專利名稱：用作代謝調節劑的丙二酰基輔酶a脫羧酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的化合物，它們的前體藥物，和藥學可接受鹽以及包含這種化合物的藥物組合物，可用于治療某些代謝疾病和通過丙二酰基輔酶A脫羧酶(丙二酰基-CoA脫羧酶，MCD)的抑制作用而調節的疾病。具體地說，本發明涉及化合物和組合物和通過丙二酰基輔酶A脫羧酶的抑制作用來預防、控制和治療心血管疾病、糖尿病、酸中毒、癌癥和肥胖的方法。
背景技術：
丙二酰基輔酶A為一種由乙酰輔酶A羧化酶(ACC)在體內制造的重要代謝中間體。在肝、脂肪細胞及其它組織中，丙二酰基輔酶A為脂肪酸合酶(FAS)的底物。在脂肪酸合酶水平較低的骨骼肌和心肌組織中發現了ACC和丙二酰基輔酶A。丙二酰基輔酶A脫羧酶(MCD，EC 4.1.1.9)催化丙二酰基輔酶A向乙酰輔酶A的轉化，并由此調節丙二酰基輔酶A的水平。人們已經在一大批生物體，包括原核生物、鳥、和哺乳動物中描述了MCD活性。人們已經從細菌車軸草根瘤菌(Rhizobium trifolii)(An等人，J.Biochem.Mol.Biol.32414-418(1999))，水鳥尾脂腺(Buckner等人，Arch.Biochem.Biophys 177539(1976)；Kim和Kolattukudy，Arch.Biochem.Biophys 190585(1978))，大鼠的肝線粒體(Kim和Kolattukudy，Arch.Biochem.Biophys.190234(1978))，大鼠的乳腺(Kim和Kolattukudy，Biochim.Biophys，Acta 531187(1978))，大鼠的胰腺β-細胞(Voilley等人，Biochem.J.340213(1999))和鵝(Anser anser)(Jang等人，J.Biol.Chem.2643500(1989))中提純出MCD。通過確定MCD不足的病人，實現了與鵝和大鼠MCD基因同源的人基因克隆。(Gao等人，J.Lipid.Res.40178(1999)；Sacksteder等人，J.Biol.Chem.27424461(1999)；FitzPatrick等人，Am.J.Hum.Genet.65318(1999))。單獨人MCDmRNA可通過Northern印跡分析觀察。mRNA表達水平在肌肉和心臟組織中最高，其次為肝，腎和胰腺，在所有被檢測的其它組織中都有可檢測的量。
丙二酰基輔酶A為一種強效的肉堿棕櫚酰轉移酶-I(CPT-I)的內源性抑制物，其為一種對于長鏈脂肪酸的代謝不可缺少的酶。CPT-I為脂肪酸氧化的限速酶和催化酰基肉堿的形成，其是由酰基肉堿移位酶從細胞溶質轉移穿過線粒體膜運輸的。在線粒體內部，長鏈脂肪酸被互補酶CPT-II轉移回輔酶A形式，而在線粒體中，酰基輔酶A進入β-氧化途徑產生乙酰輔酶A。在肝臟中，乙酰輔酶A的高水平是在例如飯后發生的，這引起丙二酰基輔酶A水平升高，而抑制CPT-I，由此阻止了脂肪代謝并有利于脂肪合成。相反地，低丙二酰基輔酶A水平通過將長鏈脂肪酸運輸到線粒體中而有利于脂肪酸的代謝。因此，丙二酰基輔酶A是一種中心代謝物，在平衡脂肪酸合成和脂肪酸氧化中起到關鍵的作用(Zammit，Biochem.J.3435050-515(1999))。新近的工作表明MCD能夠調節細胞質以及線粒體的丙二酰基輔酶A水平[Alam和Saggerson，Biochem J.334233-241(1998)；Dyck等人，Am J Physiology275H2122-2129(1998)]。
盡管丙二酰基輔酶A存在于肌肉和心臟組織中，但在這些組織中僅僅檢測到低水平的FAS。人們相信這些組織中的丙二酰基輔酶A和MCD的作用是調節脂肪酸代謝。這可通過丙二酰基輔酶A對℃PTI的肌肉(M)和肝(L)同工型(isoform)的抑制作用而獲得，同工型酶是通過不同的基因編碼的(McGarry和Brown，Eur.J.Biochem.2441-14(1997))。肌肉同工型(IC500.03μM)對丙二酰基輔酶A抑制作用比肝臟同工型(IC502.5μL)更敏感。已經有人描述了在肝臟，心臟，骨骼肌和胰腺β-細胞中丙二酰基輔酶A對CPT-I調節的現象。另外，已經有人描述存在于微粒體可能是向內質網中遞送酰基基團的部分體系中丙二酰基輔酶A敏感的酰基輔酶A轉移酶的活性(Fraser等人，FEBS Left.44669-74(1999))。
心血管疾病健康人的心臟能夠利用已有的代謝底物。當血糖水平高時，葡萄糖的攝取和代謝給心臟提供主要的能源。在禁食狀態下，脂質是由脂肪組織提供的，而心臟中脂肪酸的攝取和代謝下調葡萄糖代謝。由脂肪酸和葡萄糖的血清水平來調節的中間代謝包括葡萄糖-脂肪酸循環(Randle等人，Lancet，1785-789(1963))。在缺血性條件下，有限的供氧既減少了脂肪酸和葡萄糖的氧化又減少了由心臟組織中的氧化磷酸化制造的ATP的量。在沒有足夠氧的情況下，糖酵解增加以維持ATP水平，并導致乳酸鹽的累積和胞內pH值的下降。需要能量以維持離子平衡，而異常低的ATP水平和被破壞的細胞同滲容摩(osmolarity)導致肌細胞的死亡。另外，在局部缺血期間被激活的AMPK發生磷酸化并由此使ACC失去活性。心臟丙二酰基輔酶A的總水平下降，因此CPT-I活性增加，且脂肪酸氧化優于葡萄糖氧化。心臟組織中的代謝調節劑的有益效果是與脂肪酸相比增加了對于葡萄糖的ATP/摩爾氧的效率，且更重要地是增加了糖酵解與葡萄糖氧化的結合，從而導致缺血性組織中的質子負荷的凈減少。
許多臨床和實驗研究表明，心臟中針對葡萄糖氧化而變化的能量代謝是減少與心血管疾病有關的癥狀，例如但不局限于，心肌缺血的有效手段(Hearse，“Metabolic approaches to ischemic heart disease and itsmanagement”，Science Press)。一些臨床證明的抗絞痛藥物包括冠心寧(perhexiline)和乙胺碘呋酮(amiodarone)是通過CPT-I的抑制來抑制脂肪酸氧化的(Kennedy等人，Biochem.Pharmacology，52273(1996))。抗心絞痛藥拉洛來靜(ranolazine)，目前正處于III期臨床試驗階段，和三甲氧芐嗪顯示出可抑制脂肪酸β-氧化(McCormack等人，Genet.Pharmac.30639(1998)，Pepine等人，Am.J.Cardiology 8446(1999))。已經證明三甲氧芐嗪能特定地抑制長鏈3-酮乙酰基輔酶A硫解酶，這是脂肪酸氧化中的必要步驟。(Kantor等人，Circ.Res.86580588(2000))。二氯乙酸鹽通過刺激丙酮酸脫氫酶復合物來增加葡萄糖氧化作用，并改善患有冠狀動脈疾病的病人的心臟功能(Wargovich等人，Am.J.Cardiol.6165-70(1996))。通過用MCD抑制劑增加丙二酰基輔酶A水平來抑制CPT-I活性將得到不僅是一種新的，而且還是一種與其它已知的小分子CPT-I抑制劑相比更安全的，用于預防和治療心血管疾病的方法。
在甘油-脂質合成中的大部分步驟發生在肝臟內質網(ER)膜的細胞溶質的(cytosolic)側面上。針對ER內部的分泌，由二酰基甘油(DAG)和酰基輔酶A進行的三酰基甘油(TAG)合成依賴于穿過ER膜的酰基輔酶A的運輸。該運輸依賴于丙二酰基輔酶A敏感的酰基輔酶A轉移酶活性(Zammit，Biochem.J.343505(1999)Abo-Hashema，Biochem.3815840(1999)和Abo-Hashema，J.Biol.Chem.27435577(1999))。用MCD抑制劑來抑制TAG的生物合成可以改善血脂曲線(profile)，因此減少冠狀動脈病病人的危險指數。
糖尿病與糖尿病有關的最常見的兩種代謝并發癥是酮體(在NIDDM中)的肝性生產過剩和與持續升高的葡萄糖水平有關的器官毒性。抑制脂肪酸氧化可以調節血液-葡萄糖水平和改善一些II型糖尿病的癥狀。CPT-I的丙二酰基輔酶A抑制作用是在胰島素分泌過少(hypoinsalinemic)-血糖素增高(hyperglucagonemic)癥發病期間控制脂肪酸氧化率的最重要的調節機制。人們已經對幾種不可逆和可逆的CPT-I抑制劑控制血糖水平的能力進行了評價，它們全部都是低血糖癥的抑制劑(Anderson，Current Pharmaceutical Design41(1998))。一種肝臟特異的和可逆的CPT-抑制劑，SDZ-CPI-975，能顯著地降低正常禁食18小時的非人的靈長類動物和大鼠的葡萄糖水平，而沒有引起心臟肥大(Deems等人，Am.J.Physiology 274R524(1998))。丙二酰基輔酶A起到一種作為胰腺β-細胞中的葡萄糖和脂肪酸的相對量的傳感器的重要的作用，并因而使葡萄糖代謝作用與細胞能量狀態和胰島素分泌聯系起來。已經表明胰島素促分泌素可提高β-細胞中的丙二酰基輔酶A濃度(Prentki等人，Diabetes 45273(1996))。然而，用CPT-I抑制劑直接治療糖尿病導致基于機制的肝和心肌毒性的。因而通過增加其內源性抑制物，丙二酰基輔酶A，而抑制CPT-I的MCD抑制劑是與CPT-I抑制劑相比更安全和更優良的用于治療糖尿病的抑制劑。
癌癥已經有人提出丙二酰基輔酶A是一種在人的乳腺癌細胞和異種移植中通過脂肪酸合酶抑制而誘導細胞毒性的潛在調節劑(Pizer等人，CancerRes.60213(2000))。人們發現用抗腫瘤抗生素淺藍菌素(cerulenin)或合成類似物C75抑制脂肪酸合酶可顯著地增加乳房癌細胞中的丙二酰基輔酶A水平。另一方面，只抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)水平的脂肪酸合成抑制劑，TOFA(5-(十四烷氧基)-2-呋喃甲酸)，沒有顯示出任何抗癌活性，然而丙二酰基輔酶A水平卻減少到對照組的60％。人們相信增加丙二酰基輔酶A水平是這些脂肪酸合酶抑制劑抗腫瘤活性的關鍵。因此用MCD抑制劑調節丙二酰基輔酶A水平構成了治療癌癥的一種有價值的治療策略。
肥胖有人提出丙二酰基輔酶A可以通過抑制神經肽Y通道在腦中起食欲信號中發揮關鍵作用(Loftus等人，Science 2882379(2000))。用脂肪酸合酶(FAS)抑制劑淺藍菌素或C75對小鼠進行全身的或腦室內(intracerebroventricular)的治療導致進食的抑制和體重的顯著下降。人們發現C75抑制了下丘腦中原噬原體(prophagic)信號神經肽Y的表達，并以leptin-無關的方式起作用，其似乎是通過丙二酰基輔酶A調解的。因此通過抑制MCD而控制丙二酰基輔酶A水平可提供一種預防和治療肥胖的新方法。
現在文獻中還沒有任何關于治療心血管疾病，糖尿病，癌癥或肥胖的MCD抑制劑的設計的報道。我們現在發現新的一系列包含六氟異丙醇或三氟甲基酮或相似成分的化合物，其成員是強效的MCD抑制劑。對這些化合物進行體外和體內的測試，表明它們可抑制丙二酰基輔酶A脫羧酶活性和增加體內丙二酰基輔酶A濃度。另外，舉例來說，經過挑選的化合物在隔離灌注大鼠心臟試驗中可引起葡萄糖氧化作用與對照組相比顯著增加(McNeill，Measurement of Cardiovascular Function，CRC Press，1997)。非常有利地是，優選的化合物例如本發明的化合物1a在代謝轉移中比已知的代謝調節劑例如來洛拉靜或三甲氧芐嗪具有更好的效果。因此本發明的化合物和包含這些化合物的藥物組合物是有用的藥物，特別地有用于預防、控制和治療各種心血管疾病、糖尿病、酸中毒、癌癥和肥胖。
另外，這些化合物也可用作與MCD不足或機能紊亂有關的疾病診斷工具。
發明概述本發明提供新的式(I)化合物，包含這種化合物的新的藥物組合物和預防、控制和治療代謝性疾病和由MCD抑制作用調節的疾病的方法。本發明的化合物可用于預防、控制和治療與丙二酰基輔酶A調節的葡萄糖/脂肪酸代謝途徑有關的疾病。特別地，這些化合物和包含這些化合物的藥物組合物適合于預防、控制和治療心血管疾病，糖尿病，酸中毒，癌癥和肥胖。除本發明的新化合物和組合物之外，本發明還包括用于本發明化合物制備的中間體和方法。
