取代雜環的苯并環烯烴及其作為具有鎮痛作用的物質的用途的制作方法

專利名稱：取代雜環的苯并環烯烴及其作為具有鎮痛作用的物質的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及通式Ⅰ的取代雜環的苯并環烯烴和其可藥用的鹽。
其中R1代表OH、C1-6-烷氧基或-O-(C3-7)-環烷基；R2代表C1-6-烷基；R3代表C1-6-烷基、-(CH2)1-2-芳基、-(CH2)1-2-雜環基、-CH2-CH=C(R6)2，或-CH2-(C3-7)-環烷基；R4和R5，相互相同或不同，代表H、Cl、F、CF3、C1-6-烷基、OH、C1-6-烷氧基、O-(C3-7)-環烷基、-(CH2)0-2-芳基、-O-(CH2)0-2-芳基、α,β-或β,γ-O-(CH2)1-2-O-、雜環基、α,β-或β,γ-苯并基，它們是未取代的，或被Cl、F、CF3、OH、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，或-CON(R6R7)單或雙取代；R6代表H或C1-6-烷基；R7代表H、C1-6-烷基、-(CH2)0-2-芳基或-CH2-(C3-C7)-環烷基，或R6和R7共同代表(-CH2-)5-7或(-CH2)2-O-(CH2)2-,X代表O、S、SO或SO2，和Y代表-(CH2)1-2-、-CH2-C(CH3)2-或-C(CH3)2-。
本發明也涉及生產它們的方法，以及它們用作為藥物。
經典的阿片類如嗎啡，對治療嚴重或極度嚴重的疼痛是非常有效的。然而，因為它們所熟知的副作用，如呼吸抑制、嘔吐、鎮靜和頑固性便秘，能產生耐受性，使它們的使用受到限制。另外，它們對神經病的偶發的疼痛無效，例如尤其對癌癥患者所經受的疼痛無效。
阿片是通過與受體結合發揮它們的鎮痛作用的，該受體位于細胞膜并且是組成稱之為G-蛋白-偶聯受體家族的一部分。這些受體亞型的生化及藥理學特性現在已使人們產生希望，即亞型-特異性阿片可能表現出，例如嗎啡的不同的作用和副作用的特性。當嗎啡選擇性地結合至稱之為μ-受體時，該內源性腦啡肽已被鑒定為δ選擇性肽。而在同時，進一步的藥理學研究已表明它有可能是多種這些阿片受體的亞型，以(μ1、μ2、κ1、κ2、κ3、δ1和δ2)存在。
對于δ-受體-選擇物質的生理意義的了解已經由于非-肽類拮抗劑naltrindol的發現從根本上拓寬了。因此在同時也確定了δ-激動劑具有自主的抗感受傷害的潛力。除了動物實驗的多樣性，對嗎啡不再起鎮痛效果的癌癥患者使用肽的激動劑D-丙氨酸2-D-亮氨酸5-腦啡肽(DADL)也進行了研究。當鞘內給藥時，DADL顯示出了長效的鎮痛效果。
關于它們與“內源性類阿片拮抗劑”縮膽囊肽(CCK)的相互作用，δ-和μ-激動劑有明顯區別。
除了這個不同作用方面，δ-激動劑的副作用也不同于μ-激動劑，例如，較低程度的呼吸抑制。這些化合物用作鎮痛劑在治療上是有潛力的，或者，就極一般來說，對通常用δ-阿片受體治療的所有病理條件具有潛在的用途。
因此本發明最根本的目的是檢定出有鎮痛作用的物質，其生物效力主要或部分來源于δ-阿片受體。
這些要求已由本發明的取代雜環的苯并環烯烴化合物完成。
本發明涉及通式Ⅰ的取代的雜環苯并環烯烴或其可藥用的鹽，
其中R1代表OH、C1-6-烷氧基或-O-(C3-7)-環烷基；R2代表C1-6-烷基；R3代表C1-6-烷基、-(CH2)1-2-芳基、-(CH2)1-2-雜環基、-CH2-CH=C(R6)2，或-CH2-(C3-7)-環烷基；R4和R5，各自相同或不同，代表H、Cl、F、CF3、C1-6-烷基、OH、C1-6-烷氧基、O-(C3-7)-環烷基、-(CH2)0-2-芳基、-O-(CH2)0-2-芳基、α,β-或β,γ-O-(CH2)1-2-O-、雜環基、α,β-或β,γ-苯并基，它們是未取代的，或被Cl、F、CF3、OH、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，或-CON(R6R7)單或雙取代；R6代表H或C1-6-烷基；R7代表H、C1-6-烷基、-(CH2)0-2-芳基或-CH2-(C3-C7)-環烷基，或R6和R7一起代表(-CH2-)5-7或(-CH2-)2-O-(CH2)2-,X代表O、S、SO或SO2，和Y代表-(CH2)1-2-、-CH2-C(CH3)2-或-C(CH3)2-。
