪唑安定、硝基安定、去甲西泮、去甲羥安定、環丙二氮、四氟硫安定、羥基安定、三唑侖等等；抗毒蕈堿藥物，諸如辛托品、阿托品、克利溴銨、環戊通、雙環胺、磺酮哌酯、胃長寧、己環銨、后馬托品、溴化異丙托品、碘化異丙酰胺、寧胃適、溴本辛、羥芐利明、哌侖西平、普魯本辛、東莨菪堿、替倫折平、氯化環己基羥苯丙基三乙胺、托品酰胺等等；雌激素，諸如三茴香基氯乙烯、siethylstilbestrol、甲基雌二醇、雌酮、雌酮硫酸鈉、哌嗪雌酮硫酸酯、乙炔雌二醇甲酯、炔雌醚、硫酸馬烯雌酮鈉、17β-雌二醇(或雌二醇)、諸如天然雌激素酯的半合成雌激素衍生物，諸如雌二醇-17β-庚酸酯、雌二醇-3-苯甲酸酯、雌二醇-17β-戊酸酯、雌二醇-3-苯甲酸酯、雌二醇-17β-十一碳烯酸酯、雌二醇-16，17-半琥珀酸酯或雌二醇-17β-環戊丙酸酯，以及17-烷基化雌激素，諸如乙炔雌二醇、乙炔雌二醇-3-異丙磺酸酯等等；雄激素，諸如達那唑、氟烴甲基睪丸素、羥甲雄二烯酮、甲基睪丸素、癸酸諾龍、苯丙酸諾龍、氧甲氫龍、羥甲烯龍、羥甲雄烷吡唑、睪內酯、睪酮、環戊丙酸睪酮、庚酸睪酮、丙酸睪酮等等；或者孕激素，諸如雙酯炔諾醇、孕二烯酮、己酸孕酮、左18-乙基炔諾酮、醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、甲基炔諾酮、孕酮等等。本發明的藥物給藥包括以一種治療有效率將藥物向體表或粘膜表面給藥，并且同時以一定比率將酰基乳酸酯給藥至該體表或粘膜表面，此比率足以確實增加該表面對藥物制劑的滲透性。按照本發明，將需傳送的酰基乳酸酯滲透促進劑和藥物置于與適宜的體表具有藥物-和酰基乳酸酯-的傳送關系中，優選在其一種載體中，并且適當地保持所需的一段時間。將此藥物和酰基乳酸酯典型地分散在一種物理化學和生物學相容的、可直接應用于體表或皮膚的基質或載體中，例如軟膏、凝膠、霜劑、栓劑或者舌下或頰含片，但是，優選由下面詳細說明的一種經皮治療傳送系統進行給藥。當以可直接應用于皮膚的液體、軟膏、霜劑或凝膠的形式中時，盡管不需要，但最好閉塞給藥位置。這種組合物也可包含其它滲透促進劑、穩定劑、染料、稀釋劑、色素、載體、惰性填料、賦形劑、膠凝劑、血管收縮劑和本領域技術上已知的典型組合物的其它組分。除了皮膚以外，本發明的酰基乳酸酯對通過體表組織的藥物的運輸具有廣泛地滲透增強作用。然而，因為皮膚對于外界物質的滲透是最有效的身體屏障之一，所以酰基乳酸酯對于皮膚滲透的作用使它在經皮傳送中非常有用。因此下面的本發明實施方式的說明主要針對于通過經皮的滲透作用來提高這些藥物的系統傳送。在某些例子中或應用某些藥物時，需要包括一種或多種另外的滲透促進劑與酰基乳酸酯聯合應用。因此，在本發明的某些實施方式中，將第二種滲透促進劑與藥物和酰基乳酸酯增強劑包括在一起。第二種促進劑可選自對藥物具有滲透增強作用，并且與此藥物和酰基乳酸酯相容的那些化合物。例如，第二種滲透促進劑可為脂肪酸單甘酯或脂肪酸單甘酯的混合物，諸如甘油一月桂酸酯(GML)或甘油一油酸酯(GMO)；月桂酰胺二羥乙基胺(LDEA)；具有約10至20個碳原子的脂肪酸的酯；和/或一種C1-4的低級醇，諸如乙醇或異丙醇。典型地，單酸甘油酯可以脂肪酸的單酸甘油酯的混合物形式使用，其中一種單酸甘油酯為主要成分，由此成分可得到此混合物的命名。例如，一種市售單酸甘油酯為Emerest2421甘油一油酸酯(EmeryDivision，Quantum化學公司)，它是甘油油酸酯的一種混合物，其中甘油一油酸酯占58％，并且總單酯占58％。