專利名稱：制備n-膦酰基甲基甘氨酸的方法
技術領域：
本發明涉及制備N-膦酰基甲基甘氨酸的方法，更具體地說是涉及N-膦酰基甲基甘氨酸的改進的制備方法，其中將N-酰基氨基甲基膦酸與乙醛酸或其衍生物反應，而無需分離N-酰基甲基膦酸或相關的中間產物。
N-膦酰基甲基甘氨酸是一種高效的，市售的重要的植物毒劑，它應用于控制萌發種子，出芽種子，成熟和成長樹木，草木植物和水生植物等的生長。N-膦酰基甲基甘氨酸的鹽類可方便地制成水劑，而用作廣譜植物的芽后植物毒劑或除草劑。
加拿大專利1，039，739號(Gaertner)中描述了一種制備N-膦酰基甲基甘氨酸的方法，其中將氨基甲基膦酸或其酯類與乙醛酸衍生物反應，以生成羰基醛亞胺甲基磷酸酯。然后，將羰基醛亞胺甲基磷酸酯經催化氫化生成N-膦酰基甲基甘氨酸或其酯類。酯基團可以經過水解而生成N-膦酰基甲基甘氨酸。
美國專利3，799，758(Franz)中，描述了N-膦酰基甲基甘氨酸的一種制備方法，其中將甘氨酸乙酯、甲醛和亞磷酸二乙酯反應，然后進行水解。在Franz描述的另一種制法中，包括在氫氧化鈉存在下，用氯代甲基次膦酸將甘氨酸進行膦甲基化，并且將N-膦基甲基甘氨酸用氯化汞氧化。
美國專利4，369，142(Moser)中，敘述了一種制備N-膦酰基甲基甘氨酸的方法，其中在二氧化硫催化劑存在下，使氨基甲基膦酸在一含水介質中與乙二醛反應。
在H.Yanagawa等人所著“NovalFormationofα-AminoAcidsandTheirDerivativesformOxoAcidsandAmmomiainanAqueousMedium”[J.Biochem，91，2087-2090(1982)]中，披露了應用乙醛酸與氨、甲胺和硫酸銨反應以制取甘氨酸和/或其衍生物。其中2088頁表Ⅰ中，說明了在27℃和105℃，pH為4和8時，各種氨基酸的合成。另外在2088頁左下欄底至右上欄上部，敘述了在酸性pH和低溫條件比堿性pH和高溫條件，對甘氨酸的生成更為有利。
在J.Kihlberg所著“Synthesisofstrombine.ANewMethodforMonocarboxymethylationofPrimaryAmines”，[ActaChemicaScandinavicaB37，911-916(1983)]中，描述了二個當量的乙醛酸和脂族和芳香族伯胺的反應，該反應先經相應的亞胺衍生物的形成。在914頁表Ⅰ中，描述了在25-70℃溫度下，各種胺起始原料與2個當量的乙醛酸的反應，生成相應的N-甲酰基-N-羧基-甲基胺，并易于使之水解成N-羧基甲基胺。
美國專利4，670，191(Kleiner)中，公開了一種制備N-膦酰基甲基甘氨酸的方法，其中在10-100℃溫度下，使氨基甲基膦酸與2個摩爾當量的乙醛酸反應。
由以上所述各已知技術，不論是單獨或結合起來應用，雖然可制得產率令人滿意的N-膦酰基甲基甘氨酸，但各種已知方法或多或少都有其缺點。現在可以提供一種直接生產N-膦酰基甲基甘氨酸或其衍生物的方法，它可應用便宜的原料，以低成本和簡便生產過程生產出高產率產品，并且無需分離中間產物。
上述的或其他的各種優點可通過下述N-膦酰基甲甘氨酸的制備方法來實現，即在反應條件下，使乙醛酸和如下式所示的N-酰基氨基甲基膦酸反應，
式中R選自具1-6個碳原子的烷基，具1-6個碳原子的鹵代烷基，苯甲基和苯基。
所述的烷基是指直鏈或帶支鏈的基團，如甲基，乙基，異丙基，環丙基，環己基，叔丁基，異丁基，正丁基和各種形式的苯基，己基等。各種具6個以上碳原子的烷基可應用于本發明方法，但似乎并無特別優點，優選用甲基。
所述鹵代烷基包括所有上述各種烷基且已被一個或多個鹵原子取代的基團，所述鹵素例如氯、溴和碘。優選用氯代烷基。
所述苯甲基和苯基之含義為本專業技術人員所熟知，且該苯甲基和苯基可以是被取代的或未被取代的。典型的取代基包括硝基，甲基或鹵素如氯，但使用較廉價的未取代的苯基可取得滿意的效果。