通式Ⅰ的優選的化合物是那些其中X代表O、S或SO,Y代表-(CH2)1-2和R1至R7具有根據通式Ⅰ定義的意義，或者X代表O,Y代表-(CH2)1-2-和R1至R7具有通式Ⅰ定義的意義，或R4和R5相同或各自獨立地，代表-O-(CH2)0-2-芳基，-(CH2)0-2-芳基或雜環基和R1至R3、R6、R7、X和Y具有如上述定義的意義，或R1代表C1-6-烷氧基或O-(C3-7)-環烷基、R4和R5，各自相同或不同代表-(CH2)0-2-芳基或雜環基和R2、R3、R6、R7、X和Y具有如上述定義的意義，或R1代表OH或C1-6-烷氧基和R2至R7,X和Y具有如上述詳細定義的意義，或Y代表-(CH2)1-2-,R2代表C1-6-烷基，和X,R1和R3至R7具有根據通式Ⅰ定義的意義，或Y代表-(CH2)1-2-,R1代表OH或C1-6-烷氧基，R2和R3代表C1-6-烷基，和X和R4至R7具有根據通式Ⅰ定義的意義，或
Y代表-(CH2)1-2-,R1代表OH,R2和R3代表C1-6-烷基，X代表O和R4至R7具有根據通式Ⅰ定義的意義。
本發明中，表述語“C1-6-烷基”表示包含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。
在本

發明內容
中，表述語“C1-6-烷氧基”表示如上述定義的含1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烴基，它們通過氧原子鍵連。
在本

發明內容
中，“芳基”為苯基，它未被取代或被OH、F、Cl、CF3、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-環烷基、C2-6-亞烷基、雜環基或苯基基團一次或多次取代。該表述也可以任意地表示萘基。
在本發明的內容中，應理解表述語“雜環基”是指衍生自5-或6-元環的，飽和的或不飽和的雜環化合物的基團，它可任意地與芳基系統相稠合，并且它含有選自氮、氧和/或硫一組中的1至2個雜原子。
衍生自飽和雜環基基團的實例化合物包括1,4-二噁烷、四氫呋喃、1,2-氧硫雜環茂烷、吡咯烷和哌嗪。
在本發明的內容中，包含非飽和雜環基的實例基團包含那些衍生自噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、1,3-噻唑、噁唑、異噁唑、咪唑、吡唑、γ-吡喃、γ-噻喃、pyradizine。吡嗪、1,4-噻嗪、喹啉、異喹啉和喹唑啉。
在本發明的內容中，表述“硅烷基化合物”應理解為那些衍生自用作羥基官能團保護基的三烷基，三芳基甲硅烷基或二芳基烷基硅烷基基團。實例包括三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，二叔丁基苯基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二甲基異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三芐基甲硅烷基，三-對-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基-甲基甲硅烷基或丙基-二苯基甲硅烷基基團。
本發明也涉及制備通式(Ⅰ)的取代雜環的苯并環烯烴的方法，其特征是通過將通式Ⅱ的叔醇，

(Ⅱ式中R1至R7,X和Y有如在通式Ⅰ中同樣的意義)，與一半濃縮的或濃縮的有機或無機酸(最優選地是甲酸和鹽酸，)在溫度0℃和100℃之間，優選地是+50℃反應，其中通式Ⅱ的叔醇是通過通式Ⅲ的曼尼氏堿與具如下通式Ⅳ的有機金屬化合物反應，

式Ⅲ中，R2,R3,X和Y有如在通式Ⅰ中同樣的意義，R8如R4所定義，和R9如R5所定義，除了存在的任一羥基是以芐氧基或硅烷氧基團保護的形式存在的之外，具有式Ⅳ的有機金屬化合物中，

其中Z代表MgCl、MgBr、MgI或Li和R10具有如R1的意義，除了存在的任一羥基是以芐氧基或硅烷氧基團保護的形式存在之外，如叔丁二苯基甲硅烷氧基，生成式Ⅱa的化合物，

然后將通式Ⅱa化合物轉變成通式Ⅱ的化合物。
化合物Ⅲ和Ⅳ的反應于溫度介于-70℃和+60℃之間在例如乙醚和/或四氫呋喃的脂肪醚中進行。式Ⅳ化合物，其中Z代表鋰原子，可從式Ⅳ化合物(其中Z代表Br或I)通過例如用正丁基鋰在正己烷溶液中進行鹵素-鋰交換而獲得。
將式Ⅱa的化合物反應生成式Ⅱ的化合物有多種可行的方法，取決于R8,R9和R10。
如果R8、R9和/或R10代表芐氧基團，則反應可利用催化活化的氫進行還原性脫芐基反應，其中用作催化劑的鉑或鈀吸附支持物如活性碳上。反應在溶劑中如乙酸或C1-4烷基醇中，于1至100巴的壓力以及+20℃至100℃的溫度下進行，其中優選地用化合物Ⅱa的一種鹽的形式。
如果R9和/或R10表示一個硅烷氧基團，則除去保護基是在-20℃，于一種惰性溶劑如四氫呋喃，二噁烷或乙醚中，將式Ⅱa相應的化合物與氟化四正丁基銨反應或用氯化氫甲醇的溶液處理來進行。