市售單酸甘油酯的其它例子是Myverol1899K甘油一油酸酯(Eastman化學產品)，其甘油一油酸酯占61％，并且總單酯占93％，以及Myverol1892K甘油一亞油酸酯，其甘油一亞油酸酯占68％，并且其總單酯最低含量為90％。此單酯選自具有10至20個碳原子的那些酯。此脂肪酸可為飽和或不飽和的，并且包括，例如，月桂酸、十四烷酸、硬脂酸、油酸、亞油酸和棕櫚酸。例如，單酸甘油酯滲透促進劑包括甘油一油酸酯、甘油一月桂酸酯和甘油一亞油酸酯。在本發明優選實施例中，第二種滲透促進劑是不飽和脂肪酸的一種單酸甘油酯或單酸甘油酯的混合物，而且更優選為甘油一月桂酸酯(GML)。在本文和附加權利要求中所用的術語“單酸甘油酯”是指脂肪酸的一種單酸甘油酯或者單酸甘油酯的混合物。已經看到總單酯含量低于約65％的甘油一油酸酯與已知的粘合劑之間不利地作用以致于此粘合劑不能將傳送系統保持于皮膚上。因此，當將在線(in-line)粘合劑用作本發明系統的一部分，以致滲透促進劑必須透過此粘合劑時，而且當甘油一油酸酯用作第二種滲透促進劑時，此甘油一油酸酯的總單酯含量必須至少為65％。此滲透增強混合物分散于整個基質或載體中，優選以一種濃度進行分散，此濃度足以于預期的給藥期間內在貯器中可提供滲透促進量的促進劑。如附圖2中所示，還存在一種附加的、獨立的滲透促進劑基質層，此滲透促進劑通常以過飽和量存在于獨立的貯器中。附圖1中舉例說明了本發明經皮傳送系統的一種實施方式。在附圖1中，系統1由一種含藥物和酰基乳酸酯的貯器(“藥物貯器”)2組成，它優選為含有藥物和分散于其中的增強劑的一種基質的形式。在包含滲透促進劑的混合物的那些實施例中，藥物貯器也包括這些附加的增強劑。支持層3緊鄰藥物貯器2的一個表面。粘合劑覆蓋層4將此系統1保持在皮膚上，可將它與系統的其余組成組合在一起，或者將它與系統的其余組成分開提供。對于某些制劑，粘合劑覆蓋層4可優選為一種在線壓合式粘合劑，諸如附圖3中所示的粘合劑層28。優選支持層3略大于藥物貯器2，并且在此方式中避免藥物貯器2中的物質與覆蓋層4中的粘合劑發生不利的相互作用。一種可揭下或除去的襯墊5也與系統1一起提供，并且僅在系統1應用于皮膚前將其除去。附圖2說明本發明的另一個實施方式，即所示的置于皮膚17上的系統10。在這個實施方式中，經皮傳送系統10含有一種多層藥物制劑/增強劑貯器11，它至少具有兩個區12和14。區12由一種基本上如附圖1所述的藥物貯器組成。區14包括一個滲透促進劑貯器，它優選由基本上與層12中所用的相同基質構成。區14含有一種均勻分散的酰基乳酸酯，優選以過飽和的方式分散，而且它基本上不含任何不溶解的藥物。區14中還可任意包含一種或多種附加滲透促進劑。將用于控制酰基乳酸酯釋放速率的速率控制薄膜13和(任意地)區14至區12的各種附加增強劑放置于這兩區之間。還可任選地應用可控制層12至皮膚的增強劑釋放速率的速率控制薄膜(沒有顯示)，并且它可存在于皮膚17和區12之間。速率控制薄膜可由本領域已知的可滲透的、半透的或微孔性的原料組成，它可控制活性物質進出傳送系統的速率，并且其對于滲透促進劑的滲透性低于層12的滲透性。適宜的原料包括聚乙烯、聚乙酸乙烯酯和乙烯乙酸乙烯酯共聚物，但并不限制于此。附圖2中所述系統的優勢為藥物裝填區12集中于皮膚表面，而不是遍布整個貯器11。