專利名稱：一種合成5-((e)-2-溴乙烯基)-2′-脫氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法
技術領域：
本發明涉及合成化學領域和醫藥領域，主要是一種合成抗病毒藥品—— 5-((E)-2-溴乙烯基)-2'-脫氧尿嘧啶核苷(BVDU，溴呋啶)的方法
背景技術：
5-((E)-2-溴乙烯基)-2'-脫氧尿嘧啶核苷(嗅呋啶)，可以有效抑制單純皰疹病毒(HSV-I)及水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)的復制，臨床用于由HSV-I和VZV引起的皮膚及粘膜感染，是目前抗HSV-I活性最強的嘧啶核苷類衍生物。溴呋啶可在病毒胸苷激酶的催化下進行一系列的磷酸化，并最終形成溴呋啶三磷酸鹽。溴呋啶三磷酸鹽可通過與病毒 DNA聚合酶的作用，起到抑制病毒復制的作用。由于溴呋啶的磷酸化過程只在被病毒感染的細胞中進行，所以其抗病毒作用具有高度的選擇性。目前，溴呋啶的合成方法主要有三種。第一種方法是通過5-位官能團化的尿嘧啶與經活化的呋喃糖基的偶聯反應來合成，其中涉及到高活性偶聯試劑的使用、產物α 和β異構體的分離以及羥基的保護和脫保護等步驟。該方法反應步驟多，中間體及產物純化分離困難，所用試劑昂貴，生產成本高，無法進行工業化生產。第二種方法是以5-鹵代-2'-脫氧尿嘧啶核苷為原料，經鈀催化下與丙烯酸酯的偶聯反應及偶聯產物的堿性水解得5-((E)-2-羧乙烯基)-2'-脫氧尿嘧啶核苷中間體；該中間體再經N-溴代丁二酰亞胺的脫羧及溴化反應得到溴呋啶。該方法雖然在一定程度上克服了第一種方法合成路線冗長的缺點，但所用原料及金屬鈀催化劑價格昂貴，而且產物的純化困難，生產成本也較高。 第三種方法是以2'-脫氧尿嘧啶核苷為原料，經嘧啶堿基5-位的羥甲基化、羥甲基的選擇性氧化、醛羰基的Knoevenage 1縮合及縮合產物的Hunsdiecker反應等步驟來合成溴呋啶。 該方法仍然存在著合成路線較長，以及整個合成路線的原子經濟性不高等缺點。為了尋找合成路線短、反應條件簡單、原料相對便宜的溴呋啶合成方法，以克服現有方法所存在的不足之處，我們課題組經過深入研究，完成了本項發明。
發明內容
本發明的目的是提供一種簡便、高效合成抗病毒藥品——5-((Ε)_2-溴乙烯基)-2'-脫氧尿嘧啶核苷(BVDU，溴呋啶)的方法。本發明以易得的5-甲酰基-3'， 5' -二乙酰氧基-2'-脫氧尿嘧啶核苷為原料，經與四溴化碳縮合得5- ，2-二溴乙烯基)-3' ,5' -二乙酰氧基-2'-脫氧尿嘧啶核苷中間體，然后用亞磷酸二乙酯和三乙胺體系脫除一個溴原子及乙酰保護基，得到5-((E)-2-溴乙烯基)-2'-脫氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)。本發明的技術方案如下
權利要求
1. 一種合成5-((E)-2-溴乙烯基)-2'-脫氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法，其特征在于以5-甲酰基-3' ,5' -二乙酰氧基-2'-脫氧尿嘧啶核苷為原料，經與四溴化碳縮合，得5- ，2-二溴乙烯基)-3'，5' -二乙酰氧基-2'-脫氧尿嘧啶核苷中間體；然后經亞磷酸二乙酯和三乙胺體系立體選擇性地脫除一個溴原子，再經堿性條件下脫除乙酰保護基，得到5-((E)-2-溴乙烯基)-2'-脫氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的反應物為5-甲酰基-3',5' -二乙酰氧基-2'-脫氧尿嘧啶核苷。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于第一步反應中使用的二溴化試劑為四溴化碳。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于第二步反應中立體選擇性脫除溴的試劑是亞磷酸二乙酯和三乙胺體系。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于第一步反應的溶劑是二氯甲烷；第二步反應的溶劑為DMF。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于第一步反應的溫度為室溫；第二步反應的溫度為70°C。
全文摘要
本發明公開了一種合成5-((E)-2-溴乙烯基)-2′-脫氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)的方法。以5-甲酰基-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脫氧尿嘧啶核苷為原料，首先經與四溴化碳的縮合反應得到5-(2，2-二溴乙烯基)-3′，5′-二乙酰氧基-2′-脫氧尿嘧啶核苷，然后在堿性條件下立體選擇性脫除一個溴原子及乙酰保護基。反應結束后，經萃取、濃縮及柱層析得到5-((E)-2-溴乙烯基)-2′-脫氧尿嘧啶核苷(溴呋啶)。合成路線短，選擇性好，反應效率高，操作方便。所需原料易得，所用試劑安全，反應過程簡單易行，有利于工業化生產。
文檔編號C07H19/073GK102432655SQ20111035918
公開日2012年5月2日 申請日期2011年10月28日 優先權日2011年10月28日
發明者何艷, 張建瑞, 張新迎, 范學森, 郭勝海 申請人:河南師范大學