如果在式Ⅱa化合物中R8、R9和/或R10為甲氧基基團，則式Ⅱ化合物(其中R1代表羥基基團)可以在溫度介于60℃和130℃之間，與氫化二異丁基鋁在芳香烴如甲苯中反應而制得，也可直接通過與溴化氫在冰醋酸的溶液或與濃氫溴酸在回流加熱下與Ⅱa反應得到式Ⅰ的類似化合物。
也可以按如上所述，通過將式Ⅰ的化合物(其中R1和/或R4或R5代表甲氧基)，與氫化二異丁基鋁反應，得到式Ⅰ的化合物，其中R1和/或R4或R5類似地含有OH。通過在溫度介于20℃和50℃之間與甲磺酸/甲硫氨酸反應，這也是可行的。
式Ⅰ的化合物(其中X代表SO或SO2基團)，可以從式Ⅰ化合物(其中X代表硫原子)，通過在20℃和+60℃溫度之間，用過氧化氫(在水中重量比30％)和以醋酸為溶劑加以制備。
可將式Ⅰ的化合物以已知的方式，用生理學上相匹配的酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸，轉化成它們的鹽。鹽的形成優選在溶劑中如乙醚、二異丙基醚、乙酸的烷基酯，丙酮和/或2-丁基酮中進行。三甲基氯硅烷在水溶液中是尤其適合的生產鹽酸鹽。
實施例以下實施例目的在于提供本發明的更詳細的解釋。
硅膠60(0.040-0.063mm)由E.Merck,Darmstadt提供，用作柱層析的固定相。
用E.Merck,Darmstadt提供的已制備成的硅膠60F254板進行薄層色譜研究。
所有色譜研究的流動相的混合比例總是以體積/體積給出。
表述語Tris-HCl表示三-(羥甲基)-氨基甲烷鹽酸鹽。
(w/v)=重量/體積實施例13-(4-二甲基氨基甲基-2,3-二氫-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽第一步(RS)-4-二甲基氨基甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b]噻庚英-5-酮鹽酸鹽將32.1g的3,4-二氫-2H-苯并[b]噻庚英-5-酮在320ml乙腈的溶液，用16.9g N,N-二甲基亞甲基亞銨氯化物和三滴乙酰氯處理，并將此混合物在20℃攪拌72小時。然后將反應物用100ml乙醚稀釋，并分離出晶體產品，用乙醚洗滌并在40℃真空干燥。得到44.1g(理論產率的90.0％)的標題化合物，為白色晶體形式。熔點183-185℃第二步(4RS,5RS)-5-〔3-叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-苯基〕-4-二甲基氨基甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]噻庚英-5-醇
-40℃，將32.9g(3-溴苯氧基)-叔丁基-二苯基-硅烷在250ml無水四氫呋喃中在攪拌并在反應通入干燥氮氣的同時，逐滴加入50ml的1.6摩爾正丁基鋰在正己烷的溶液。加完后，將反應物在-40℃至-30℃再攪拌30分鐘，然后向其中滴加入15.1g得自步驟1的游離堿產品在40ml無水四氫呋喃中的溶液。在此溫度下將反應物再攪拌4小時，然后通過加入50ml的飽和氯化銨溶液分解。分離有機相，并用乙酸乙酯萃取水相兩次。將合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾并真空下蒸發溶劑后，留下11.4g(理論產率31.3％)的標題化合物，為無色粘稠油狀物。第三步(4RS,5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-羥基-苯基)-2,3,4,5-四氫-苯并[b]噻庚英-5-醇在5℃攪拌下，將11.4g得自步驟2的產物在200ml無水四氫呋喃的溶液用22ml的1M氟化四丁基銨的四氫呋喃液滴加處理。加完后，在20℃攪拌反應物3小時，用50ml飽和氯化銨溶液處理，并每次用50ml乙酸乙酯萃取三次。用飽和氯化鈉溶液洗滌萃取液，硫酸鈉干燥并真空下蒸發濃縮。用乙酸乙酯/甲醇(9/1)為洗脫劑通過柱層析色譜提純剩余物。得到6g(理論的90.8％)的標題化合物，為白色晶體，熔點188-190℃。第四步3-(4-二甲基氨基甲基-(2,3-二氫-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽將4.95g來自步驟3的化合物在50ml四氫呋喃的溶液，用150ml 6N鹽酸處理，并將此混合物于20℃攪拌48小時然后于60℃攪拌24小時。用氫氧化鈉水溶液將反應物堿化并每次用100ml乙酸乙酯萃取三次。將萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥并真空下蒸發濃縮。剩余4.44g(理論的95.0％)的標題化合物的游離堿，為白色固體(熔點217-219℃)，用三甲基氯硅烷/水在含有2-丁酮和四氫呋喃(1/2)的混合溶劑中將其轉化成鹽酸鹽。熔點251-253℃。