這在保持滲透促進劑或混合物的足夠供應的同時可減少系統中藥物的量。附圖1中所述的支持層15和粘合劑覆蓋層16位于系統10的藥物制劑/促進劑-貯器11上。另外，優選在附圖1所述的應用前的系統上提供一種可揭下的襯墊(沒有顯示)，并在系統10應用于皮膚17前將其除去。在附圖1和2的實施例中，載體或基質原料具有足夠的粘度以保持其形狀而不會滲出或流動。如果此基質或載體為一種低粘性可流動的原料，可將此組合物完全包在一種密的無孔或微孔皮膚-接觸粘膜中，例如本領域人員從美國專利4,379,454(上面所提到的)中已知的。附圖3中舉例說明優選的經皮傳送系統的一個實施例。在附圖3中，經皮傳送系統20包括藥物貯器22，它含有藥物和酰基乳酸酯滲透促進劑。可任選地，一種或多種附加滲透促進劑也可包括在藥物貯器22中。貯器22優選為一種包含藥物和增強劑的基質，這些藥物和增強劑分散于其中。貯器22夾在對藥物和酰基乳酸酯都不滲透的支持層24和一種在線壓合式粘合劑層28之間。在附圖3中，藥物貯器22由一種原料構成，諸如橡膠狀聚合物，它的粘性足以保持其形狀。系統20憑借壓合式粘合劑層28粘附于皮膚17的表面。所選擇的層28的粘合劑應當是相容的，而且它不與任何藥物或者(特別是)酰基乳酸酯滲透促進劑發生相互作用。粘合劑層28可任意包含滲透促進劑和/或藥物。通常沿粘合劑層28暴露的表面提供一種可揭下的襯墊(沒有顯示)，并在系統20應用于皮膚17之前將其除去。在另一個實施例中，存在一種速率控制薄膜(沒有顯示)，并且藥物貯器22夾在支持層24和此速率控制薄膜之間，同時粘合劑層28存在于此速率控制薄膜的皮膚一側的表面上。適于組成附圖1、2或3的經皮系統不同層的各種原料在本領域技術上是已知的，或者公開于前面提到的作為參考的經皮系統專利中。組成藥物/酰基乳酸酯滲透促進劑貯器的基質可以為一種凝膠或一種聚合物。適宜的原料應與此藥物和增強劑以及此系統中的其它成分相容。此基質可為含水或非含水的基質。含水制劑典型地含有水或水/乙醇以及大約1-5wt％的膠凝劑，例如親水聚合物諸如羥乙基纖維素或羥丙基纖維素。典型的非含水凝膠由聚硅氧烷液或礦物油組成。基于礦物油的凝膠也典型地包含1-2wt％的膠凝劑，諸如膠體二氧化硅。特定凝膠的適宜性依賴于其成分與藥物和滲透增強混合物以及此制劑中其它成分的相容性。當應用非含水基的制劑時，此貯器基質優選由疏水聚合物組成。適宜的聚合基質在經皮藥物傳送技術中是已知的，例如在上面所提到的用作參考的專利中所列舉的。典型的層狀系統基本上由聚合薄膜和/或諸如乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚物的基質組成，諸如在美國專利第4,144,317號中所述的那些，乙烯基乙酸酯的含量優選在約9％至60％之間，并且乙烯基乙酸酯在9％至40％之間更為優選。含有4-25％高分子量聚異丁烯和20-81％低分子量聚異丁烯的聚異丁烯/油聚合物，此聚異乙烯/油聚合物中的余量為油諸如礦物油，或者聚異丁炔也可用作基質原料。除了本發明中所必要的藥物和酰基乳酸酯外，基質也可包含穩定劑、染料、色素、惰性填料、增粘劑、賦形劑和其它本領域技術上已知的經皮傳送系統的常用成分。此治療系統中所含的、獲得治療效果所需的藥物的量依賴于許多因素，諸如特定藥物的最小需要劑量；基質、粘合劑層和速率控制薄膜的滲透性(如果存在)；以及此系統固定在皮膚上的時間。事實上，此系統中藥物的最大量沒有上限。