本發明在其范圍之內也包括用于檢測與MCD不足或機能失調有關的疾病的診斷方法。
本發明的化合物由下面的通式結構(I)表示
以及其前體藥物，和藥學可接受鹽，其中A，W，X，Y，和Z如下面所定義。本發明的其它方面將在本發明的說明書中繼續表述。因此，上述僅僅概括了本發明的某些方面，并不作為也不應用來以任何方式限制本發明。
發明的詳細說明本發明隨后的詳細說明并不用來指本發明全部或限制本發明為所公開的精確內容。選擇和描述的目的是為了向其它本領域技術人員更好地說明本發明的詳細內容。
本發明的新化合物是由下面的通式結構(I)表示的 其中W獨立地選自具有下面的式(Ia)或(Ib)結構的包含一個雙鍵的取代的五元非芳香雜環 其中B，D和E代表選自C，N，O或S的原子；
具有下面的式(Ic)或(Id)結構的包含零到兩個雙鍵的取代的六元非芳香雜環 其中B，D，E和G代表選自C，N，O或S的原子；具有下面式(Ie)的結構的炔基基團 具有下面的式(IIa)或(IIb)結構的具有一個雜原子的取代的五或六元芳香雜環 具有下面的式(IIc)，(IId)，(IIe)和(IIf)結構的具有至少兩個雜原子的取代的五或六元芳香雜環，條件是(IIc)和(IId)不包括吡唑環
其中D，E和B代表選自C，N，O或S的原子，而G代表選自C或N的原子；R1獨立地選自鹵素，鹵代烷基，羥基，硫羥，取代的硫羥，磺酰基，亞磺酰基，硝基，氰基，氨基，取代的氨基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；且當R1為羥基，C1-C6烷氧基，硫羥，取代的硫羥，氨基，取代的氨基，或C1-C6烷基時，并當R1處于緊挨著R2或R14的位置時這種基團可以與R2或R14相結合形成5-7員環；R2選自-N(R3)C(O)R4，-C(O)NR4R5，-N(R3)C(O)NR4R5，N(R3)SO2R7，-N(R3)SO2NR4R3，-N(R3)C(O)OR4，-C(O)OR4，-C(S)OR4，-SR3，苯基，-N(R3)C(S)NR4R5，-NR3R4，-N(R3)C(＝NR3)NR4R5，-N(R3)C(＝NCN)NR4R5，-N(R3)C(＝CHNO2)NR4R5，-NR3P(O)R4R5，-NR3P(O)(OR4)(OR5)，-NR3P(O)(OR4)(NR5)，-N(R3)P(O)(NR4)(NR5)，-N(R3)C(＝NR3)R6，-COR6，-C(R6)(OH)R7，-C(R8)＝NOR4，-C(R8)＝NR3，-C(R8)＝NNR4R5，-SOR7，-SO2R7，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(R4)(R5)，-P(O)(OR4)(OR5)-P(O)(NR3)(OR4)，-P(O)(NR4)(NR5)，可以被R9，R10，R11，R12或R13取代的包含零到三個選自O，N或S的雜原子的3-7元環，或當R1位于緊挨著R2的位置時可以與R1相結合形成5-7員環；R3為氫，烷基，芳基，芳烷基，雜環基，雜環基烷基，酰基，或可以與R4或R5一起形成5-7元環；R4為氫，烷基，芳基，雜環基，酰基，或可以與R5或R3形成5-7元環；R5為氫，烷基，芳基，或雜環基，酰基，或可以與R3或R4形成5-7元環；R6和R7可以相同或不同，選自氫，烷基，芳基，或雜環基；R8為氫，烷基，芳基，雜環基，氨基或取代的氨基；R9，R10，R11和R12可以相同或不同，選自氫，烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，羧酸，酯，酰胺，鹵素，羥基，氨基，取代的氨基，烷氧基，酰基，脲基，亞磺酰氨基(sulfonamido)，磺酰胺基(sulfamido)，磺酰基，亞磺酰基，或胍基(guanadinyl)；R13為氫，烷基，芳基，酯，雜環基，酰基，磺酰基，脲基，或胍基；R14選自-NR3C(S)NR4R5，-NR3C(＝NR3)NR4R5，-NR3C(＝NCN)NR4R5，-NR3C(＝CHNO2)NR4R5，-NR3P(O)R4R5，-NR3P(O)(OR4)(OR5)，-NR3P(O)(OR4)(NR5)，-NR3P(O)(NR4)(NR5)，-NR3C(＝NR3)R6，-COR6，-C(R6)(OH)R7，-C(R8)＝NOR4，-C(R8)＝NR3，-C(R8)＝NNR4R5，SOR7，-SO2R7，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(R4)(R5)，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(NR3)(OR4)，-P(O)(NR4)(NR5)，可以被R9，R10，R11，R12或R13取代的包含零到三個選自O，N或S的雜原子的3-7元環，或當R1位于緊挨著R14的位置時可以與R1相結合形成5-7員環；A為O，S，或NR3；m為0～3；X為H，CF2Z，或CF3，或當A為O時與Y一起形成雙鍵；Y是氫，或當A是O時與X一起形成雙鍵；Z為F，Br，Cl，I或CF3；相應的對映體，非對映異構體或互變異構體，或藥學可接受鹽，或其在藥學可接受載體中的前體藥物。
根據本發明，存在幾種優選的實施方案，如下將更詳細地描述。
本發明的一種優選實施方案涉及其中X為CF3；Y為氫和Z為F的化合物(I)。
本發明的另一個優選實施方案涉及其中R1為氫的化合物(I)。
本發明的另一個優選實施方案涉及化合物(I)，其中W選自包含一個雜原子的取代的五或六元芳香雜環，并具有下面的通式 其中B選自N，O或S，且R14如以上所定義。
在化合物(IIg)，(IIh)，(IIi)，(IIj)和(IIk)中，最優選下式的吡啶基
本發明又一個優選方案涉及化合物(IIg)，(IIh)，(IIi)，(IIj)和(IIk)，其中R14選自以下基團 或 其中R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13如以上所定義。
本發明的另一個優選方案涉及化合物(I)，其中W是包含至少兩個雜原子的取代的五或六元芳香雜環，條件是不包括吡唑環，且所有以下通式(IIm)，(IIn)和(IIo)
其中R2如以上所定義，且D，E和B代表選自C，N，O或S的原子，而G代表選自C或N的原子；本發明的又一個優選方案涉及化合物(IIm)，(IIn)和(IIo)，其中R2選自以下基團 或
其中R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13如以上所定義。
在包含至少兩個雜原子的五或六元取代的芳香雜環化合物(IIm)，(IIn)和(IIo)中，最優選W是式(IIp)的取代噻唑 其中R2更優選選自下列基團 其中最優選R4選自取代芳基而R3選自取代芳烷基；本發明的另一個優選方案涉及化合物(I)，其中W選自包含一個雙鍵的取代的五元非芳香雜環，并具有下面的通式
其中B，D和E中至少一個代表選自O，S和N的雜原子；在化合物(IF)中，優選具有下式的取代的五元非芳香雜環 在上面的化合物(Ig)，(Ih)，(Ii)和(iJ)中，更優選具有下式的非芳香雜環，其中E代表選自O，S或N的雜原子 最優選下式的非芳香雜環
其中R2優選選自下列基團 或
其中R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13如以上所定義。
在以上化合物(Im)的R2基團中，最優選下列基團 其中R3，R4，R5，和R7如以上所定義。
本發明化合物(I)的實例是 定義在這里使用的“烷基”表示只包含碳和氫的環狀的，分枝的，或直鏈的化學基團，例如甲基，戊基，和金剛烷基。烷基可以是未取代的或被一或多個下面取代基取代的，例如，鹵素，烷氧基，酰氧基，氨基，酰胺基，氰基，硝基，羥基，巰基，羧基，羰基，芐氧基，芳基，雜芳基，或其它的官能團，為了本發明的目的如果有必要可以被適當地用保護基保護。烷基可以是飽和的或在一個或數個位置上是不飽和的(例如，包含-C＝C-或-C≡C-子單元)。典型地，烷基將包含1到12個碳原子，優選1到10個，且更優選1到8個碳原子或包含3到8個碳原子的環狀基團。
在這里使用的“低級烷基”表示烷基的子集，因此是直線型的，環狀的或分枝的烴類取代基。優選的低級烷基具有1到約6個碳原子，且可以是支鏈的或直鏈的，并可以包括環狀取代基，可作為部分也可作為其全部的結構。低級烷基的例子包括丁基，丙基，異丙基，乙基，和甲基。同樣地，使用術語“低級”基團是指優選在基團的烷基部分具有1到約6個碳的基團。
在這里使用的“酰胺基”表示H-CON-或烷基-CON-，芳基-CON-或雜環基-CON基團，其中烷基、芳基或雜環基基團如這里所描述。
在這里使用的“芳基”表示具有單環(例如，苯基)或多元稠環(例如，萘基或蒽基)的取代的或未取代的芳香基，可任選地為未取代的或被氨基，氰基，羥基，低級烷基，鹵代烷基，烷氧基，硝基，鹵素，巰基，及其他取代基取代，且可以包括或不包括一或多個雜原子。優選的碳環芳基是苯基。很顯然術語“雜芳基”是包括在術語“芳基”中的。優選在術語芳基代表雜環的情況下，稱其為“雜芳基”，指具有一或多個雜原子。優選5或6元的單環雜環。因此優選的雜芳基是具有單環和在環內部具有至少一個雜原子，例如N，O或S的單價的不飽和芳香基團，所述基團可以任選地是未取代的或被氨基，氰基，硝基，羥基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，芳基，鹵素，巰基，氧代(因此形成羰基)及其他取代基取代的。雜芳基的例子包括噻吩基，吡啶基，呋喃基，噁唑基，噁二唑基，吡咯基(pyrollyl)，咪唑基，三唑基，二氫噻二唑基(thiodiazolyl)，吡唑基，異噁唑基，噻二唑基，吡喃基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，三嗪基，噻唑基等等。
在這些定義中很顯然芳基環上的取代是包括在本發明的范圍內的。當存在取代基時，基團被稱作取代的芳基。在芳基環上優選存在一到三個，更優選一或二個，且最優選一個取代基。在五元環中優選的取代型是在相對于所聲稱的分子的連接處的2位被取代。盡管可使用許多取代基，但優選的取代基包括通常在芳基化合物中的取代基，例如烷基，羥基，烷氧基，氰基，硝基，鹵素，鹵代烷基，巰基等等。
在這里使用的“酰胺”既包括RNR′CO-(R＝烷基，烷氨基羰基的情況)也包括RCONR-(R＝烷基，烷基羰基氨基的情況)。
在這里使用的術語“酯”既包括ROCO-(R＝烷基，烷氧羰基的情況)也包括RCOO-(R＝烷基，烷基羰基氧基的情況)。
在這里使用的“酰基”表示H-CO-或烷基-CO-，芳基-CO-或雜環基-CO-基團，其中烷基，芳基或雜環基基團如這里所描述。優選的酰基包含低級烷基。典型的烷基酰基基團包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，叔丁基乙酰基，丁酰基和十六烷酰基。
在這里使用的“鹵”是氯，溴，氟或碘原子基團。氯，溴和氟是優選的鹵化物。很顯然術語“鹵”也包括在術語“鹵素”中有時被稱為“鹵素”或“鹵化物”。
在這里使用的“鹵代烷基”表示烴類取代基，可以是被氯，溴，氟或碘原子取代的直鏈的，支鏈的或環狀的烷基，烯基或炔基。最優選的是氟代烷基，其中一個或多個氫原子被氟取代。優選的鹵代烷基具有1到約5個碳原子的長度，且更優選的鹵代烷基具有1到約4個碳的長度，最優選的具有1到約3個碳的長度。于是本領域技術人員將認識到在這里使用的“鹵代亞烷基”表示一種鹵代烷基的雙基變體，這樣的雙基在基團，其它原子之間，或在母體環和另一個官能團之間起間隔基的作用。例如，連接基團CHF-CHF是一種鹵代亞烷基雙基。
在這里使用的“雜環基”表示飽和或不飽和的雜環基團。這些基團可以是取代或未取代的，且通過任何可用的價鍵，優選任何可用的碳或氮與其它基團相連。更優選5或6元的雜環。在六元非芳香單環雜環中，雜原子選自一到至多三個O，N或S，且其中當雜環是五元非芳香雜環時，優選它具有一或二個選自O，N或S的雜原子。