實施例2使用在實施例1中所述的方法，但在步驟1中相應的環酮代替3,4-二氫-2H-苯并[b]噻庚英-5-酮，類似地得到如下物質。
2a:3-(8-氯-3-二甲基氨基甲基-2-苯并吡喃-4-基)-苯酚鹽酸鹽2b:3-(3-二甲基氨基甲基-2H-苯并[b]苯并吡喃-4-基-苯酚鹽酸鹽熔點232-235℃2c:3-(2-二甲基氨基甲基-3H-4-硫雜菲-1-基)-苯酚鹽酸鹽熔點246-248.5℃2d:3-(7-二甲氨基甲基-2,3-二氫-6H-1,4,5-三氧雜-菲-8-基)-苯酚鹽酸鹽熔點229-231℃2e:3-(4-二甲氨基甲基-2,3-二氫-苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽熔點235-237℃2f:3-(3-二甲氨基甲基-6-甲氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-苯酚鹽酸鹽熔點217-219℃2g:3-(4-二甲氨基甲基-8-甲氧基-2,3-二氫苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽熔點206-208℃2h:3-(4-二甲氨基甲基-8-甲氧基-2,3-二氫苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽熔點232-235℃2i:3-(4-二甲氨基甲基-8-氟-2,3-二氫苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽熔點大于130℃分解2j:3-(4-二甲氨基甲基-8-氟-2,3-二氫苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽熔點245-247℃2k:3-(7-叔丁基-4-二甲氨基甲基-2,3-二氫苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽熔點264-266℃21:3-(7,8-二氯-4-二甲氨基甲基-2,3-二氫苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽熔點219-220℃2m:3-(4-二甲氨基甲基-9-甲氧基-2,3-二氫-苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽熔點194-196℃2n:3-(8-芐氧基-4-二甲氨基甲基-2,3-二氫-苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽熔點234-236℃。
實施例33-(4-二甲氨基甲基-1-氧代-2,3-二氫-1H-1λ4-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽(消旋體和對映體)將1.74g自實施例1的產物，17ml冰醋酸和1.6ml過氧化氫水溶液(H2O2重量的30％)的混合物于20℃攪拌2小時。此后將反應物用50ml水稀釋，并用氫氧化鈉水溶液堿化至pH為9。每次用30ml乙酸乙酯將反應物萃取三次。用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的萃取液，硫酸鈉干燥并真空蒸發濃縮。如實施例1，步驟4中所述，將剩余物轉化成鹽酸鹽，得到1.68g(理論的92.4％)的消旋的標題化合物，為白色晶體，在208-210℃熔化。通過在固定相上進行HPLC，用正己烷/異丙醇/二乙胺(950/50/1)洗脫，得到提純的對映體。
實施例43-(4-二甲氨基甲基-1,1-二氧代-2,3-二氫-1H-1λ6-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽于45℃將0.91g得自實施例3的產物在4.5ml冰醋酸與0.5ml過氧化氫的水溶液(H2O2占重量30％)攪拌24小時。如實施例2所述進行后處理之后，用乙酸乙酯/甲醇(5/1)為洗脫劑，將粗產物用柱層析色譜純化，并將純化的物質轉化成鹽酸鹽，得到0.67g(理論的70.3％)白色晶體狀的標題化合物，在263-266℃熔化。