系統中必須存在足夠量的藥物，應用期間內所需的釋放速率的要求決定了各種藥物以維持的最低含量。通常此藥物以一種過飽和量的濃度分散于基質中，即以單位活性分散。所需的系統的應用壽命決定此超過的量。然而，在不背離本發明的基礎上，此藥物可以低于飽和的最初水平存在。通常，在1)此藥物的皮膚流量足夠低以便此貯器藥物排空既慢又小；2)此藥物的非連續性傳送被需要或可接受；和/或3)在應用中由于水從皮膚移進貯器而獲得此貯器的飽和狀態(在此水是可充分利用的)時，此藥物可以最初低于飽和的水平存在。此酰基乳酸酯滲透促進劑分散在整個基質中，優選以足以在預期的給藥期間內在貯器中提供滲透增強濃度的促進劑的濃度進行分散。在本發明的某個實施例中，一種或多種附加滲透促進劑，諸如脂肪酸的一種單酸甘油酯或單酸甘油酯的混合物，包括甘油一月桂酸酯(GML)和甘油一油酸酯(GMO)；月桂酰胺二羥乙基胺(LDEA)；具有約10至20個碳原子的脂肪酸的酯；和/或一種C1-4的低級醇，諸如乙醇或異丙醇，也可分散在整個基質中。它們優選以一種足以在預期的給藥期間內在藥物貯器中提供滲透增強濃度的促進劑的濃度分散。在本發明中，在預先確定的期間內藥物以治療有效速率(即可獲得有效治療效果的速率)通過皮膚或其它體表傳送，并且酰基乳酸酯滲透促進劑以滲透增強速率傳送(即一種使應用位點對藥物的滲透性得到升高的速率)。本發明的優選實施例是一種整體結構，諸如附圖3中舉例說明的(即可含速率控制薄膜，也可不含)，其中貯器22含有(按重量)30-90％的聚合物(優選乙烯乙酸酯含量為40％的EVA)、0.01-40％的藥物和1-70％的酰基乳酸酯。在線粘合劑層28含有與滲透促進劑相容的一種粘合劑。在本發明另一個實施例中，諸如附圖3中的整體包括貯器22，它含有(按重量)30-90％的聚合物(優選乙烯乙酸酯含量為40％的EVA)、0.01-40％的藥物、1-70％的酰基乳酸酯和1-45％的第二種滲透促進劑(優選GML)。本發明的系統設計為可在7天或更長的延長期間中將有效地傳送藥物。7天通常是單個系統應用時間的最高限，這是因為大于7天的閉合期可影響皮膚作用部位，或者諸如系統或系統邊緣從皮膚翹起的其它難題限制了更長的應用期。在需要將藥物傳送7天以上的地方(諸如當為獲得避孕作用而應用一種激素時)，當一個系統已經在皮膚上經過了其有效的作用時間時，可用一個新的系統替換它，優選在不同的皮膚部位上進行。按照本領域技術上已知的方法制備本發明的經皮治療系統，諸如通過那些方法，例如在此前所列舉的經皮系統專利中所述的方法。下面的實施例對本發明的實施進行舉例說明，而不是要以某種方式對本發明進行限制。實施例1制備幾個實驗樣本以測定孕酮從供體載體中通過人尸體皮膚的流量，此供應載體含有在礦物油中呈飽和狀態的孕酮。此孕酮載體還與20％(按重量)己酰乳酸或月桂酰乳酸混合，或者用1.1％(按重量)甘油單月桂酸酯分散。在35℃于標準滲濾池中應用人表皮獲得經皮流量。如附圖4中所示，與己酰乳酸和月桂酰乳酸混合的孕酮混合物顯示孕酮通過皮膚的較高流量。實施例2制備幾個實驗樣本以測定睪酮通過人尸體皮膚的流量。在礦物油中飽和的睪酮用作對照，并與含有12％GML/7％己酰乳酸，或12％GML/7％月桂酰乳酸的混合物進行對比。在35℃于標準滲濾池中應用人表皮獲得經皮流量。如附圖5中所示，包含GML/酰基乳酸酯溶液的睪酮通過皮膚的流量至少為對照組流量的兩倍。