在這里使用的“取代的氨基”表示被一或兩個烷基，芳基或雜環基基團取代的氨基基團，其中烷基，芳基或雜環基如以上所定義。
在這里使用的“取代的硫羥(thiol)”表示RS-基團，其中R是烷基，芳基或雜環基，其中烷基，芳基或雜環基如以上所定義。
在這里使用的“磺酰基”表示烷基SO2，芳基SO2或雜環基-SO2基團，其中烷基，芳基或雜環基如以上所定義。
在這里使用的“磺酰胺基(sulfamido)”表示烷基-N-S(O)2N-，芳基-NS(O)2N-或雜環基-NS(O)2N-基團，其中烷基，芳基或雜環基基團如這里所描述。
在這里使用的“亞磺酰氨基(sulfonamido)”表示烷基-S(O)2N-，芳基-S(O)2N-或雜環基-S(O)2N-基團，其中烷基，芳基或雜環基基團如這里所描述。
在這里使用的“脲基”表示烷基-NCON-，芳基-NCON-或雜環基-NCON-基團，其中烷基，芳基或雜環基基團如這里所描述。
在此使用的“基團”可以與另一個在此所描述的基團形成一個環。當這樣的基團被結合時，本領域技術人員將理解在這種情況下不會存在不合理(unsatisfied)的原子價，但是可以有特定的取代，例如用價鍵取代氫原子。因此某些基團可以被稱作共同形成環。技術人員將意識到這樣的環可以并容易地通過常規化學反應形成，且這樣環的預見和它們的形成方法在本領域技術人員的知識范圍之內。優選具有3-7元的環，更優選5或6元環。在此使用的術語“環”，當由兩個基團結合形成時，表示雜環的或碳環的基團，且這樣的基團可以是飽和的，不飽和的或芳香的。例如，優選的雜環體系包括雜環，例如嗎啉基，哌啶基，咪唑基，吡咯烷基，和吡啶基。
本領域普通技術人員會意識到在此描述的一些結構可能是化合物的共振形式或互變異構體，它們完全可以通過其它的化學結構表示，甚至從動力學上講，技術人員將意識到這樣的結構僅僅是所述化合物樣品中的非常小的一部分。這樣的化合物很顯然都是在本發明的范圍內的，盡管這樣的共振形式或互變異構體在此沒有表示。例如， 上述亞結構清楚地代表相同的基團且參考其中一個也清楚地預料到另一個。另外，當R可以通過生物方法原位去除時下列化合物可以代表前體藥物 在此化合物和組合物也具體地包括藥學可接受的鹽，無論是陽離子的或陰離子的。“藥學可接受鹽”是在任何酸性基團(例如，羧基)處形成的陰離子鹽，或在任何堿性的基團(例如，氨基)處形成的陽離子鹽。本領域已知許多這樣的鹽，如世界專利公開87/05297中所描述，Johnston等人，公開于1987年9月11日(在此引入作為參考)。優選的在酸性基團處形成的反離子鹽可以包括陽離子鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉和鉀)，和堿土金屬鹽(例如鎂和鈣)和有機鹽。優選在堿性的位置形成的鹽包括陰離子例如鹵化物鹽(例如氯化物鹽)。當然，本領域普通技術人員知道可以使用大量的和各種各樣的鹽，且在文獻中存在許多以此方式使用的有機的或無機的鹽的例子。
很顯然本發明的化合物可以被生物水解的前體藥物的形式被提供，這在本領域是可以理解的。在此使用的“前體藥物”是指當暴露于有機體中的生物過程中被水解，代謝，衍生等，以得到具有所要求的活性的活性物質的任何化合物。本領域普通技術人員將意識到前體藥物可以具有或不具有前體藥物的任何活性。很顯然在此描述的前體藥物當以安全和有效量服藥時對所治療的患者沒有有害作用的。這些包括例如，可生物水解的酰胺和酯。“可生物水解的酰胺”是一種本質上不防礙化合物活性的酰胺化合物，或者這種化合物可以容易地在體內通過細胞，組織，或人，哺乳動物，或動物使其轉化得到本發明的活性物質。“可生物水解的酯”是指一種本質上不防礙化合物活性的本發明的酯化合物，或者這些種化合物可以容易地通過動物轉化得到活性的式(I)化合物。這樣的可生物水解的前體藥物是本領域普通的技術人員可以理解的并具體表現在規章原則中。
由于本發明的化合物可以包含光學中心，“旋光異構體”，“立體異構體”，“對映體”，“非對映體”，在此具有標準技術認可的含義(參見HawleysCondensed Chemical Dictionary，第11版)并包括在所要求保護的化合物中，無論是以消旋物，或它們的旋光異構體，立體異構體，對映體，非對映體的形式。
在此使用的“心血管的疾病”包括心律不齊，心房纖維性顫動，充血性心力衰竭，冠狀動脈病，高血壓，心肌梗死，中風，心室纖維性顫動，其他的疾病中，特別包括心血管的局部缺血例如心絞痛，以及在心血管系統內部通過改變代謝可治療的那些狀況。
在此使用的術語“代謝疾病”，表示哺乳動物中發生代謝偏離，代謝不平衡，或代謝亞最佳狀況的病癥。在此使用的代謝性疾病也包括可以通過代謝調整而被治療的疾病，雖然該疾病本身可能是或不是由特異的代謝障礙引起的。特別地，這樣的代謝疾病涉及葡萄糖和脂肪酸氧化途徑。更特別地，這樣的代謝疾病涉及MCD或由丙二酰CoA的水平所調整。所有這些狀況在此統稱“與MCD或MCA相關病癥”。
組合物本發明的組合物包含(a) 安全和有效量的MCD抑制化合物(I)，其前體藥物或可藥用鹽；和(b) 藥學可接受載體。
正如以上的討論，許多疾病可以通過與MCD有關的治療被治愈。因此，本發明的化合物可用于治療與涉及這些MCD活性的健康狀況有關的治療。
因此，本發明的化合物可以被配制成藥用組合物用于預防、控制和治療這些狀況。可使用標準的藥用制劑技術，例如在Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easton，PA中公開的那些技術。
本發明的化合物的“安全和有效的量”是指當以本發明的方式使用時，在患者，組織，或細胞中，優選在動物中，更優選在哺乳動物中在活性部位具有有效抑制MCD的活性，而沒有不適當的不良副作用(例如毒性，刺激或變態反應)，具有合理的受益/風險比率的量。具體的“安全和有效的量”將明顯地隨各種因素而改變，所要治療的特殊狀況，病人的身體狀況，治療的療程，并存的治療的性質(如果有的話)，所使用的具體劑型，所用的載體，化合物在其中的可溶性，以及組合物的給藥方案。
除主題化合物之外，本發明的化合物的組合物還包含藥學可接受載體。在此使用的術語“藥學可接受載體”，表示一或多種適合于對哺乳動物給藥的兼容的固體或液體填充稀釋劑或形成膠囊的物質。在此使用的術語“兼容的”，表示組合物的組分能夠與標題化合物以一種不產生相互作用的方式互相混合，在普通使用的情況下不會實質上地減少組合物的藥用效果。當然，藥學可接受的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以適于對要被治療的動物，優選對哺乳動物給藥。
可以作為藥學可接受載體或其中組分的物質的一些例子是糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉鹽，乙基纖維素，和甲基纖維素；粉末黃芪膠；麥芽；凝膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油，棉籽油，芝麻油，橄欖油，玉米油和可可油脂；多元醇例如丙二醇，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，和聚乙二醇；褐藻酸；乳化劑，例如TWEENS；潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；增香劑；制片劑，穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖液。
與標題化合物聯合使用的藥學可接受載體的選擇基本上通過化合物的給藥方式來決定。
如果標題是注射給藥的，優選的藥學可接受載體是無菌的，生理鹽水，與血液-兼容的混懸劑，其中pH已經調節到約7.4。特別地，對于全身性給藥的藥學可接受載體包括糖，淀粉，纖維素及其衍生物，麥芽，凝膠，滑石，硫酸鈣，植物油，合成油，多元醇，褐藻酸，磷酸鹽緩沖液，乳化劑，等滲鹽水，和無熱原的水。對于腸胃外給藥優選的載體包括丙二醇，油酸乙酯，吡咯烷酮，乙醇和芝麻油。優選，在腸胃外給藥的組合物中藥學可接受載體，包括全部組合物的至少約90％(按重量計算)。
本發明的組合物優選以單位劑型提供。在此使用的“單位劑型”是根據良好的醫療實踐以包括一定量化合物的本發明組合物，適合于對動物，優選哺乳動物患者以單一劑量給藥。(然而單一或單元劑型的制劑，并非暗示該劑型是以每天一次或每個治療過程一次給藥的。這樣的劑型包括每天用藥一次，兩次，三次或以上，且在治療期間不止給藥一次，盡管單一給藥沒有被明確地排除。本領域普通技術人員將意識到制劑不會具體地包括治療的整個過程，而這樣的決定將留給治療領域的技術人員而不是制劑領域的技術人員來進行。)這些組合物優選包含約5mg(毫克)，更優選約10毫克到約1000毫克，更優選到約500毫克，最優選到約300毫克的所選擇化合物。
本發明的組合物可以是以任何適合于(例如)口服的，鼻的，直腸的，局部的(包括透皮)，眼睛的，大腦內的，靜脈內的，肌肉的，或腸胃外給藥的形式存在。(本領域普通技術人員將意識到口服的和鼻的組合物包含通過吸入給藥的組合物，并可使用已有的方法制造。)取決于所要求的具體的給藥途徑，可以使用本領域已知的各種藥學可接受載體。這些包括固體或液態填充劑，稀釋劑，水溶助長劑(hydrotropies)，表面活性劑，和形成膠囊的物質。可選擇的藥用活性物質可以包括實質上不干擾化合物的抑制活性藥用活性物質。用于與化合物配伍的載體的量為對于化合物的單位劑量給藥提供足夠物質的實際量。有用于本發明的方法的制造劑型的技術和組合物在下面的參考文獻中有描述，所有參考文獻在此引入作為參考現代制藥學(ModernPharmaceutics)，第9和10章(Banker&Rhodes編，1979)；Lieberman等人，藥用劑型片劑(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第2版(1976)。
可以使用各種口服的劑型，包括固體形式例如片劑，膠囊，顆粒和散裝的粉末。這些口服的形式包含安全和有效量的化合物，通常至少約5％，優選約25％到約50％。片劑可以是被壓制的，研制的片劑，腸包衣的，糖衣的，薄膜包衣的，或多層-壓制的，包含適合的粘合劑，潤滑劑，稀釋劑，崩解劑，著色劑，調味劑，流動-誘導劑，和熔化劑。液體口服劑型包括水溶液，乳劑，混懸液，溶液和/或由非泡騰顆粒泡發的懸浮液，和由泡騰顆粒泡發的泡騰制劑，包含適合的溶劑，防腐劑，乳化劑，懸浮劑，稀釋劑，甜味劑，熔化劑，著色劑和調味劑。
適合于口服給藥的單劑量制劑的藥學可接受載體是本技術領域眾所周知的。片劑典型地包含常規的藥學-兼容的助劑例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，甘露醇，乳糖和纖維素；粘合劑例如淀粉，凝膠和蔗糖；崩解劑例如淀粉，褐藻酸和croscarmelose；潤滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸和滑石。助流劑(glidant)例如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流動特性。可以加入著色劑，例如FD&C染料來改善外觀。甜味劑和調味劑，例如天冬苯丙二肽酯，糖精，薄荷醇，胡椒薄荷，和水果香料，可用作咀嚼藥片的助劑。膠囊典型地包含一或多種上述的固體稀釋劑。載體組分的選擇取決于次要的考慮，例如味道，成本，和保存穩定性，這些對于本發明的目的不是關鍵性的，并且可以容易地由所屬技術領域的專業人員確定。
口服的組合物也包括液體溶液，乳劑，懸浮液，等等。適合于制備這些組合物的藥學可接受載體是本領域眾所周知的。對于糖漿，酏劑，乳劑和懸浮液的典型的載體組分包括乙醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇，液態蔗糖，山梨糖醇和水。對于懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉鹽，AVICEL RC-591，黃芪膠和海藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯85；而典型的防腐劑包括羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。口服的液體組合物也可以包含一或多種以上公開的組分例如甜味劑，調味劑和著色劑。