實施例53-(3-二甲氨基甲基-2H-1,2-苯并硫吡喃-4-基)-苯酚鹽酸鹽第一步(3RS,4RS)-3-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-二氫苯并噻喃-4-醇從0.73g鎂屑和5.61g 1-溴-3-甲氧基-苯在20ml無水四氫呋喃中于微沸下制備相應的格氏試劑。在+5至10℃逐滴向其中加入4.43g(RS)-3-二甲氨基甲基-二氫苯并噻喃-4-酮在10ml無水四氫呋喃的溶液。隨后將反應在20℃攪拌6小時并然后用10ml飽和氯化銨溶液將其分解。將反應物用乙醚萃取三次，并將合并的萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸發除去揮發性組分后，將剩余的粗產物用柱層析色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫劑，得到3.68g(理論的55.8％)的標題化合物。第二步3-(3-二甲氨基甲基-2H-1,2-苯并硫吡喃-4-基)-苯酚鹽酸鹽將3.3g得自步驟1的產物與90ml溴化氫在冰醋酸的溶液(33％HBr)于100℃至110℃攪拌8小時。然后將反應真空下蒸發濃縮并將剩余物溶于100ml水中。用碳酸鈉將其堿化并每次用30ml二氯甲烷萃取三次。將萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發濃縮，并將剩余物用柱層析色譜提純，以乙酸乙酯為洗脫劑。由此得到標題化合物的堿，用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中將其轉化成鹽酸鹽。產率1.40g(理論的41.7％)。
熔點203-208℃。
實施例6〔4-(3-甲氧基-苯基)-2H-苯并吡喃-3-基甲基〕-二甲基胺第一步(3RS,4RS)-3-二甲氨基甲基-4-3-甲氧基-苯基)-苯并二氫吡喃-4-醇通過如在實施例5，步驟1中的方法，得到3.91g(理論的62.4％)的標題化合物，這包括將4.11g(RS)-3-二甲氨基甲基-1-苯并二氫吡喃-4-酮與從0.73g鎂屑和5.61g 1-溴-3-甲氧基苯制得的格氏試劑反應，和類似的純化。第二步〔4-(3-甲氧基-苯基)-2H-苯并吡喃-3-基甲基〕-二甲基胺將如在實施例1，步驟4中所述，將3.9g得自步驟1的產物在20ml乙醇的溶液與14.5ml 6N鹽酸在20℃反應2小時。類似的后處理過程和以乙酸乙酯為洗脫劑用柱層析色譜純化之后，得到2.1g(理論的57.1％)的標題化合物，為幾乎無色的油狀物，在4℃固化(熔點68-71℃)。
實施例73-(3-二甲氨基甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-苯酚鹽酸鹽在N2氣氛中，將0.59g得自實施例6的產物在10ml甲磺酸中的溶液與0.59g甲硫氨酸反應，于是生成棕色溶液。將該溶液在20℃攪拌1小時然后在冰水中振搖。向其中加于50ml乙酸乙酯，并用碳酸鈉水溶液堿化此混合物。分離出有機相，并將水相用每次20ml乙酸乙酯萃取兩次。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并在真空下去除揮發性組分。用乙酸乙酯/甲醇(5/1)將剩余物用柱層析色譜純化，如在實施例1，步驟4中所述的方法，轉化所得的產物成鹽酸鹽。產率0.26g(理論的48.1％)熔點213-215℃。
實施例83-二甲氨基甲基-4-(3-羥基-苯基)-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-醇鹽酸鹽第一步(3RS,4RS)-6-芐氧基-3-二甲氨基甲基-4-(3-羥基-苯基)-2,2-二甲基-苯并二氫吡喃-4-醇鹽酸鹽通過應用如實施例1，步驟1-3的反應順序，及其所用的試驗，除了使用6-芐氧基-2,2-二甲基苯并吡喃-4-酮代替3,4-二氫-2H-苯并[b]噻庚英-5-酮外，得到標題化合物的游離堿，然后如實施例1，步驟4中所述，將它轉化成鹽酸鹽。熔點142-143℃第二步(3RS,4RS)-3-二甲氨基甲基-4-(3-羥基-苯基)-2,2-二甲基-苯并二氫吡喃-4,6-二醇鹽酸鹽溶解1.08g得自步驟1的產物于15ml無水甲醇中，用0.11g鈀在活性碳(10％Pd)上將其催化氫化。濾除催化劑并真空下蒸發溶劑后，剩余0.83g的標題化合物，足夠用于下一步反應。第三步3-二甲氨基甲基-4-(3-羥基-苯基)-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-醇鹽酸鹽用20ml 6N鹽酸處理0.83g得自步驟2的產物并在20℃攪拌所得溶液2小時。用稀釋的氫氧化鈉水溶液(pH8-9)堿化反應液并每次用20ml二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液用硫酸鈉干燥并于真空下蒸發濃縮。用乙酸乙酯/甲醇(5/1)為洗脫劑將剩余物用柱層析色譜純化。用氯三甲基甲硅烷/水在2-丁酮中將產物轉化成鹽酸鹽后，得到0.57g(理論的72.25)的標題化合物，為白色晶體，在195-198℃熔化。
