鹽酸氨溴索二水化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及醫藥領域中的藥品，尤其是設及一種鹽酸氨漠索二水化合物及其制備 方法。
【背景技術】
[0002] 呼吸系統疾病是人們所熟悉的病種之一，諸如感冒，咳嗽，支氣管炎，支氣管哮喘 等多為常見病和多發病。呼吸系統疾病發生在人體呼吸道（包括咽喉，氣管，支氣管和肺 部），W咳，疲，喘，為其共同的癥狀。該些癥狀影響病人的休息和健康，如果長期不愈，還 可能發展成肺氣腫，支氣管擴張及肺原性屯、臟病等。呼吸道患病時，咳、疲和喘可W是單獨 出現，但也往往是同時存在，而且可W互相促進或加重。例如，疲可W刺激呼吸道黏膜引起 咳嗽；疲多阻塞細支氣管時，不僅引起氣喘，還能引起繼發感染，進一步損傷呼吸道，加重咳 嗽，咯疲和氣喘。
[0003] 疲液是由氣管和支氣管的腺體（黏液腺、漿液腺）和杯狀細胞所分泌。在正常情 況下，腺體和杯狀細胞分泌少量黏液覆蓋于呼吸道黏膜表面，起保護效應，吸入的塵埃等微 粒可被黏液黏附，同時被纖毛定向運動所排出。在呼吸道炎癥的情況下，腺體和杯狀細胞增 生肥大，分泌物增多，黏度增高，加之纖毛細胞病變，纖毛運動減退，黏液不能及時排出，于 是有疲。疲液可刺激黏膜下感受器和傳入神經末梢，加重或引起咳嗽，也能阻塞呼吸道，弓I 起氣急甚至窒息。疲液的積滯又為繼發感染創造了條件，進一步損傷呼吸道組織，使咳嗽、 咯疲及氣喘的癥狀進一步加重，形成惡性循環。所W枯除疲液是重要的對癥治病措施。
[0004] 近年來我國呼吸系統病的發病率及病死率均居高不下，目前，已是我國人口死亡 的第=大因素。因此，治療呼吸系統疾病藥物的開發也成為藥物研究的一個重要部分。在 呼吸道感染（如慢性支氣管炎等呼吸道疾病）的情況下，往往會產生大量的疲液，疲的存在 堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困難，尤其是小兒和老人經常出現吐疲困 難.所W枯疲藥的應用十分必要。鹽酸氨漠索系列是目前臨床上作用最強的枯疲藥，國內 外對其療效十分肯定。鹽酸氨漠索是甲基黃嚷嶺的衍生物，它是一種支氣管擴張劑，可直接 作用于支氣管，松弛氣管平滑肌。鹽酸氨漠索通過抑制平滑肌細胞內的磯酸二醋酶，松弛平 滑肌，從而達到抑制哮喘的作用。
[0005] 鹽酸氨漠索為一種黏疲溶解劑，又名鹽酸漠環己胺醇，柱疲和改善肺功能作用強 等特點被廣泛應用于臨床。該藥能作用于分泌細胞，調節漿液與黏液的分泌，使漿液分泌增 加，黏液溶解稀釋，并能加強纖毛的擺動，增加黏液運輸系統的清除能力，使疲液易于排出。 鹽酸氨漠索亦是一種呼吸系統保護劑，具有抗氧化、抑制炎癥介質釋放，松弛氣道平滑肌， 促進肺表面活性物質的合成和分泌等作用。鹽酸氨漠索還能增加抗生素在氣道中的藥物濃 度，從而提局抗生素的療效。
[0006] 文獻報道的鹽酸氨漠索有多種制備方法，如美國專利US3536713,國內也有該些 思路基礎上的合成工藝報道，各方法的主要差別在于苯環部分和反式-對氨基環己醇的連 接方法不同，方法1 ;從2-氨基-3, 5-二漠漠節或2-己酷胺基-3, 5-二漠漠節出發，先與反 式-對氨基環己醇或己酸反式-對氨基環己醇醋發生取代反應縮合脫面化氨或哲基被己酷 化了的氨漠索，最后經酸水解成鹽酸氨漠索。方法2 ;從2-氨基-3, 5-二漠苯甲醒或2苯 甲己醋出發，先與反式-對氨基環己醇或反式-對異丙亞胺基環己醇縮合胺化成亞胺，再經 氨化還原賀酸化成鹽酸氨漠索。路線較為繁瑣。
[0007] 中國專利申請CN02111561.3設及化學結構式（I)的氨漠索鹽。該氨漠索鹽較之 鹽酸氨漠索溶解度更好，溶解速度更快，并能與頭抱嗽酬鋼配伍使用，其特征在于；所述鹽 的酸根為磯酸，且帶一個結晶水。