所述乙醛酸也可包括水合的，半縮醛或其乙縮醛衍生物，或是乙醛酸的酯類，其中適宜的酯基團可以如上述具1-6個碳原子的烷基。其應用效果皆良好。
本方法適用的N-酰基氨基甲基膦酸是已知的。與“Synthesis”(1978年6月，479和480頁)的報導有所不同的是，已經發現簡單的烷基和芳基胺可以和三氯化磷和甲醛反應，使其進行膦酰甲基化且可取得高產率，在本發明方法第一步驟中，優選使用上述過程。
乙醛酸和N-酰基氨基甲基膦酸的摩爾比可影響N-膦酰基甲基甘氨酸的產率。為取得定量產率，優選用1摩爾的N-酰基氨基甲基膦酸和2摩爾(或更多)的乙醛酸。可用少于1∶2的摩爾比，但N-膦酰基甲基甘氨酸產率則降低。
本發明方法包括，在水中或含水介質中將N-酰基氨基甲基膦酸與乙醛酸加熱，在同一反應器進行水解/還原烷基化并生成N-膦酰基甲基甘氨酸。可選用經純化的N-酰基氨基甲基膦酸;或粗制的、由膦酰甲基化反應中經除油的N-酰基氨基甲基膦酸，皆可得到良好效果。應用粗制的，未經分離的N-酰基氨基甲基膦酸可避免昂貴的分離步驟，提高整個過程產率，減少廢料，而這些正是我們所希望達到的效果。
反應溫度可在較大范圍內變化。雖然可在室溫下反應，但反應緩慢。優選溫度至少是50℃，最好是至少70℃。在同一反應器內進行水解/還原烷基化過程時，最高限溫度僅取決于N-酰基氨基甲基膦酸的水解穩定性。因而，反應可在回流溫度(約110℃)或在加壓下在150℃溫度下進行。當應用N-苯甲酰基氨基甲基膦酸，乙醛酸和含水鹽酸時，從制備觀點考慮，優選溫度為135-140℃。
下列各實施例可進一步說明本發明方法，但非限定本發明方法。
實施例1由乙酰胺制備N-膦酰基甲基甘氨酸。
在50毫升燒瓶中加入乙酰胺(1.48克，0.025摩爾)，多聚甲醛(0.79克，0.0265摩爾)和7毫升冰乙酸。加熱混合物使成溶液(約100℃)，然后冷至室溫。一次加入三氯化磷(4.11克，0.03摩爾)，溫度升至40℃。將溶液加熱至107℃經3小時，然后在55℃下蒸干成油狀物。
生成的油狀物在25毫升水中用5.10克(0.55摩爾)的一水合乙醛酸處理。溶液回流過夜，溶液經高效液相色譜分析，可知含N-膦酰基甲基甘氨酸(產率69.9%)，和N-甲酰基-N-膦酰基甲基甘氨酸(產率7.72%)。
實施例2用乙醛酸甲基酯甲基半縮醛作為還原劑，由乙酰胺制備N-膦酰基甲基甘氨酸。
按實施例1所述方法將乙酰胺(2.96克，0.05摩爾)進行膦酰甲基化。加熱至107℃經3小時后，加入2-羥基-2-甲氧基乙酸甲酯和5毫升水，反應溶液蒸干至成粘稠油狀物，該油狀物用50毫升濃鹽酸處理，并加熱回流過夜。
反應混合物經離子交換純化，可得6.2克N-膦酰基甲基甘氨酸，按乙酰胺用量計，產率為73.4%。
實施例3由苯甲酰胺制備N-膦酰基甲基甘氨酸在100毫升燒瓶中加入苯甲酰胺(3.02克，0.025摩爾)，多聚甲醛(0.79克，0.0265摩爾)和20毫升冰乙酸。加熱混合物至成溶液(約100℃)，在冰浴中冷卻至10℃。保持溫度低于30℃，滴加三氯化磷(3.6克，0.0265摩爾)。經1小時將溶液加熱至120℃，并在120℃保持2小時。加熱后，在降壓下將溶液蒸干，以除去乙酸，以得到N-苯甲酰基氨基甲基膦酸(呈油狀物)。
用乙醛酸單水合物(4.85克，0.053摩爾)和25毫升鹽酸處理該油狀物，回流加熱8小時。經高效液相色譜分析生成溶液，結果可知含82.4%N-膦酰基甲基甘氨酸(按苯甲酰用量計)。
實施例4應用高溫度/壓力還原烷基化，由苯甲酰胺制備按實施例3所示方法，將苯甲酰胺(6.1克，0.05摩爾)進行膦酰甲基化。將乙酸蒸出后，將油狀物轉移到250毫升配置壓力計和釋壓閥的Fisher-Porter瓶中。在30毫升濃鹽酸(含水)中，油狀物用乙醛酸單水合物(10.4克，0.11摩爾)來處理。將混合物用氮氣加壓至2.07×105牛頓/米2(30磅/英寸2)，并在油浴中使油溫升至130-138℃進行加熱。定時釋壓使器內壓力保持于2.90×105至3.58×105牛頓/米(42-52磅/英寸2)。3.5小時后，停止放氣，并使反應冷卻。