實施例9用在實施例3中所述的方法并用得自實施例2h和2i的產物代替得自實施例1的產物，可類似地得到如下物質9a:3-(4-二甲氨基甲基-8-甲氧基-1-氧代-2,3-二氫-1H-1-2-4-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽熔點從222℃開始伴隨分解9b:3-(4-二甲氨基甲基-8-氟-1-氧代-2,3-二氫-1H-1λ4-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽熔點從198℃開始伴隨分解實施例10應用在實施例4中所述的方法并使用得自實施例9a的產物代替得自實施例3中的產物，類似地得到以下物質3-(4-二甲氨基甲基-8-甲氧基-1,1-二氧代-2,3-二氫-1H-1λ6-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚鹽酸鹽熔點253-256℃實施例11應用在實施例7中所述的方法并使用得自實施例2g或2h的產物代替得自實施例6的產物，類似地得到以下物質
11a:4-二甲氨基甲基-5-(3-羥基-苯基)-2,3-二氫-苯并[b]噁庚英-8-醇鹽酸鹽熔點從103℃開始伴隨分解11b:4-二甲氨基甲基-5-(3-羥基-苯基)-2,3-二氫-苯并[b]噻庚英-8-醇鹽酸鹽熔點從117℃開始伴隨分解實施例124-二甲氨基甲基-5-(3-羥基-苯基)-2,3-二氫-苯并[b]噁庚英-7-羧酸-二乙基酰胺鹽酸鹽第一步7-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b]噁庚英-5-酮，為亞乙基縮醛將24.1g 7-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b]噁庚英-5-酮，8.5ml 1,2-亞乙基二醇和0.35g對甲苯磺酸單水合物的混合物，在配置有分水器的裝置中回流加熱24小時。反應的水已被分離后，向反應混合物中加入4g碳酸鉀粉末，并于20℃攪拌反應一小時。之后，過濾除去鹽并于真空下蒸發濃縮濾液。剩余27g的標題化合物，為棕色油。
第二步5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[b]噁庚英-7-羧酸，為亞乙基縮醛于-50℃在攪拌和反應通氮氣的同時，將27g得自步驟1的產物在280ml無水四氫呋喃的溶液逐滴地用62ml的1.6摩爾正丁基鋰在正己烷的溶液處理。滴畢，將反應物再攪拌30分鐘，然后在-40℃至-50℃向溶液中通入二氧化碳直到達到飽和。將反應物在3小時內溫熱至20℃，加入50ml飽和氯化銨溶液分解，分離有機相，并將水相每次用50ml乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。將真空下蒸發得到的剩余物以乙酸乙酯為洗脫劑通過柱層析色譜純化。由此得到16.4g(理論的69.1％)的標題化合物，為油狀物。
第三步5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[b]噁庚英-7-羧酸-二乙基酰胺，為亞乙基縮醛，于20℃在N2氣氛中，將16.1g得自步驟2的產物的40ml環己烷和25ml亞硫酰氯的溶液攪拌2小時。然后小心地在真空下蒸發揮發性組分。之后將剩余的粗品羧酸酰氯溶解于70ml四氫呋喃中并在攪拌和冰水冷卻的同時，將該溶液逐滴加入至8.7ml二乙胺的150ml四氫呋喃的溶液中。此后，在20℃再攪拌反應2小時。抽濾除去固體并徹底地用四氫呋喃洗滌，并于真空下蒸發濃縮濾液。用乙酸乙酯/正己烷(3/1)為洗脫劑，通過柱層析色譜提純剩余物，得到8.9g(理論的45.5％)的標題化合物，為油狀物。
第四步5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[b]噁庚英-7-羧酸-二乙基酰胺于20℃將8.7g得自步驟3的產物，15ml四氫呋喃和30ml 1N鹽酸的混合物攪拌20小時。然后將反應物用乙酸乙酯萃取三次。用飽和氯化鈉溶液洗滌萃取液，硫酸鈉干燥并真空蒸發濃縮。剩留7.37g(理論的98.9％)的標題化合物為微黃，粘稠油狀物。