[0008] 中國專利申請CN200510131121.0氨漠索或其鹽和抗感染藥物的組合物，屬于醫 藥技術領域，公開了一種含有氨漠索或其藥學上可接受的鹽和至少一種抗感染藥物的藥 物組合物及其制備方法和用途，其中抗感染藥物選自：黃琴巧和/或14-脫哲-11，12-二 脫氨穿屯、蓮內醋-3, 19-二班巧酸半醋鹽，該藥物組合物可制成各種藥學上可接受的劑型； 組合物在用于制備治療由敏感菌引起的上呼吸道感染、慢性支氣管炎、肺炎及上呼吸道感 染（如急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結核等）引起的疲液粘稠、咳疲困難 等方面疾病具有協同增效作用，且穩定性好，比單用同劑量的鹽酸氨漠索或黃琴巧或炎班 寧的效果大大提高，產生了意想不到的效果，具有廣泛的應用前景。
[0009] 中國專利申請CN200710128121. 4 -種制備氨漠索及其類似物或其鹽的方法、提 供了一種簡便的鹽酸氨漠索的合成方法，其特征在于將氨漠索的前體酷氨用適當的還原 方法方便地得到氨漠索產物。
[0010] 中國專利申請CN201110387736. 5設及一種包括如下處理步驟的鹽酸氨漠索化合 物的制法；1，將一定量的鹽酸氨漠索粗品溶解于溶劑中，加入活性炭吸附，過濾，收集濾液， 減壓濃縮；2,將上述濃縮液用制備型色譜柱進行分離純化，收集洗脫液，減壓濃縮；3,對上 述步驟2獲得的鹽酸氨漠索濃縮液進行負壓結晶，先在負壓和升高的溫度下進行濃縮，然 后降低溫度，加入鹽酸氨漠索晶種，當出現細小的晶粒時，保持溫度直至獲得理想的晶體， 之后將析出的晶體通過過濾或離屯、進行分離，洗漆，干燥，最終獲得精制的鹽酸氨漠索。本 發明的方法制得的鹽酸氨漠索純度高，晶粒均勻，晶型完整，流動性較好，尤其是處理量大， 并且可W連續進行，因此特別適合于進行工業化生產。同時也提高了制劑的產品質量，減少 了毒副作用。
[0011] 中國專利申請CN201110048193. 4注射級鹽酸氨漠索的精制方法和產品及其注射 液，設及化合物精制提純方法及其產品領域；特別是鹽酸氨漠索原料藥的精制提純方法及 其產品及應用領域。注射級鹽酸氨漠索的精制方法，其特征在于：取純度為99.0%W上的 鹽酸氨漠索原料，: 5. 5~9. 2的比例，加入70. 2%~88%體積比的己醇水溶液，單 位g/ml;加熱回饋至充分溶解；停止加熱，冷卻結晶析出鹽酸氨漠索；濾除溶劑得到結晶， 干燥即得。本發明制得的注射級的鹽酸氨漠索原料中雜質B不超過0. 03%，雜質E不超過 0. 002%，除雜質B和EW外的總雜質不超過0. 03% ;純度達99. 9%W上。
[0012] 中國專利申請CN201310045450. 8設及一種鹽酸氨漠索化合物的精制方法，包括 鹽酸氨漠索粗品的合成和鹽酸氨漠索的精制，其中精制包括；1)在反應瓶中加入水和鹽酸 氨漠索粗品，升溫至70-75°C攬拌，粗品溶解，得到鹽酸氨漠索的粗品溶液；向粗品溶液中 加入活性炭，保溫脫色，保溫過濾，收集濾液；2)將濾液溫度降至55-60°C，保溫，攬拌；3) 再將濾液降溫至45-48°C，控制攬拌速度15轉/分鐘，加入晶種，控制溫度及攬拌速度養晶 Ih;4)再將溫度降溫至20-25°C養晶20分鐘，養晶結束再次緩慢降溫至10°C養晶1. 5h，抽 濾、干燥得鹽酸氨漠索精品。本發明方法使鹽酸氨漠索僅含5個已知雜質中的雜質B，并能 將雜質B的含量控制在0. 005%W下。
[0013] 在研究過程中，重復上述制備的專利文獻的方法，得到的鹽酸氨漠索具有多晶型 現象，且各不相同，即晶型不同。由于鹽酸氨漠索在氧化或堿性條件下，分子中存在游離的 氨漠索，所W在儲存過程中有關物質增加，影響藥物的質量和安全性。氨漠索二水化合物的 精制方法尚無詳細研究及公開。
[0014] 本發明得到的鹽酸氨漠索二水化合物，純度高，雜質B不超過0. 004%，雜質E不超 過0. 002%，除雜質B和EW外的總雜質不超過0. 02% ;穩定性好，即使在高濕度條件下吸 濕增重也不明顯；有關物質不增加；制得的注射劑穩定性好。
【發明內容】
[0015] 本發明的一個目的，公開了一種鹽酸氨漠索二水化合物。
[0016] 本發明的另一個目的，公開了鹽酸氨漠索二水化合物的制備方法。