反應混合物經高效液相色譜分析，可知含N-膦酰基甲基甘氨酸(產率82.5%)和N-甲酰基-N-膦酰基甲基甘氨酸(產率4.5%)(以苯甲酰用量計)。
實施例5
由氨基甲酸苯酯制備N-膦酰基甲基甘氨酸在50毫升燒瓶中加入氨基甲酸苯酯(3.53克)，甲醛(0.79克)和乙酸(20毫升)。混合物加熱至85℃，然后在冰浴中冷卻至15℃。一次加入三氯化磷(4.11克)，經1小時將溶液加熱至107℃。在107℃加熱2.5小時并在室溫下攪拌過夜后，將溶液洗脫至油中。
將油狀物在25毫升水中與乙醛酸單水合物一起加熱回流12小時。反應溫合物經高效液相色譜分析，可知含N-膦酰基甲基甘氨酸(產率21.6%)，N，N-亞氨基甲基膦酸(產率15.9%)，亞氨基二乙酸(產率25.9%)。
實施例6由N-氯代乙酰基氨基甲基膦酸制備N-膦酰基甲基甘氨酸在500毫升燒瓶中加入N-氯代乙酰基氨基甲基膦酸(0.2克，0.001摩爾)，乙醛酸(0.22克，0.002摩爾)和2毫升水。反應混合物回流加熱12小時。經高效液相色譜分析制得溶液中可知含N-膦酰基甲基甘氨酸(產率76.8%)，N-甲酰基-N-膦酰基甲基甘氨酸(產率5.6%)和氨基甲基膦酸(產率3.5%)。
雖然經詳述各特別實施例來說明本發明方法，但應指出它們僅用于說明。對本專業技術人員來說，經參照本說明書則另外的實施例和操作技術應是顯而易見的。例如當鹽酸存在時，N-酰基氨基甲基膦酸與乙醛酸作用時，酰基取代基轉化成相應的羧酸，可將之回收，而用于制備本發明方法中的酰胺原料。另一個例子是，乙醛酸的其它衍生物如除了烷基酯類之外，也可應用于本發明方法。因此，在不脫離本發明所述實質范圍內，可進行各種修正。
權利要求
1.制備N-膦酰基甲基甘氨酸的方法，其中包括在反應條件下，使乙醛酸或其衍生物和如下式之N-酰基氨基甲基膦酸反應，
式中R選自具1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的鹵代烷基，苯甲基和苯基。
2.按權利要求1的方法，其中乙醛酸與N-酰基氨基甲基膦酸之摩爾比至少是2∶1。
3.按權利要求1的方法，其中使N-酰基氨基甲基膦酸鴕胰┧嶧蚱溲萇鋟從Γ⒓尤戎廖露任 0-180℃。
4.按權利要求3的方法，其中溫度在70-150℃之間。
5.按權利要求1的方法，其中R是烷基。
6.按權利要求5的方法，其中R是甲基。
7.按權利要求1的方法，其中R是苯基。
8.制備N-膦酰基甲基甘氨酸的方法，其中包括在水或含水無機酸存在下，溫度為70-150℃時，使乙醛酸衍生物和如下式所示之N-酰基氨基甲基膦酸反應，
式中R選自具1-6個碳原子的烷基和苯基，其中乙醛酸與N-酰基氨基甲基膦酸的摩爾比至少是2∶1。
9.按權利要求8的方法，其中無機酸是鹽酸或硫酸。
10.按權利要求8的方法，其中R是苯基。
11.按權利要求10的方法，其中無機酸是鹽酸。
12.按權利要求8的方法，其中R是甲基。
13.按權利要求12的方法，其中用不含無機酸的水。
14.按權利要求8的方法，其中乙醛酸衍生物是乙醛酸烷基酯，而其中烷基含1-6個碳原子。
15.按權利要求8的方法，其中乙醛酸衍生物是乙醛酸烷基酯半縮醛，而其中烷基具1-6個碳原子。
16.按權利要求1的方法，其中N-酰基氨基甲基膦酸是按下列方法制備的，即在基本上無水的反應條件下，將如下式所示的酰胺與多聚甲醛、三氯化磷反應，并且不需要將N-酰基氨基甲基膦酸分離，再將乙醛酸或其衍生物加入到反應混合物中，
式中R如上述定義。
全文摘要
制備N-膦酰基甲基甘氨酸的方法，包括在反應條件下，將乙醛酸或其衍生物與如下式之N-酰基氨基甲基膦酸反應，
文檔編號C07F9/38GK1037516SQ8910284
公開日1989年11月29日 申請日期1989年4月27日 優先權日1988年5月2日
發明者小唐納德·李·菲爾德斯, 雷蒙·查爾斯·格拉比阿克, 謝羅爾·李·貝斯登, 彼得·愛得華·羅杰斯 申請人:孟山都公司