第五步(RS)-4-二甲氨基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氫-苯并[b]噁庚英-7-羧酸-二乙基酰胺鹽酸鹽如在實施例1，步驟1中所述，將7.2g得自步驟4的產物與2.7g的N,N-二甲基亞甲基亞銨氯化物反應。由此得到8.8g(理論的90.1％)的標題化合物，為白色晶體，在178-180℃熔化。
第六步(4RS,5RS)-5-〔3-(叔丁基-二甲基)-硅烷基氧)-苯基〕-4-二甲基-氨基甲基-5-羥基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]噁庚英-7-羧酸-二乙基酰胺用在實施例1，步驟2中所述的方法，將9.5g(3-溴苯氧基)-叔丁基-二苯基-硅烷，20.2ml的1.6摩爾正丁基鋰在正己烷的溶液和7.8g得自步驟5的產物作為游離堿進行反應。后處理和以乙酸乙酯/甲醇(5/1)柱層析色譜純化后，得到8.29g(理論的64.3％)的標題化合物，為微黃油狀物。
第七步(4RS,5RS)-4-二甲氨基甲基-5-羥基-5-(3-羥基-苯基)-2,3,4,5-四氫-苯并[b]噁庚英-7-羧基-二乙基酰胺在20℃將8.2g的得自步驟6的產物和50ml 6N鹽酸攪拌48小時。用氫氧化鈉水溶液堿化反應液后，每次用乙酸乙酯30ml將其萃取三次。用飽和氯化鈉洗滌萃取液，用硫酸鈉干燥并于真空下蒸發濃縮。用乙酸乙酯/甲醇(3/1)為洗脫劑通過柱層析色譜提純剩余物，給出5.32g(理論的82.8％)的標題化合物。
第八步4-二甲氨基甲基-5-(3-羥基-苯基)-2,3-二氫-苯并[b]噁庚英-7-羧酸-二乙基酰胺鹽酸鹽將5.6g得自步驟7的產物，為鹽酸鹽形式，與70ml甲酸在浴溫110℃加熱并攪拌2小時。冷卻后，用氫氧化鈉和碳酸鉀(pH=9)水溶液將反應物堿化并用二氯甲烷萃取三次。用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥并真空下蒸發濃縮。通過三甲基氯甲硅烷/水的2-丁酮將其處理，從剩余物制備鹽酸鹽。由此得到4.91g(理論的91.3％)的標題化合物，為白色晶體，從234℃熔化伴隨分解。
實施例133-{4-[(甲基-苯乙基-氨基)甲基]-2,3-二氫-苯并[b]噁庚英-5-基}-苯酚鹽酸鹽第一步(RS)-〔(甲基-苯乙基-氨基)-甲基〕-3,4-二氫-2H-苯并[b]噁庚英-5-酮于100℃將24.4g 3,4-二氫-2H-苯并[b]噁庚英-5-酮，17.2g N-甲基-2-苯乙基胺鹽酸鹽和3.0g多聚甲醛在200ml冰醋酸的混合物加熱3小時。之后真空下蒸發溶劑并將剩余物溶于200ml水中。每次用100ml乙醚將產物萃取三次。用碳酸鉀堿化水相并每次用100ml二氯甲烷萃取三次。用飽和氯化鈉溶液洗滌萃取液后，用硫酸鈉干燥并真空下蒸發濃縮，然后剩留23.9g(理論的77.2％)的標題化合物，為黃色油狀物。
最后步驟3-{4-[(甲基-苯乙基-氨基)甲基]-2,3-二氫-苯并[b]噁庚英-5-基}-苯酚鹽酸鹽用在實施例1，步驟2-4中所述的方法，將得自步驟1的產物進一步反應。從而得到白色晶體的標題化合物，從135℃開始熔化同時分解。
實施例143-{4-[(環丙基-甲基-氨基)-甲基]-2,3-二氫-苯并[b]噁庚英-5-基}-苯酚鹽酸鹽如在實施例13，步驟1中，使用N-(環丙基甲基)-甲基胺鹽酸鹽，并進一步通過如實施例1，步驟2-4中所述的方法得到的產物反應，可類似地得到標題化合物，為白色晶體，在216-218℃熔化。δ-阿片受體結合研究測定按本發明的式Ⅰ化合物對δ-阿片受體親合力的研究，是用腦膜均漿進行的(來自雄性Wistar大鼠的大鼠腦均漿，不包含大腦，腦橋和延髓)，而該受體是鎮痛特性的關鍵先決條件。式Ⅰ選擇的化合物是用于檢測δ-阿片受體性質的。
為此目的，新鮮制備的大鼠腦是在冰冷卻下在50mmoles/lTris-HCl(pH:7.4)均漿化的，并在5000g離心10分鐘。潷去和棄去上清液，并重新在50mmoles/l Tris-HCl(pH:7.4)中處理并將膜沉積物均漿化之后，隨之在4℃于20,000g下將勻漿液離心20分鐘。再一次重復該洗滌步驟。然后，潷去上清液并于冷的50mmoles/lTris-HCl,20％甘油(w/v),0.01％桿菌肽(w/v)(pH7.4)中將膜沉積物勻漿化并分成等分試樣凍直到進行測試。
對于受體結合試驗，融化等分樣品并用結合試驗緩沖液以1∶10稀釋。
結合試驗所用的緩沖液包含50mmoles/l Tris-HCl,5mmoles/lMgCl(pH7.4)，補充有0.1％(w/v)小牛血清白蛋白。1nmole/l(3H)-2-D-Ala-deltorpin Ⅱ是用做放射配體。在10mmoles/納絡酮存在下測定非特異結合的比例。
