專利名稱：溴代消去兩步法合成非那雄胺的新方法
技術領域：
本發明屬于藥物合成技術領域，它涉及一種治療前列腺疾病藥物非那雄胺的合成方法；特別涉及的是以二氫非那雄胺為原料，首先合成2-溴代雙氫非那雄胺中間體，然后將2-溴代二氫非那雄胺脫去溴化氫得到非那雄胺的新方法。
背景技術：
非那雄胺(finasteride)系統名稱N-叔丁基_3_氧代_4_氮雜_5 α -雄甾-I-烯-17 β -酰胺，用于前列腺疾病的臨床治療已有20余年，其中一種商品名稱為Proscar (保列治)的制劑于1991年首次在意大利上市，1992年于美國上市；另一種商品名稱為Propecia的制劑于1997年被美國FDA批準用于治療男性脫發癥，先后在意大利、新西蘭、美國等國上市，用于防治前列腺癌的研究正在進行中，該藥用途廣泛，市場需求量大，具有極大的應用前景和發展潛力。 由二氫非那雄胺合成非那雄胺在國內外有較多的報道，其中的核心技術是1，2-位的脫氫，但是，這些報道均存在著反應復雜、收率低、分離困難、毒性高、污染嚴重、成本高等缺陷，目前，有關以二氫非那雄胺合成非那雄胺在國內外有四種方法。第一種方法(國際專利W02005075497A)是以二氫非那雄胺為原料，苯亞硒酸酐法合成非那雄胺，其反應式如下所示
權利要求
1.溴代消去兩步法合成非那雄胺的新方法，該方法包括下列兩個步驟 2-溴-二氫非那雄胺中間體的合成在有機溶劑中加入縛酸劑和二氫非那雄胺，氮氣保護下慢慢加入甲基三氯硅烷為催化劑，加入催化劑的過程中保持溫度在_5°C 10°C，然后在f 2小時內加入溴的氫溴酸吡啶溶液或四丁基溴化銨溶液，加完后再在_5°C 50°C溫度條件下攪拌反應2 4小時，反應完成后洗去稍微過量的溴，經過洗滌、分液、濃縮、過濾等步驟獲得粗制的2-溴-二氫非那雄胺產品，將粗制產品在40°C 70°C下減壓干燥，產品精制采用乙醇水析法；上述反應中所描述的有機溶劑是1，2- 二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中的一種；所描述的縛酸劑為DBU (1，8- 二氮雜二環[5，4，O] i^一碳-7-烯)、LDA (二異丙基氨基鋰)、正丁基鋰、三乙胺、四甲基乙二胺、卩比啶中的一種；所描述的催化劑是三甲基氯硅烷。
2.非那雄胺的合成氮氣保護下，將步驟一中的干燥產品加入到反應瓶中，加入溶劑溶解后，將溫度降低到-20°C、°C，慢慢滴加堿到反應瓶中，控制堿的加入速度，使反應溫度維持在-20°C 10°C，堿滴加完后，使溫度慢慢上升到室溫，再攪拌廣2小時，中和過量的堿后，經過洗滌、分液、濃縮、過濾等步驟獲得粗制的非那雄胺產品，將粗制產品在400C 70°C下減壓干燥得白色的粉末狀固體；產品精制采用醋酸異丙酯打漿法，上述反應中所描述的有機溶劑是甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一種；所描述的堿為K2CO3' Na3PO4、醋酸鈉、醋酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、DBU(1,8-二氮雜二環[5,4,0]十一碳-7-烯)、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一種。
3.根據權利要求I所描述的方法，其特征在于步驟一中二氫非那雄胺與溴的物質的量的比為I. O 1.0 1.3，反應溫度為-51 501，反應時間為2 4小時。
4.根據權利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟一中反應體系中過量的溴的去除方法是在體系中滴加濃度為1(Γ30%的亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、聯二亞硫酸鈉中的一種，作為優選，硫代硫酸鈉作為去除過量的溴效果最好。
5.根據權利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟一中反應的溶劑為1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一種，優選1，4- 二氧六烷做為反應的溶劑。
6.根據權利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟一中反應的縛酸劑為DBU、LDA、正丁基鋰、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一種，優選三乙胺為縛酸劑。
7.根據權利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟一中反應的催化劑是三甲基氯硅烷。
8.根據權利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟二中的反應物2-溴-二氫非那雄胺與堿的物質的量的比為I. O : I. (Γ3. 0，反應溫度為-20°C 30°C。
9.根據權利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟二中反應的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一種，優選DMF為溶劑。
10.根據權利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟二中反應的堿為K2C03、Na3P04、醋酸鈉、醋酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、DBU、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一種，優選乙醇鈉為堿，所述的2-溴-二氫非那雄胺與堿的物質的量的比為1.0 I. 5 2. O。
11.根據權利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟一中產品的純化方法是將粗品溶解在甲醇、乙醇溶劑中，慢慢地將產品的乙醇溶液加入到水中，析出純度較高的產品，優選乙醇為水析溶劑。
12.根據權利要求I所描述的合成方法，其特征在于步驟二中產品的的純化方法是將粗品以少量的醋酸異丙酯打漿法，通過過濾、洗滌、抽濾、干燥步驟得到純度較高的產品。
全文摘要
本發明涉及溴代消去兩步法合成非那雄胺的新方法。它需要解決的技術問題是提供一種原料便宜、反應條件溫和、副反應少、反應快，產物分離簡單、收率高的非那雄胺的合成方法。其特征在于使用二氫非那雄胺為原料，通過溴代反應，在溫和的反應條件下制備2-溴代二氫非那雄胺中間體，然后通過2-溴代二氫非那雄胺的消去反應，脫去溴化氫，得到非那雄胺。
文檔編號C07J73/00GK102911247SQ201210002148
公開日2013年2月6日 申請日期2012年1月6日 優先權日2012年1月6日
發明者鄭興良, 羅丹, 高鴻盛 申請人:長沙理工大學