所述組合物也可以常規方法包衣，典型地用pH值或時間-依賴的包衣，以使標題化合物在胃腸道中在所需要的局部施用位置附近釋放出來，或在不同的時間釋放出來以延長所希望的作用。這樣的劑型典型地包括，但不局限于，一或多種醋酞纖維素(cellulose acetate phthalate)，聚乙酸乙烯酯酞酸鹽(polyvinglacetate phthalate)，羥丙基甲基纖維素酞酸酯，乙基纖維素，Eudragit包衣，石蠟和紫膠。
本發明的組合物可以任選地包括其它的藥物活性物。
可用于實現標題化合物全身性傳送的其它組合物包括舌下的，口腔和鼻腔的劑型。這些的組合物典型地包含一或多種可溶的填料物質例如蔗糖，山梨糖醇和甘露醇；和粘合劑例如阿拉伯膠，微晶纖維素，羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。也可以包括以上公開的助流劑，潤滑劑，甜味劑，著色劑，抗氧化劑和調味劑。
本發明的組合物也可用于對患者局部地給藥，例如，通過將組合物直接敷貼或涂抹在患者的表皮或上皮組織上，或通過一種“貼片(patch)”經皮給藥。這樣的組合物包括，例如，洗液，乳膏劑，溶液，凝膠劑和固體。這些局部的組合物優選包含安全和有效量的化合物，通常包含至少約0.1％，優選包含約1％到約5％。對于局部給藥適合的載體優選可以連續膜的形式保持在皮膚上適當的位置，且可防止出汗或水浸中造成脫落。通常，載體是有機性質的，并能將化合物分散或溶解在其中。載體可以包括藥學可接受的軟化劑(emolients)，乳化劑，增稠劑，溶劑等等。
給藥方法本發明的化合物和組合物可以局部地或全身地給藥。全身性用藥包括任何將化合物引入到身體各組織的方法，例如，關節內的，鞘內的，硬膜外的，肌肉的，經皮的，靜脈內的，腹膜內的，皮下的，舌下的給藥，吸入，直腸的，或口服給藥。本發明的化合物優選口服給藥。
給藥的化合物的具體劑量以及治療的時間是由治療的臨床醫生個別考慮的。典型地，對于成人(大約重70公斤)，可每天給予從約5毫克，優選從約10毫克到約3000毫克，更優選到約1000毫克，最優選到約300毫克所選擇的化合物。可以理解這些劑量范圍只不過是舉例來說，而日常的給藥可以根據以上所列的因素加以調整。
在上文中，當然，本發明的化合物可以單獨給藥或以混合物的形式給藥，且組合物可以視適應癥的情況進一步地包括其他的藥物或賦形劑。例如，在心血管的疾病的治療中，很顯然本發明可能與β-阻斷劑，鈣拮抗劑，ACE抑制劑，利尿劑，血管緊張素受體抑制劑，或已知的心血管藥物或治療法結合使用。因此，在此例子中，本發明的新化合物或組合物當與另一種活性的化合物一起給藥時是有效的，且可以以單一劑型或組合物的形式結合。
組合物還可以以脂質體傳送體系，例如小單層脂質體囊(vesicle)，大單層脂質體囊，和多層脂質體囊的形式給藥。脂質體可以由各種磷脂，例如膽固醇，十八胺，或卵磷脂組成。
本發明的化合物的制備制備本發明的化合物所使用的原料是已知的，通過已知的方法制備的，或市場上可買到的。制備與在此所要求保護的化合物有關的前體及修飾化合物的方法對熟練的技術人員是顯而易見的，且通常已經在文獻中進行了描述。
對于給予文獻和此說明書的熟練的技術人員來說，可以制備出任何要求保護的化合物。
應理解有機化學領域的技術人員可以方便地進行操作而無需進一步指示，即這是在本領域技術人員進行這些操作的范圍和實踐范圍內。這些包括還原羰基化合物至相應的醇，氧化，酰化，親電的和親核的芳香族取代，醚化，酯化和皂化等等。在標準的講義例如March Advanced OrganicChemistry(Wiley)，Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry等中論述了這些操作。
技術人員應很易理解某些反應在分子中的其它官能團被屏蔽或保護時可以進行得最好，由此可避免任何非期望的副反應和/或增加反應的產率。本領域的普通技術人員經常使用保護基以達到提高產率或避免非期望的反應的目的。這些反應可在文獻中找到且也是在本領域普通的技術人員的知識范圍內。這些操作的例子可以在例如T. Greene和P.Wuts，有機合成中的保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第二版，John Wiley&Sons(1991)中找到。
下面的典型反應路線，為讀者提供引導并代表制備舉例說明的化合物的優選方法。這些方法不是限制性的，很顯然可使用其它的路線制備這些化合物。這樣的方法具體地包括基于固相的化學反應，包括組合化學。本領域的普通的技術人員將可以根據文獻和本說明書所給出的方法制備這些化合物。
反應路線1a
反應路線1b例如 如反應路線1a所示，偶極子(III)與1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-炔-2-醇或1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-2-烯-2-醇的1，3-偶極環加成作用可以得到相應的五元雜環(IV)或(V)的六氟異丙醇衍生物。
或者，五元雜環(IX)或(X)的六氟異丙醇衍生物可以由包含六氟異丙醇(VI)的偶極子與炔(VII)或鏈烯(VIII)的環加成合成。
例如(反應路線1b)，腈氧化物(XII)與1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-炔-2-醇或1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-2-烯-2-醇的環加成作用分別提供了異噁唑(XIII)或異噁唑啉(XIV)的六氟異丙醇衍生物。腈氧化物(XII)可以在原位由醛肟(XI)形成，醛肟(XI)是由醛與羥氨縮合制備的并通過用氯化或溴化劑和弱堿處理形成。然而溴化肟基-乙酸(XV)得到羥基-碳亞胺酸二溴化物(XVI)，(XVI)與(II)反應提供2-(3-溴-4，5-二氫-異噁唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(XVII)。(XVII)與烷基胺反應，產生相應的烷基氨基衍生物(XXIV)b。
反應路線2 反應路線2描述了通過芳香雜環(XVIII)與六氟丙酮反應制備六氟異丙醇衍生物(XIX)的方法。例如，2-烷基氨基-1，3-噻唑或氨基-1，3-噻唑(XX)與六氟丙酮水合物在加熱條件下反應，得到1，3-噻唑的六氟異丙醇衍生物(XXI)。
反應路線3 將五元的芳香或非芳香雜環的六氟異丙醇衍生物(XXIV)，例如2-N-烷基噻唑基-六氟異丙醇(XXIV)a，或1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-烷基氨基-4，5-二氫異噁唑-5-基)-丙-2-醇(XXIV)b，在反應路線3中所述的條件下轉變為相應的酰胺(XXV)，酰氨基磷酸酯(XXVI)，氨磺酰(XXVII)，脲(XXVIII)，氨基甲酸鹽(XXV，R4＝OR3)和硫脲(XXIX)。
反應路線4 如反應路線4所示，異噁唑啉或異噁唑的酰胺衍生物(XXXI)由酸的衍生物(XXX)與胺在偶合試劑例如(苯并三唑-1-基-氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟代磷酸鹽(Bop)和堿的存在下偶合制備。
反應路線5 如反應路線5所示，在所述的反應條件下，異噁唑啉或異噁唑的醇(XXXIV)，腙(XXXV)，和肟(XXXVI)衍生物可以通過普通的酮/醛中間體(XXXIII)制備，(XXXIII)是用有關的腈氧化物(XXXII)與1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-炔-2-醇或1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-2-烯-2-醇進行1，3-偶極反應制備。
反應路線6 反應路線6為另一種制備五元的芳香雜環的六氟異丙醇衍生物(XXXVIII)的方法，涉及六氟丙酮與有機金屬化合物的反應，后者可由(XXXVII)形成。因此將由市場上可買到的2-烷基氨基-噻二唑與酰氯反應，制備鋰化的中間體(XXXIX)，接著加入六氟丙酮得到所需要的六氟異丙醇衍生物(XXXX)。另一方面，5-溴-2-呋喃甲酸(XXXXI)與過量的正丁基鋰反應，接著用六氟丙酮處理可提供1-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]呋喃-2-基}戊-1-酮(XXXXII)。
反應路線7
可以通過反應路線7的方法制備包含一到四個氮原子的六元雜環的六氟異丙醇衍生物(XXXXIV)。這樣用正丁基鋰處理5-溴-2-氨基嘧啶衍生物(XXXXV)產生鹵素-鋰的交換，接著使相應的鋰中間體與六氟丙酮反應得到六氟異丙醇嘧啶衍生物(XXXXVI)。
反應路線8 反應路線8描述了合成炔基六氟異丙醇衍生物的方法。例如，將六氟丙酮與通過用正丁基鋰處理炔制備的炔基鋰(XXXXVII)反應，得到炔基六氟異丙醇衍生物(XXXXVIII)。
生物活性體外MCD抑制試驗將文獻中描述的測定丙二酰基輔酶A脫羧酶活性試驗的分光光度法加以改造和修改以適于高通量形式的MCD抑制活性試驗(Kolattukudy等人，Methods in Enzymology 71150(1981))。將下列試劑加入到96孔滴定板中Tris-HCl緩沖劑，20μL；DTE，10μL；I-蘋果酸鹽，20μL；NAD，10μL；NADH，25μL；水，80μL；蘋果酸脫氫酶，5μL。將這些成分混合，孵化2分鐘，接著加入5μL檸檬酸合酶。加入化合物，接著加入5μL由大鼠心臟制取的丙二酰基輔酶A脫羧酶和20μL丙二酰基輔酶A。將這些成分孵化并在460nM處測定吸收率。
活性化合物的特征由可導致MCD活性50％抑制的濃度(IC50)表征。優選的化合物具有小于10μM的IC50值。最優選的化合物具有小于100nM的IC50值。
表1.MCD抑制劑的IC50值
在灌注大鼠心臟中葡萄糖氧化和脂肪酸氧化的測定將從雄性Sprague-Dawley大鼠分離的工作心臟用改性的Krebs-Henseleit溶液進行60分鐘的有氧灌注，溶液中包含5mmol/L葡萄糖；100μU/mL胰島素；3％BAS；和1.2mmol/L棕櫚酸鹽。在這些研究中使用的工作心臟以接近體內心臟的代謝要求。(Kantor等人，Circulation Research 86580588(2000))。將被試驗的化合物用5分鐘加入到灌注周期中。
通過定量收集由包含[U14]-葡萄糖緩沖劑灌注的心臟產生的14CO2測定葡萄糖氧化速度。通過定量收集由包含[14C]棕櫚酸鹽緩沖劑灌注的心臟產生的14CO2測定脂肪酸氧化速度(McNeill，J.H.“Measurement of cardiovascularfunction”，第2章，CRC press，NewYork(1997))。
活性化合物表現為與對照實驗(DMSO)相比葡萄糖氧化作用增加。可引起葡萄糖氧化作用在統計上顯著增加的化合物被認為是活性的。優選的化合物可在20μM下引起葡萄糖氧化作用具有統計上的顯著增加。統計顯著性使用斯氏t檢驗法對適當的成對或不成對樣本進行計算的。P＜0.05的結果認為統計上顯著。
實施例用包括以下的實施例進一步地說明本發明。當然這些實施例將不會被認為是具體地限制本發明。這些實施例在權利要求范圍內的各種變化都是在本領域技術人員的認識范圍內的，且被認為是屬于在此描述的和要求保護的發明范圍內。讀者將認識到閱讀了本說明書的本領域普通技術人員和本領域技術人員無需詳盡的實施例也能制備和使用本發明。