將根據本發明的化合物加入至一系列濃度的另一批反應物中并測定從其特異結合位點上置換出的放射活性配體。將相應的三批在37℃孵育90分鐘并隨后通過用玻璃纖維濾器(GF/B)過濾收集用于測定結合到膜勻漿的放射活性配體。在配置有閃爍器的β-計數器上測量玻璃纖維濾餅的放射活性。
根據質量作用原理采用非線性回歸的方法，計算本發明的化合物對δ-阿片受體的親合力并以IC50表示。表1中給出的K值是±于從三次相互獨立試驗中的標準偏差的平均值。
權利要求
1．通式Ⅰ的雜環的苯并環烯烴衍生物或其可藥用的鹽
其中R1代表OH、C1-6-烷氧基或-O-(C3-7)-環烷基；R2代表C1-6-烷基；R3代表C1-6-烷基、-(CH2)1-2-芳基、-(CH2)1-2-雜環基、-CH2-CH=C(R6)2，或-CH2-(C3-7)-環烷基；R4和R5，各自相同或不同，代表H、Cl、F、CF3、C1-6-烷基、OH、C1-6-烷氧基、O-(C3-7)-環烷基、-(CH2)0-2-芳基、α,β-或β,γ-O-(CH2)1-2-O-、-O-(CH2)0-2-芳基、雜環基、α,β-或β,γ-苯并基，它們是未取代的，或被F、Cl、CF3、OH、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，或-CON(R6R7)單或雙取代；R6代表H或C1-6-烷基；R7代表H、C1-6-烷基、-(CH2)0-2-芳基或-CH2-(C3-C7)-環烷基，或R6和R7共同代表(-CH2-)5-7或(-CH2-)2-O-(CH2)2-,X代表O、S、SO或SO2，和Y代表-(CH2)1-2-、-CH2-C(CH3)2-或-C(CH3)2-。
2．根據權利要求1的化合物，其特征在于，X代表O、S或SO,Y代表-(CH2)1-2-和R1至R7具有如權利要求1中的定義。
3．根據權利要求1的化合物，其特征在于，X代表O,Y代表-(CH2)1-2-和R1至R7具有如權利要求1中的定義。
4．根據權利要求1的化合物，其特征在于，R4和R5，各自相同或獨立地代表-O-(CH2)0-2-芳基，-(CH2)0-2-芳基或雜環基，和R1至R5、R6、R7、X和Y具有如權利要求1中的定義。
5．根據權利要求1的化合物，其特征在于，R6代表C1-6-烷氧基或O-(C3-7)-環烷基，R4和R5，各自相同或不同，代表-(CH2)0-2-芳基或雜環基，和R2、R3、R6、R7、X和Y具有如權利要求1中的定義。
6．根據權利要求1的化合物，其特征在于，R1代表OH或C1-6-烷氧基和R2至R7,X和Y具有如權利要求1中的定義。
7．根據權利要求1的化合物，其特征在于，Y代表-(CH2)1-2-,R2代表C1-6-烷基，和X、R1和R3至R7具有如權利要求1中的定義。
8．根據權利要求1的化合物，其特征在于，Y代表-(CH2)1-2-,R1代表OH或C1-6-烷氧基，R2和R3代表C1-6-烷基，和X和R4至R7具有根據權利要求1中的定義。
9．根據權利要求1的化合物，其特征在于，Y代表-(CH2)1-2-,R1代表OH,R2和R3代表C16-烷基，X代表O和R4至R7具有根據權利要求1中的定義。
10．一種用于生產通式Ⅰ的雜環的苯并環烯烴衍生物的方法
式Ⅰ中R1至R7,X和Y具有根據權利要求1的定義，該方法的特征在于，通式Ⅱ的三級醇在0℃-100℃溫度范圍內與酸反應
Ⅱ式中R1至R7,X和Y具有如在式Ⅰ中同樣的定義，而通式Ⅱ的三級醇是通過首先通式Ⅲ的曼尼氏堿與通式Ⅳ的有機金屬化合物反應，
通式Ⅲ中R2,R3,X和Y具有根據通式Ⅰ的定義，R8如R4所定義，和R9如R5所定義，除了存在的任何羥基功能團是以芐氧基或硅烷氧基的保護形式存在的之外，
式Ⅳ的有機金屬的化合物中，Z代表MgCl,MgBr,MgI或Li，和R10有如R1相同的意義，除了可能存在的任何羥基官能團是以芐氧基或硅烷氧基基團保護形式存在以外，生成通式Ⅱa的化合物，
然后再將后者轉化成通式Ⅱ的化合物。
11．根據權利要求1的通式Ⅰ的化合物作為藥物活性成分的用途。
12．根據權利要求11的用途，其特征在于藥物是鎮痛劑。
全文摘要
本發明涉及通式Ⅰ的取代的雜環苯并環烯烴或其可藥用的鹽,涉及它們的制備方法和它們作為鎮痛劑的用途。
文檔編號C07D313/08GK1221743SQ98125318
公開日1999年7月7日 申請日期1998年12月11日 優先權日1997年12月13日
發明者O·齊默爾, W·恩爾伯格, W·施特拉斯布格, B·-Y·克格爾, C·皮茨 申請人:格呂倫塔爾有限公司