[0017] 本發明還公開了鹽酸氨漠索二水化合物在治療伴有疲液粘稠及排疲困難的急性、 慢性肺部疾病；慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的枯疲治療；手術 后肺部并發癥的預防性治療；早產兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合征（IRD巧的治療等藥 物中的應用。
[0018] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0019] 該鹽酸氨漠索二水化合物
[0020]
【主權項】
1. 式I所示的鹽酸氨溴索二水化合物，
用卡爾費休法測定，所述鹽酸氨溴索二水化合物含有8. 50% - 9. 40% (重量百分比） 的水分；所述鹽酸氨溴索二水化合物，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具有 下列2 Θ衍射角和D值，
2 Θ衍射角的誤差為±0. 2。
2. 根據權利要求1所述的鹽酸氨溴索二水化合物，紅外光譜圖，溴化鉀壓片法測定， 在在 3410±5〇11-1;3361±5〇11、2970±5〇11-1;2903±5〇11 -1;2642±5〇11、1747±2〇11-1; 1466 ± 2CHT1處有特征峰。
3. 根據權利要求1所述的鹽酸氨溴索二水化合物的制備方法，其特征在于包括下列步 驟：配制異丙醇水溶液（水：異丙醇）=1 :10-20,備用；稱取鹽酸氨溴索及0. 3-0. 8%的二 甲基甲酰胺（DMF)至反應容器中，加入1-10體積的上述配制的異丙醇水溶液，攪拌，升溫回 流一小時，自然降溫到室溫，在降溫到20±5°C，繼續攪拌析晶1小時，過濾，氮氣氛圍下，于 50°C干燥，得鹽酸氨溴索二水化合物，化學純度高達99. 9%，雜質B不超過0. 004%，雜質E 不超過0.002%，除雜質B和E以外的總雜質不超過0.02%。
4. 根據權利要求1所述鹽酸氨溴索的二水化合物與一種或多種藥學上可接受的載體 組成的鹽酸氨溴索二水化合物的組合物。
5. 根據權利所要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備顆粒劑或注射劑。
6. 根據權利要求1所述鹽酸氨溴索二水化合物在制造治療伴有痰液粘稠及排痰困難 的急性、慢性肺部疾病；慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的祛痰治 療；手術后肺部并發癥的預防性治療；早產兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合征（IRDS)的治 療等藥物中的應用。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種鹽酸氨溴索二水化合物，本發明所提供的鹽酸氨溴索二水化合物穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯，有關物質不增長；較其它晶態的鹽酸氨溴索溶解度高，其制備方法為稱取鹽酸氨溴索至反應容器中，加入適當體積的異丙醇水溶液，攪拌，升溫回流，自然降溫到室溫，再降溫到20℃，繼續攪拌析晶1小時，過濾，氮氣氛圍下，于50℃干燥，得鹽酸氨溴索二水化合物，化學純度高達99.9％，雜質B不超過0.01％，雜質E不超過0.002％，除雜質B和E以外的總雜質不超過0.02％。
【IPC分類】A61P11-10, C07C215-44, A61K31-137, A61P29-00, A61P11-12, C07C213-10, A61P11-00, A61P11-06
【公開號】CN104829467
【申請號】CN201510173852
【發明人】梅開忠, 黃欣
【申請人】天津梅花生物醫藥科技有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年4月14日