在此使用的商標只是舉例性的，且說明性地反映本發明所使用的材料。本領域普通技術人員將認識到在批次，制造工藝等的變化是可以預料的。因此實施例和在其中使用的商標是非限制性的，且它們不是意欲限制本發明，而僅僅是例證說明本領域普通技術人員如何選擇以完成本發明的一個或多個具體實施方案。
1H核磁共振波譜(NMR)，除非另有陳述，是在CDCl3或其它標明的溶劑中在Varian核磁共振波譜儀(Unity Plus400，對于1H譜400MHz)上測定的，峰位置用相對于四甲基硅烷的百萬分之一低場表示(ppm)。峰的多重性如下表示s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰。
下列縮寫具有所指示的含義Bn＝芐基DMAP＝4-(二甲基氨基)-吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜ESIMS＝電噴霧質譜Et3N＝三乙胺EtOAc＝乙酸乙酯拉韋松試劑(Lawesson′s reagent)＝2，4-雙(4-甲基苯基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetane-2，4-二硫化物MgSO4＝硫酸鎂NaHCO3＝碳酸氫鈉NBS＝N-溴代琥珀酰亞胺NCS＝N-氯代琥珀酰亞胺NH4Cl＝氯化銨Ph＝苯基
Py＝吡啶基r.t.＝室溫THF＝四氫呋喃TLC＝薄層色譜法烷基縮寫Me＝甲基Et＝乙基n-Pr＝正丙基i-Pr＝異丙基c-Pr＝環丙基n-Bu＝正丁基i-Bu＝異丁基t-Bu＝叔丁基s-Bu＝仲丁基c-Hex＝環己基實施例1-1-12-甲基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺的制備 步驟12-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇的制備向2-氨基噻唑200毫克(2mmol)和三水六氟丙酮(880毫克，4mmol)的混合物中加入催化量的分子篩粉末(4A)。將混合物在100℃加熱8小時。加入乙酸乙酯并將混合物過濾。減壓蒸干有機溶劑。將殘余物在THF和己烷中重結晶，得到白色固體的標題產品(389毫克)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.12(s，1H)，7.45(brs，2H)，8.85(s，1H)；ESIMSm/z 267(M+H)。
步驟2
在室溫下向以上獲得的2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(267毫克，1mmol)的三乙胺(150毫克，1.49mmol)和四氫呋喃(10毫升)溶液中加入異丁酰氯(110毫克1.03mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘。減壓除去溶劑并將殘余物溶于EtOAc。用水和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物在THF和己烷中重結晶，得到白色固體標題化合物(282毫克)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.08(d，6H)，2.72(m，1H)，7.60(s，1H)，9.10(brs，1H)，12.3(brs，1H)；ESIMS319(M-OH)。
表2.下列化合物依照實施例1-1-1的過程制備。
實施例1-2-1N-(吡啶-4-基甲基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺的制備
步驟11，1，1，3，3，3-六氟-2-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇的制備將2-氨基噻唑(3克，30mmol)和4-吡啶甲醛(3.21克，30mmol)與甲苯(50毫升)的混合物用Dean-Stark分水器回流3小時。減壓除去溶劑并將得到的黃色固體溶于CH3OH(80毫升)。將溶液小心地用硼氫化鈉(1.8克)處理并攪拌20分鐘。將反應混合物用1N NaOH中止并蒸干。將殘余物溶于EtOAc，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸干溶劑，得到粗制的中間體N-(吡啶-4-基甲基)-1，3-噻唑-2-胺的褐色固體(4.2克)。
向以上制備的粗制的中間體N-(吡啶-4-基甲基)-1，3-噻唑-2-胺(2.5克13mmol)和三水六氟丙酮(4克，18.1mmol)在苯(3ml)中的混合物中加入分子篩粉末(4A)(1克)。將混合物在80℃下加熱24小時。加入乙腈并將混合物過濾。減壓蒸發溶劑。將殘余物在硅膠上色譜分離，用955的CHCl3和CH3OH的混合物洗脫，得到橙色固體的標題化合物(1.1克)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.3(d，2H)，7.10(s，1H)，7.42(d，2H)；7.78(d，2H)，8.45(brs，1H)，8.82(brs，1H)；ESIMSm/z 356(M-H)。
步驟2向步驟1中獲得的1，1，3，3，3-六氟-2-{2-[(吡啶-4-基-甲基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇(714.5毫克，2mmol)的二噁烷(8毫升)溶液中加入異煙酸酐(912毫克，4mmol)。將反應混合物在100℃下回流2小時，然后在減壓下濃縮。將殘余物用EtOAc(3×100ml)提取。將有機層用H2O(3×40ml)洗滌并用MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到殘余物，將其用乙酸乙酯和己烷重結晶純化，得到淺黃色固體的標題化合物(528毫克)。
1HNMR(DMSO-d6)δ 5.28(s，2H)，7.12(d，2H)，7.49(d，2H)，7.72(s，1H)，8.42(d，2H)8.65(d，2H)；9.3(brs，1H)；ESIMSm/z 461(M-H)。
表3.下列化合物按照上述實施例1-2-1的過程制備。
實施例1-3-1N-丁基-N′-乙基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}脲的制備
步驟12-[2-(丁基氨基)-1，3-噻唑-5-基]-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇的制備將2-氨基噻唑(1克，10mmol)和丁醛(1.44克，20mmol)在二氯乙烷(45毫升)中混合，然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(6克，28mmol)和乙酸(3.6克60mmol)處理。將反應混合物在室溫在氮氣氛下攪拌過夜。然后將反應混合物用1N NaOH中止，并用EtOAc提取。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌有機層，并用MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到2-丁基氨基噻唑的褐色殘余物(1.02克)。
向以上制備的2-丁基氨基噻唑(1克6.41mmol)和三水六氟丙酮(2.86克13mmol)的混合物中加入催化量的分子篩粉末(4A)。將混合物在100℃下溫和地加熱回流過夜。加入EtOAc并將混合物過濾。減壓蒸發溶劑。將殘余物在THF和己烷中重結晶，得到白色固體的標題化合物(1.68克)。
1H NMRδ0.95(t，3H)，1.40(m，2H)，1.6(m，2H)，3.20(t，2H)，7.3(s，1H)；ESIMSm/z 323(M+H)。
步驟2在氮氣氛下向步驟1中獲得的2-[2-(丁基氨基)-1，3-噻唑-5-基]-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(65毫克，0.202mmol)與苯(2毫升)的混合物中加入異氰酸乙酯(24L，0.3mmol)。將反應混合物回流4小時。減壓除去溶劑，得到油，將其溶于EtOAc中。用H2O，飽和NaHCO3和鹽水洗滌得到的溶液，并用MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到粗制品，將其用制備TLC(EtOAC∶己烷，1∶3)純化，得到相應產品的白色固體(31毫克)。
1H NMRδ0.92(t，3H)，1.20(t，3H)，1.37(m，2H)，1.67(m，2H)，3.37(q，2H)，3.83(t，2H)，4.24(brs，1H)，7.50(s，1H)，8.60(brs，1H)；ESIMSm/z 392(M-H)。
表4.下列化合物按照上述實施例1-3-1的過程制備。
實施例1-4
吡啶-4-基甲基{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}甲酰胺的制備 將實施例1-2-1的步驟1中獲得的1，1，3，3，3-六氟-2-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇(72毫克，2mmol)加入到醋酸-甲酸酐(1.5毫升)中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。將殘余物溶于EtOAc中，并用H2O、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到殘余物，將其用制備TLC(CHCl3∶CH3OH，95∶5)純化，得到標題化合物的白色固體(38毫克)。
1HNMR(DMSO-d6)δ 5.28(s，2H)，7.26(d，2H)，7.65(s，1H)；8.48(d，2H)8.98(s，1H)；9.31(brs，1H)；ESIMSm/z 384(M-H)。
實施例25-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基-酰胺基磷酸二乙酯的制備 向由實施例1-1-1步驟1中得到的(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(133mg 0.5mmol)，DMAP(61毫克，0.5mmol)，Et3N(100μL，0.72mmol)和CH2Cl2(5毫升)的溶液中加入氯代磷酸二乙酯(87μL，06mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌96小時。除去溶劑并加入EtOAc。將溶液用水洗滌。除去溶劑后，將殘余物用短的離子交換柱(Dowex-50W，乙醇)純化，得到白色固體的標題化合物(43毫克)。
1HNMR(DMSO-d6)δ 1.20(t，6H)，3.89(m，4H)，7.46(s，1H)，9.18(s，1H)；ESIMSm/z401(M-H)。
實施例3
4-氯-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺的制備 向由實施例1-1-1步驟1中得到的(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(79.8mg 0.3mmol)的吡啶(1毫升)溶液中加入4-氯代苯磺酰氯63.3mg(0.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。減壓除去吡啶，得到殘余物，將其用1N HCl洗滌得到淺棕色固體。用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌得到的固體，并真空干燥。進一步用制備TLC(CHCl3∶CH3OH，90∶10)純化，得到白色固體的標題化合物(38.2毫克)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(s，1H)，7.60(d，2H)，7.78(d，2H)，9.50(s，1H)，13.2(brs，1H)；ESIMSm/z 439(M-H)。