實施例3通過在一個密閉式混合機(Brabender型混合機)中混合乙烯乙酸酯含量為40％的乙酸乙烯乙酸酯(“EVA40”，USIChemicals，Illinois)，直到EVA40丸熔化而制備藥物/滲透促進劑貯器。然后按照表1中所示加入睪酮、月桂酰乳酸(LLA)、己酰乳酸(CLA)、GML、乳酸(LA)、M-DEA、L-DEA或月桂酰乳酯(LL)。將此混合物混和、冷卻并壓延為5密耳厚的薄膜。然后將此薄膜層疊在Medpar(3M)支持層的一個面上，并且將一種酰基乳酸酯粘合制(3M)層疊在另一面。然后用一個鋼沖壓機將此層壓結構切為1.98cm2的圓形。將圓形人表皮片安裝在水平滲透池上，并將角質層對著此池的供體室。除去此層壓結構的釋放襯墊，并將此系統放此表皮的角質層面的中央。然后遮敝此池。在35℃下平衡一種已知量的受體溶液(20ml)，并將其置于受體室中。除去受體室中的氣泡，將此池蓋上蓋，并置于一個35℃的水浴搖動器中。表1藥物/滲透促進劑貯器(wt％)</tables>在給定的時間間隔，從池中除去全部受體溶液，并替換為相同量的事先在35℃平衡的新受體溶液。在室溫下將此受體溶液貯藏于加蓋的管形瓶中，直到用HPLC測定睪酮的含量。按照下面公式由藥物濃度和受體溶液的量、滲透面積和時間間隔計算藥物通過表皮的流量(藥物濃度×受體體積)/(面積×時間)＝流量(μg/cm2·hr)。附圖6中顯示從不同系統中獲得的睪酮流量。如附圖6中所示，含有包括月桂酰乳酰酸或己酰乳酰酸混合物的制劑所導致的睪酮通過皮膚的流量比較高。根據其某些優選的實施例已經對本發明進行了詳細說明，但在本發明的實質和范圍中可以進行變動和修改。權利要求1.一種通過體表或粘膜滲透而將藥物經皮傳送至病人體循環的組合物，它含有(a)藥物；和(b)促進滲透的量的酰基乳酸酯滲透促進劑，該量足以確實增加體表或粘膜對此藥物的滲透性，由此將所說的藥物以治療有效率系統地傳送給病人，其中此藥物和酰基乳酸酯滲透促進劑分散在藥物可接受的載體中。2.根據權利要求1的組合物，其中酰基乳酸酯為己酰乳酸。3.根據權利要求1的組合物，其中酰基乳酸酯為月桂酰乳酸。4.根據權利要求1的組合物，其中酰基乳酸酯滲透促進劑與滲透促進量的一種或多種滲透促進劑聯合，此滲透促進劑選自由脂肪酸的單酸甘油酯或單酸甘油酯的混合物、月桂酰胺二羥乙基胺、具有約10至20個碳原子的脂肪酸的酯和C1-4的低級醇組成的組。5.根據權利要求1的組合物，其中酰基乳酸酯滲透促進劑與滲透促進量的甘油一月桂酸酯結合。6.一種通過體表或粘膜滲透以有效治療率將藥物經皮給藥至病人的體循環的系統(1，20)，它包括(a)含有藥物和滲透促進量的酰基乳酸酯滲透促進劑的貯器(2，22)；和(b)將所說的貯器與體表或粘膜保持在藥物-和滲透促進劑-傳送關系中的方法，其中以治療有效率將所說的藥物傳送至病人的體循環。7.根據權利要求6的系統，其中酰基乳酸酯為己酰乳酸。8.根據權利要求6的系統，其中酰基乳酸酯為月桂酰乳酸。9.根據權利要求6的系統，其中藥物為睪酮。10.根據權利要求6的系統，其中藥物為孕酮。11.根據權利要求6的系統，其中酰基乳酸酯滲透促進劑與滲透促進量的一種或多種滲透促進劑聯合，此滲透促進劑選自由脂肪酸的單酸甘油酯或單酸甘油酯的混合物、月桂酰胺二羥乙基胺、具有約10至20個碳原子的脂肪酸的酯和C1-4的低級醇組成的組。12.