實施例4N-乙基-2-甲基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，2，4-噻二唑-3-基}丙酰胺的制備 步驟1在0℃下向2-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑(1.29克，10mmol)的吡啶(5毫升)溶液中加入異丁酰氯(1.06克，10mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑并加入乙酸乙酯。用H2O和鹽水洗滌有機層，并用MgSO4干燥。蒸發溶劑，將殘余物用CHCl3和己烷重結晶，得到橙色固體中間體(1.05克)。
步驟2在氮氣氛下在-78℃下向以上制備的中間體(400毫克2.0mmol)的四氫呋喃(12毫升)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，1.2毫升，3.0mmol)，并將得到的溶液在-78℃下攪拌30分鐘。向此溶液中吹入六氟丙酮(890毫克，5.36mmol)，并將得到的混合物在-78℃下另外攪拌30分鐘。將反應混合物用H2O中止并溫熱。除去溶劑并加入乙酸乙酯。用NH4Cl水溶液，H2O和鹽水洗滌有機層，然后干燥(MgSO4)并蒸發。用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯，50∶50)純化，得到白色固體的標題化合物(186毫克)。
1H NMR(DMSO4-d6)δ1.10(d，6H)，1.28(t，3H)，3.1(m，1H)，4.25(q，2H)，9.90(brs，1H)；ESIMSm/z 364(M-H)。
實施例51-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]呋喃-2-基}戊-1-酮的制備 在氮氣氛下在-78℃下向5-溴-2-呋喃甲酸(191毫克1mmol)的四氫呋喃(8毫升)溶液中，加入正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，1.2毫升，3mmol)。將得到的混合物在-78℃下攪拌30分鐘。向反應混合物中吹入六氟丙酮(1.2克，7.3mmol)，并將得到的溶液在-78℃下另外攪拌30分鐘。將反應混合物溫熱至室溫然后用H2O中止。蒸發溶劑，并將殘余物溶于EtOAc中。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)純化，得到黃色油的標題化合物(109毫克)。
1H NMRδ0.93(t，3H)，1.38(m，2H)，1.68(m，2H)，2.80(t，2H)，7.19(d，1H)，7.80(d，1H)；ESIMSm/z 319(M+H)。
實施例61，1-二甲基乙基 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]嘧啶-2-基-氨基甲酸酯的制備
步驟1向2-氨基-5-溴吡啶(3.48克20mmol)，三乙胺6.1ml(43.7mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(244毫克2mmol)在四氫呋喃(60毫升)中的混合物中加入二叔丁基二碳酸酯(9.82克，45mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3天。減壓除去溶劑，并將殘余物在THF和己烷中重結晶。進一步地用快速(flash)色譜法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷，1∶4)純化，得到二(叔丁基)5-溴代嘧啶基二碳酸酯的白色固體(6.1克)。
步驟2在氮氣氛下在-100℃下向上面描述的中間體(190毫克，0.51mmol)的THF(8毫升)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，0.8毫升，2mmol)，并將得到的反應混合物在-100℃下攪拌30分鐘。向此混合物中吹入六氟丙酮(540毫克，3.35mmol)，并將得到的溶液在-100℃下另外攪拌30分鐘。將反應混合物用H2O中止然后溫熱至室溫。除去溶劑并加入乙酸乙酯。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發。用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)純化，得到相應化合物的白色固體(18.6毫克)。
1H NMR(DMSO4-d6)δ1.40(s，9H)，8.86(s，2H)，9.2(brs，1H)，10.40(brs，1H)；ESIMSm/z 360(M-H)。
實施例7-1N-甲基-3-苯基-N-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)戊2-炔基]丙酰胺的制備 步驟1在常溫下向N-甲基炔丙基胺(N-methyl proparglyamine)(691毫克，10mmol)和三乙胺(1.21克，12mmol)在CH2Cl2(40毫升)的溶液中，滴加苯丙酰氯(1.68克，10mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。減壓除去溶劑并將殘余物溶于EtOAc中。用水、鹽水洗滌有機層，并用MgSO4干燥。濃縮得到棕色油狀的中間體(1.72克)，將其進一步真空干燥幾天。
步驟2
在氮氣氛下向以上制備的中間體(402毫克，2mmol)的乙醚(8毫升)溶液中，在-78℃下加入丁基鋰的己烷溶液(2.5 M，1.2毫升，3mmol)。將得到的混合物在-78℃下攪拌90分鐘。向反應混合物中吹入六氟丙酮(780毫克，4.7mmol)，并將得到的溶液在-78℃下另外攪拌30分鐘。將反應混合物溫熱至室溫然后用H2O中止。將混合物在乙醚和水之間分配。用H2O和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并蒸發。將殘余物在乙醚和己烷中重結晶，得到標題化合物的白色固體(123毫克)。
1H NMRδ2.62(t，2H)，2.92(t，2H)，2.95(s，3H)，4.26(s，2H)，7.02-7.30(m，5H)ESIMSm/z 366(M-H)。
表5.下列化合物依照實施例7-1的過程制備。
實施例8-15-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-羧酸乙酯的制備
步驟11，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-烯-2-醇的制備在-78℃下向1.6M乙烯基氯化鎂的四氫呋喃(200毫升，0.32摩爾)溶液中，用3小時的時間通過套管在攪拌下加入六氟丙酮(50克，0.31摩爾)。將反應混合物溫熱至室溫，并再攪拌2小時，然后加熱到40℃再攪拌1小時。將反應混合物用NH4Cl水溶液中止。用戊烷稀釋混合物，過濾，并將有機相用MgSO4干燥。在100-103℃分餾(12英寸維格羅(Vigreux)分餾柱)，得到產物1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-烯-2-醇(包含約66％(摩爾)四氫呋喃的混合物)的澄清液體(50克)。
1H NMRδ5.20(br，1H)，5.70(d，1H)，5.92(m，2H)。
步驟25-[2，2，2-三氟-1-羥基-1(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-羧酸乙酯的制備在室溫下向商購的氯肟基乙酸乙酯(3.03克，20mmol)與步驟1制備的1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-烯-2-醇(約90mmol)的溶液中，在攪拌下用68小時通過注射泵(pump)加入三乙胺(2.23克，22mmol)的四氫呋喃(10毫升)溶液。過濾反應混合物，并將濾餅用乙醚和戊烷洗滌。將濾液用稀酸和水洗滌。常壓除去溶劑，將殘余物用柱色譜法(EtOAC∶己烷，2∶1)純化，得到白色固體的乙酯(3.06克，50％)。
1H NMRδ1.38(t，3H)，3.40(dd，1H)，3.60(dd，1H)，4.34(q，2H)，5.16(t，1H)。
實施例8-25-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-羧酸的制備 向由實施例8-1中得到的5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-羧酸乙酯(2.58克，8.34mmol)的乙醇(5毫升)溶液中加入1NNaOH(16.7毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。減壓除去乙醇，并向水溶液中加入濃HCl(1.5毫升)。將產物用EtOAc提取3次并用異丙醚提取2次，將合并的有機層用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，得到白色固態的羧酸中間體(2.30克，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.2-3.4(m，2H)，5.12(t，3H)，8.6(br，1H)；ESIMSm/z 280(M-H)。
實施例8-3-1N-(1-甲基己基)-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-甲酰胺的制備
將從實施例8-2得到的5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基)-4，5-二氫異噁唑-3-羧酸(84毫克，0.3mmol)，2-氨基庚烷(69毫克，0.6mmol)，4-甲基嗎啉(121毫克，1.2mmol)，和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟代磷酸鹽(BOP)(265毫克，0.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.5毫升)的溶液在室溫下攪拌17小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水、1M檸檬酸和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物用制備TLC(EtOAc∶己烷，2∶1)純化，得到澄清油狀標題化合物(74毫克，65％)。
1H NMRδ0.86(t，3H)，1.16(d，3H)，1.27-1.45(m，8H)，3.39(dd，1H)，3.65(dd，1H)，3.99(m，1H)，5.11(t，1H)，6.36(d，1H)。ESIMSm/z377(M-H)。
表6.下列化合物按照實施例8-3所描述的方法制備。
實施例9-12-(3-溴-4，5-二氫異噁唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇的制備