一種通過體表或粘膜滲透以有效治療率將藥物經皮給藥至病人的體循環的系統(10)，它包括(a)第一貯器(12)，它含有藥物和滲透促進量的酰基乳酸酯滲透促進劑；(b)第二貯器(14)，它含有附加量的所說滲透促進劑，并且基本上不含所說的藥物；(c)一種介于第一貯器和第二貯器之間的速率控制薄膜(13)，(d)將所說的第一和第二貯器與體表或粘膜保持在藥物和滲透促進劑傳送關系中的方法，其中以治療有效率將所說的藥物傳送至病人的體循環。13.根據權利要求10的系統，其中酰基乳酸酯為己酰乳酸。14.根據權利要求10的系統，其中酰基乳酸酯為月桂酰乳酸。15.根據權利要求10的系統，其中藥物為睪酮。16.根據權利要求10的系統，其中藥物為孕酮。17.根據權利要求10的系統，其中酰基乳酸酯滲透促進劑與滲透促進量的一種或多種滲透促進劑聯合，此滲透促進劑選自由脂肪酸的單酸甘油酯或單酸甘油酯的混合物、月桂酰胺二羥乙基胺、具有約10至20個碳原子的脂肪酸的酯和C1-4的低級醇組成的組。18.一種通過體表或粘膜滲透以有效治療率將藥物經皮給藥至病人的體循環的方法，它包括(a)同時向體表或粘膜給藥物；和(b)滲透促進量的一種酰基乳酸酯滲透促進劑，它足以實際提高體表或粘膜對一種藥物的滲透性而將所說的藥物以治療有效率系統地傳送至病人。19.根據權利要求18的方法，它進一步包括同時聯合給藥的滲透促進量的一種或多種滲透促進劑，此滲透促進劑選自由脂肪酸的單酸甘油酯或單酸甘油酯的混合物、月桂酰胺二羥乙基胺、具有約10至20個碳原子的脂肪酸的酯和C1-4的低級醇組成的組。20.根據權利要求18的方法，其中酰基乳酸酯為月桂酰乳酸。21.根據權利要求18的方法，其中酰基乳酸酯為己酰乳酸。22.根據權利要求18的方法，其中藥物為睪酮。23.根據權利要求18的方法，其中藥物為孕酮。24.根據權利要求18的方法，其中在至少約10小時的給藥期的主要時間段里將藥物以治療有效率傳送至所說病人的體循環。25.一種將藥物經皮給藥的方法，此方法包括將經皮傳送系統(1，20)放置在病人的體表或粘膜上，此經皮傳送系統包括(a)包括藥物和滲透促進量的酰基乳酸酯滲透促進劑的貯器(2，22)；和(b)將所說的貯器與體表或粘膜保持在藥物和滲透促進劑的傳送關系中的方法，其中以治療有效率將所說的藥物傳送至病人的體循環。26.一種將藥物經皮給藥的方法，此方法包括將經皮傳送系統(10)放置在病人體表或粘膜上的步驟，此經皮傳送系統包括(a)第一貯器(10)，它含有藥物和滲透促進的酰基乳酸酯滲透促進劑；和(b)第二貯器(14)，它含有附加量的所說滲透促進劑，并且基本上不含所說的藥物；(c)一種介于第一貯器和第二貯器之間的速率控制薄膜(13)；(d)將所說的第一和第二貯器保持在藥物-和滲透促進劑-與體表或粘膜傳送關系中的方法，其中以治療有效率將此藥物傳送至病人的體循環。全文摘要本發明涉及一種藥物與適宜量的酰基乳酸酯滲透促進劑的經皮給藥。本發明包括一種經皮藥物傳送系統,它含有一種適于與皮膚作用位點處于藥物－和滲透促進劑－傳送關系的基質。此基質含有結合在一起的足量的酰基乳酸酯滲透促進劑和藥物,以持續將藥物以治療有效率傳送至病人的體循環。本發明還涉及藥物與酰基乳酸酯滲透促進劑經皮給藥的組合物和方法,它們可單獨應用或者與其它促進劑聯合應用。文檔編號A61K9/00GK1185741SQ96194200公開日1998年6月24日申請日期1996年5月13日優先權日1995年5月26日發明者E·S·李,S·尤姆二世申請人:阿爾薩公司