向水合乙醛酸(1.11克15mmol)與1.2毫升H2O的溶液中加入羥胺(0.5克15mmol)與1ml水的溶液。將溶液在室溫下攪拌18小時，然后與10毫升乙二醇二甲醚混合。在0℃下用0.5小時向攪拌的溶液中加入NBS(5.16克，29mmol)。將反應混合物溫熱至室溫，并再攪拌0.5小時。分出有機層，將水層用乙醚提取。向攪拌的由1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-烯-2-醇(30mmol，得自實施例8-1，步驟1)，碳酸氫鉀(6克，60mmol)和1毫升水組成的混合物中，在室溫下用4天的時間通過注射泵滴加合并和濃縮的有機層(約10毫升)。將反應混合物用5N HCl中和并在乙醚和水之間分配。分出有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸干。通過Kugelrohr蒸餾獲得白色的固體，產率13％(烘箱溫度，80-100℃/15-30mτ)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.40(dd，1H)，3.50(dd，1H)，5.20(t，1H)，8.70(s，1H)ESIMSm/z 315(M-H)。
實施例9-21，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-吡咯烷-1-4，5-二氫異噁唑-5-基)丙-2-醇的制備
將得自于實施例9-1的2-(3-溴-4，5-二氫異噁唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(31.6毫克，0.1mmol)和吡咯烷(28.2毫克，0.4mmol)與二噁烷(0.5毫升)的混合物在85℃下加熱48小時。減壓濃縮混合物，并用EtOAc稀釋。用鹽水洗滌有機層，并用MgSO4干燥。減壓蒸發溶劑，將殘余物用CHCl3和己烷重結晶，得到標題化合物的淺棕色固體(17.8毫克)。
1H NMRδ1.94(m，4H)，3.10(dd，1H)，3.28(m，4H)，3.90(dd，1H)，4.0(br，1H)，4.86(t，3H)；ESIMSm/z 337(M+H)。
實施例103-異丙基-1-戊基)-1-[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-脲的制備 步驟1將得自于實施例9-1的2-(3-溴-4，5-二氫異噁唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(31.6毫克，0.1mmol)和戊胺(26.1毫克，0.3mmol)與0.5毫升三乙胺的混合物在壓力管中在110℃下加熱過夜。將反應混合物在真空下濃縮5小時至干燥。殘余物直接被用作下一步的原材料。
步驟2向步驟1的殘余物與0.5毫升甲苯的混合物中加入異氰酸異丙酯(30μL，0.3mmol)。將反應混合物在壓力管中在100℃下加熱過夜。減壓除去有機溶劑并將殘余物在EtOAc和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)并濃縮至干。將粗品用制備TLC(硅膠，CHCl3∶CH3OH，10∶1)純化，得到油狀的標題化合物(22.2毫克)。
1H NMRδ0.83(t，3H)，1.15(d，3H)，1.17(d，3H)，1.30(m，4H)，1.57(m，2H)，3.25(d，d，1H)，3.57(m，2H)，3.64(d，d，1H)，3.95(m，1H)，4.36(br，1H)，4.96(t，1H)，7.65(d，1H)；ESIMSm/z 408(M+H)。
實施例11-11，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(4-甲基苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]丙-2-醇的制備 步驟1向對甲基苯甲醛(1.2g克10mmol)和鹽酸羥胺(700毫克10mmol)與30毫升乙醇的混合物中加入甲醇鈉(540毫克，10mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌8小時。過濾混合物并蒸干。用30毫升CH2Cl2稀釋得到的白色固體，向其中加入NCS(1.33克，10mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾混合物。除去溶劑，將殘余物用快速層析法在硅膠上純化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，得到固體，產率44％。
步驟2在室溫下向攪拌的上述化合物(170毫克，20mmol)與1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-烯-2-醇(2mmol)的溶液中，用30小時的時間通過注射泵滴加三乙胺(121毫克，1.2mmol)的四氫呋喃(10毫升)溶液。減壓濃縮混合物，并用EtOAc稀釋。用1N HCl、H2O洗滌有機層，并用MgSO4干燥。減壓蒸發溶劑，并將殘余物用制備TLC(己烷∶EtOAc，5∶1)純化，得到白色固體的標題化合物(89.2毫克)。
1H NMRδ2.38(s，3H)，3.50(d，d，2H)，3.64(br，1H)，3.69(dd，2H)，5.08(t，1H)，7.20(d，2H)，7.60(d，2 H)；ESIMSm/z 342(M-H)。
表7.下列化合物按照實施例11-1所描述的方法制備。
實施例12(4-氯苯基)-[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]甲酮的制備
在室溫下向市售的4-氯苯基乙醛酰羥戊基氯化物(glyoxylohydroxamylchloride)(218毫克，1mmol)與1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-烯-2-醇(2mmol)的溶液中，用30小時的時間通過注射泵滴加三乙胺(111毫克，1.1mmol)的四氫呋喃(10毫升)溶液。減壓濃縮混合物，并用EtOAc稀釋。用1N HCl、H2O洗滌有機層，并用MgSO4干燥。減壓蒸發溶劑，并將殘余物用制備TLC(己烷∶EtOAc，4∶1)純化，得到白色固體的標題化合物(107.3毫克)。
1H NMRδ3.54(s，1H)，3.60(dd，1H)，3.76(dd，1H)，5.12(t，1H)，7.45(d，2H)，8.14(d，2H)；ESIMSm/z 374(M-H)。
實施例13(4-氯苯基)-[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)-異噁唑-3-基]甲酮的制備
步驟11，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-炔-2-醇的制備在丙酮-乙醇干冰浴中向100ml乙炔基溴化鎂(0.5M的四氫呋喃溶液)中用2小時的時間鼓泡吹入六氟代丙酮氣體(6.1克，36.7mmol)。將反應混合物溫熱至室溫，然后回流0.5小時。將反應混合物用NH4Cl水溶液中止，并用乙醚提取。用鹽水洗滌合并的有機相，并用MgSO4干燥。通過蒸餾(12英寸維格羅分餾柱(Vigreux column))獲得沸點為100-103℃的1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-炔-2-醇與四氫呋喃的液體混合物(4.7克，包含約68％(摩爾)四氫呋喃)。
步驟2在室溫下向市售4-氯苯基乙醛酰羥戊基氯化物(glyoxylohydroxamylchloride)(109毫克，0.5mmol)與得自于步驟1的1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-炔-2-醇(約1mmol)的溶液中，用30小時的時間通過注射泵滴加三乙胺(60毫克，0.6mmol)的四氫呋喃(10毫升)溶液。減壓濃縮混合物，并用EtOAc稀釋。用1N HCl、H2O洗滌有機層，并用MgSO4干燥。減壓蒸發溶劑，并將殘余物用制備TLC(己烷∶EtOAc，5∶1)純化，得到白色固體的標題化合物(87.2毫克)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.37(s，1H)，7.60(d，2H)，8.14(d，2H)，9.92(s，1H)；ESIMSm/z 372(M-H)。
權利要求
1.一種用于抑制丙二酰基輔酶A脫羧酶的藥物組合物，包括選自式(I)的化合物的組分 其中W獨立地選自具有下面的式(Ia)或(Ib)結構的包含一個雙鍵的取代的五元非芳香雜環 其中B，D和E代表選自C，N，O或S的原子；具有下面的式(Ic)或(Id)結構的包含零到兩個雙鍵的取代的六元非芳香雜環 其中B，D，E和G代表選自C，N，O或S的原子；具有下式(Ie)的結構的炔基基團 具有下面的式(IIa)或(IIb)結構的具有一個雜原子的取代的五或六元芳香雜環 具有下面的式(IIc)，(IId)，(IIe)和(IIf)結構的具有至少兩個雜原子的取代的五或六元芳香雜環，條件是(IIc)和(IId)不包括吡唑環 其中D，E和B代表選自C，N，O或S的原子，而G代表選自C或N的原子；R1獨立地選自鹵素，鹵代烷基，羥基，硫羥，取代的硫羥，磺酰基，亞磺酰基，硝基，氰基，氨基，取代的氨基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；且當R1為羥基，C1-C6烷氧基，硫羥，取代的硫羥，氨基，取代的氨基，或C1-C6烷基時，并當R1處于緊挨著R2或R14的位置時這種基團可以與R2或R14相結合形成5-7員環；R2選自-N(R3)C(O)R4，-C(O)NR4R5，-N(R3)C(O)NR4R5，N(R3)SO2R7，-N(R3)SO2NR4R3，-N(R3)C(O)OR4，-C(O)OR4，-C(S)OR4，-SR3，苯基，-N(R3)C(S)NR4R5，-NR3R4，-N(R3)C(＝NR3)NR4R5，-N(R3)C(＝NCN)NR4R5，-N(R3)C(＝CHNO2)NR4R5，-NR3P(O)R4R5，-NR3P(O)(OR4)(OR5)，-NR3P(O)(OR4)(NR5)，-N(R3)P(O)(NR4)(NR5)，-N(R3)C(＝NR3)R6，-COR6，-C(R6)(OH)R7，-C(R8)＝NOR4，-C(R8)＝NR3，-C(R8)＝NNR4R5，-SOR7，-SO2R7，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(R4)(R5)，-P(O)(OR4)(OR5)-P(O)(NR3)(OR4)，-P(O)(NR4)(NR5)，可以被R9，R10，R11，R12或R13取代的包含零到三個選自O，N或S的雜原子的3-7元環，或當R1位于緊挨著R2的位置時可以與R1相結合形成5-7員環；R3為氫，烷基，芳基，芳烷基，雜環基，雜環基烷基，酰基，或可以與R4或R5形成5-7元環；R4為氫，烷基，芳基，雜環基，酰基，或可以與R5或R3形成5-7元環；R5為氫，烷基，芳基，或雜環基，酰基，或可以與R3或R4形成5-7元環；R6和R7可以相同或不同，選自氫，烷基，芳基，或雜環基；R8為氫，烷基，芳基，雜環基，氨基或取代的氨基；R9，R10， R11和R12可以相同或不同，選自氫，烷基，芳基，雜環基，硝基，氰基，羧酸，酯，酰胺，鹵素，羥基，氨基，取代的氨基，烷氧基，酰基，脲基，亞磺酰氨基，磺酰胺基，磺酰基，亞磺酰基，或胍基；R13為氫，烷基，芳基，酯，雜環基，酰基，磺酰基，脲基，或胍基；R14選自-NR3C(S)NR4R5，-NR3C(＝NR3)NR4R5，-NR3C(＝NCN)NR4R5，-NR3C(＝CHNO2)NR4R5，-NR3P(O)R4R5，-NR3P(O)(OR4)(OR5)，-NR3P(O)(OR4)(NR5)，-NR3P(O)(N4)(NR5)，-NR3C(＝NR3)R6，-COR6，-C(R6)(OH)R7，-C(R8)＝NOR4，-C(R8)＝NR3，-C(R8)＝NNR4R5，SOR7，-SO2R7，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(R4)(R5)，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(NR3)(OR4)，-P(O)(NR4)(NR5)，可以被R9，R10，R11，R12或R13取代的包含零到三個選自O，N或S的雜原子的3-7元環，或當R1位于緊挨著R14的位置時可以與R1相結合形成5-7員環；A為O，S，或NR3；m為0到3；X為H，CF2Z，或CF3，或當A為O時與Y一起形成雙鍵；Y是氫，或當A是O時與X一起形成雙鍵；Z為F，Br，Cl，I或CF3；相應的對映體，非對映異構體或互變異構體，或藥學可接受的鹽，或其在藥學可接受載體中的前體藥物。
2.根據權利要求1的化合物，其中X是CF3；Y是氫；Z是氟。
3.根據權利要求2的化合物，其中R1是氫。
4.根據權利要求3的化合物，其中W是包含一個雜原子的取代的五或六元芳香雜環，并具有下面的通式 其中B選自N，O或S，且R14定義同上。
5.根據權利要求4的化合物，其中R14選自下列基團 其中R3，R4，R5，R6，R7，和R8定義同上。
6.根據權利要求4的化合物，其中R14選自下面包含兩到三個雜原子的五元雜環 其中R9，R10，R11，R12和R13定義如上。
7.根據權利要求5和6的化合物，其中W選自下面的吡啶基；
8.根據權利要求3的化合物，其中W是包含至少兩個雜原子的取代的五或六元芳香雜環，條件是不包括吡唑環，且具有下面的通式 其中R2如以上所定義，且D，E和B代表選自C，N，O或S的原子，而G代表選自C或N的原子。
9.根據權利要求8的化合物，其中R2選自下列基團 其中R3，R4，R5，R6，R7，和R8如以上所定義。
10.根據權利要求8的化合物，其中R2選自下列基團 其中R9，R10，R11，R12和R13如以上所定義。
11.根據權利要求8的化合物，其中所述五元芳香雜環具有下式的結構
12.根據權利要求11的化合物，其中R2具有下式的結構
13.根據權利要求12的化合物，其中R4是取代的芳基并且R3是取代的芳烷基。
14.根據權利要求13的化合物，具有下式的結構
15.根據權利要求13的化合物，具有下式的結構
16.根據權利要求3的化合物，其中W選自包含一個雙鍵的取代的五元非芳香雜環，并具有下式的結構 其中B，D和E中至少一個代表選自O，S或N的雜原子。
17.根據權利要求16的化合物，其中所述五元取代的非芳香雜環具有下式的結構 其中E代表選自O，S和N的雜原子且R2如以上所定義。
18.根據權利要求17的化合物，具有下式的結構 其中E選自N，O或S，且R2定義同上。
19.根據權利要求18的化合物，其中E是氧
20.根據權利要求19的化合物，其中R2選自下列基團 其中R3，R4，R5，R6，R7和R8如以上所定義。
21.根據權利要求19的化合物，其中R2選自下列的包含兩到三個雜原子的五元雜環 其中R9，R10，R11，R12和R13如以上所定義。
22.根據權利要求20的化合物，其中R2選自下列基團 其中R3，R4，R5，和R7如以上所定義。
23.根據權利要求1的化合物，所述化合物選自1，1，1-三氟-5-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-(三氟甲基)戊-3-炔-2-醇；N-乙基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺；N-甲基-3-苯基-N-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)戊-2-炔基]丙酰胺；2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺；2-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺；N-[(4-氰基苯基)甲基]-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；N-(吡啶-4-基甲基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；N-[(4-氰基苯基)甲基]-2-甲基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺；2-甲基-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺；4-[((2-甲基丙酰基){5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯；N-[(4-氰基苯基)甲基]-N′-(1-甲基乙基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}脲；4-[((2-甲基丙酰基){5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)甲基]苯甲酸；2-甲基-N-{[4-(甲磺酰)苯基]甲基}-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺；N-[(4-氰基苯基)甲基]-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；5-([(4-氰基苯基)甲基]{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)-2，2-二甲基5-氧代戊酸；4-([(4-氰基苯基)甲基]{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)-4-氧代丁酸；4-[((吡啶-4-基羰基){5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯；4-[((3，5-二氯代苯甲酰基){5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)甲基]苯甲酸；4-[((4-溴代苯甲酰基){5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)甲基]苯甲酸；5-((4-氰芐基){5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)-5-氧代-2-苯基戊酸；N′-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}脲；N-[(4-氰基苯基)甲基]-N′-環己基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}脲；N-[(4-氰基苯基)甲基]-N′-丙基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}脲；N-[([(4-氰基苯基)甲基]{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]甘氨酸乙酯；N-丁基-N′-乙基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}脲；4-氯-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺；4-氟代-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑2-基}苯磺酰胺；吡啶-4-基甲基{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3噻唑-2-基}甲酰胺；N，N-雙(2-甲基丙基)-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-甲酰胺；1，1-二甲基乙基3-[({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}羰基)氨基]丙酸酯；1，1-二甲基乙基3-甲基-2-[(5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}羰基)氨基]丁酸酯；N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-甲酰胺；N-(1-甲基己基)-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-甲酰胺；N-(吡啶-3-基甲基)-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-甲酰胺；N-[(6，6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基)甲基]-5-[2，2，2-三氟-1-羥基1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-甲酰胺；3-甲基)-2-{[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-羰基]-氨基}-戊酸叔丁酯；4-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}芐腈；4-氯苯基)-[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-異噁唑-3-基]甲酮；和1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-吡咯烷-1-4，5-二氫異噁唑-5-基)丙-2-醇，3-異丙基-1-戊基)-1-[5(2，2，2-三氟-1羥基-1-三氟甲基-乙基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-脲。
24.一種制備式(XXXI)的化合物的方法，包括用氯肟基乙酸乙酯和堿處理式(I)或(II)的化合物，接著水解，得到式(XXX)的化合物，并在(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓的存在下在溶劑中用胺處理所述的化合物(XXX)。
25.一種在病人中抑制丙二酰基輔酶A脫羧酶的方法，包括給與治療有效量的權利要求1所定義的組合物。
26.一種在病人中通過增加丙二酰基輔酶A濃度而使脂肪酸代謝向碳水化合物代謝轉移的方法，包括給與治療有效量的權利要求1所定義的組合物。
27.一種在病人中治療丙二酰基輔酶A脫羧酶介導的脂肪酸和葡萄糖代謝有關的疾病的方法，包括給與治療有效量的權利要求1所定義的組合物。
28.根據權利要求27的方法，其中所述疾病是心血管疾病。
29.根據權利要求28的方法，其中所述心血管疾病是充血性心力衰竭。
30.根據權利要求28的方法，其中所述心血管疾病是缺血性心血管疾病。
31.根據權利要求30的方法，其中所述缺血性心血管疾病是心絞痛。
32.根據權利要求27的方法，其中所述疾病是糖尿病。
33.根據權利要求27的方法，其中所述疾病是肥胖。
34.根據權利要求27的方法，其中所述疾病是酸中毒。
35.根據權利要求27的方法，其中所述疾病是癌癥。
全文摘要
本發明涉及新化合物(I)，它們的前體藥物，和藥學可接受鹽以及包含所述化合物的藥物組合物，該藥物組合物可有效用于治療某些代謝疾病和通過丙二酰基輔酶A脫羧酶(丙二酰基－CoA脫羧酶，MCD)的抑制作用而調節的疾病。更具體地說，本發明涉及化合物和組合物和通過丙二酰基輔酶A脫羧酶的抑制作用來預防、控制和治療心血管疾病、糖尿病、酸中毒，癌癥，和肥胖的方法。
文檔編號C07D285/12GK1537001SQ02803537
公開日2004年10月13日 申請日期2002年1月26日 優先權日2001年1月26日
發明者托馬斯·阿爾赫尼厄斯, 陳米, 程杰飛, 黃煜津, 亞歷克斯·納贊, 理查德·佩紐利亞, 戴維·華萊士, 張琳, 佩紐利亞, 華萊士, 托馬斯 阿爾赫尼厄斯, 斯 納贊 申請人:中外制藥株式會社