一種(E)?烯基砜類化合物及其制備方法與流程

本發明涉及有機合成領域，具體涉及一種(e)-烯基砜類化合物及其制備方法。

背景技術：

烯基砜類化合物在醫藥方面的生物活性發揮了巨大作用，是一類極具價值的有機化合物。例如，取代的烯砜是許多酶的有效的小分子抑制劑，如hiv-1整合酶和半胱氨酸蛋白酶，經常用于制藥行業藥物設計過程。同時該類化合物也是有機合成中的重要骨架，由于烯砜中砜的吸電子能力使其可以作為michael受體，也可以用于環加成反應。(a)wangg.,maheshu.,cheng.y.j.,yaos.-q.,organicletters,2003,vol.5:737～740；(b)gordonc.p.,griffithr.,kellerp.a.,medicinalchemistry,2007,vol.3:199～220；(c)carrr.v.c.,paquettel.a.,journaloftheamericanchemicals℃iety,1980,vol.102:853～855.

隨著烯砜的應用越來越廣泛，人們逐漸發現了一些合成烯砜類化合物的方法，但也存在著諸如使用有毒或不穩定的物質，步驟多且繁瑣以及生產大量化學廢物的缺點。更重要的是，許多方法區域和立體選擇性差，得到的是z/e-型烯砜的混合物。因此，用簡單的催化體系來合成單一型烯砜類化合物變得非常有意義。(d)posnerg.h.,brunelled.j.,journaloforganicchemistry,1972,vol.37:3547～3549；(e)hopkinsp.b.,fuchsp.l.,journaloforganicchemistry1978,vol.43:1208～1217；(f)nairv.,augustinea.,sujat.d.,synthesis,2002,2259～2265；(g)huangx.,duand.,zhengw.,journaloforganicchemistry,2003,vol.68:1958～1963；(h)matteuccim.,bhalayg.,bradleym.,organicletters,2003,vol.5:235～237.

技術實現要素：

本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種合成簡單、綠色、廉價的(e)-烯基砜類化合物及其制備方法。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：一種(e)-烯基砜類化合物，該化合物的結構式如下：

其中，r¹包括芳基或烷基，r²包括芳基或烷基。

一種如上所述的(e)-烯基砜類化合物的合成方法，包括以下步驟：將苯基磺酰肼類底物、苯丙炔酸類底物溶于有機溶劑中，加入銅催化劑，以空氣中的氧氣為氧化劑，反應即得所述的(e)-烯基砜類化合物。

該反應首先是由苯基磺酰肼類底物在氧氣的氧化作用下與cu(ii)觸發開始，為方便說明，苯基磺酰肼類底物以苯磺酰肼為例，先經歷了單電子轉子過程得到化合物接著再脫質子化得到化合物隨后化合物釋放出n2分子得到磺酰基自由基另一方面，苯丙炔酸類底物在cu(ii)作用下生成炔銅化合物為方便說明，苯丙炔酸類底物以苯丙炔酸為例，而以上所述的磺酰基自由基隨后就會插入到炔銅化合物中從而生成乙烯基自由基緊接著，乙烯基自由基與cu(i)反應得到烯銅化合物最后，該烯銅化合物發生質子化作用得到所期望的產物并在此過程中釋放出cu(ii)，從而完成整個催化循環，具體反應過程如下：

優選的，所述苯基磺酰肼類底物的結構式如下：

其中，ar²為芳基，更優選的，所述苯基磺酰肼類底物為磺酰肼。

優選的，所述苯丙炔酸類底物的結構式如下：

其中，ar¹為芳基，更優選的，所述苯丙炔酸類底物為苯丙炔酸。

所述銅催化劑包括cucl、cubr、cu2o、cu(oac)2、cu(no3)2·3h2o、cu(otf)2、cu(tfa)2、cuscn、cucl2、cuo中的一種，優選的，所述銅催化劑為cu2o。

優選的，所述有機溶劑包括二氯乙烷、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二氧六環或乙腈中的一種，優選的，所述有機溶劑為四氫呋喃。

優選的，所述苯基磺酰肼類底物、苯丙炔酸類底物及銅催化劑的摩爾比為(2～4)：1：0.1。

優選的，所述反應的溫度為70～120℃，更優選的，反應溫度是80℃，反應時間為12～24h，更優選的，所述反應時間為24h。

所得產物(e)-烯基砜類化合物可以經過薄層層析、柱層析的方法來分離。如用薄層層析、柱層析的方法，所用展開劑為非極性溶劑與極性溶劑的混合溶劑。推薦展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝5/1。

與現有技術相比，本發明的有益效果體現在以下幾方面：

(1)利用廉價催化劑cu2o，綠色氧化劑o2，無需額外添加劑，就可以得到最終所需要的(e)-烯基砜類化合物，高效且環境友好；

(2)本發明的制備方法對于芳環上有不同電子效應和位阻效應基團的底物兼容性都較好，產率高；

(3)合成方法操作簡單。

具體實施方式

下面對本發明的實施例作詳細說明，本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護范圍不限于下述的實施例。

實施例1

過渡金屬銅催化的苯丙炔酸與苯基磺酰肼合成烯基砜的反應對催化劑、溶劑和反應時間的研究。其中[cu]為銅催化劑，s為有機溶劑，t為反應溫度。經過反應條件的篩選，我們得出了最優的反應條件，thf為溶劑，cu2o為催化劑，溫度為80℃，反應時間為24h，以空氣中的氧氣為氧化劑。

其中^a為¹hnmr產率，18^b為反應氣體變為n2氣體。

實施例2

銅催化苯丙炔酸系列底物和苯基磺酰肼合成烯基砜的反應。通過對于苯丙炔酸類底物的擴展研究，發現不同取代基團的苯丙炔酸都能適用該方法，且得到中等至良好的收率。

具體實驗操作為在一干燥干凈的反應管內，依次加入苯丙炔酸類底物(0.02mmol)、苯基磺酰肼(0.04mmol)和thf(2.0ml)，控制溫度為80℃，在空氣中反應24h。反應結束后，萃取有機相，減壓除去溶劑后，通過薄層層析得到目標產物3，舉例如下：

目標產物3ba:(e)-1-methyl-4-(2-(phenylsulfonyl)vinyl)benzene

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝8.0hz,2h),7.66(d,j＝15.4hz,1h),7.63-7.51(m,3h),7.38(d,j＝8.0hz,2h),7.19(d,j＝8.0hz,2h),6.80(d,j＝15.4hz,1h),2.37(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ142.54,141.85,140.86,133.25,129.78,129.56,129.27,128.56,127.56,125.97,21.51ppm；

hrms(esi-tof)m/z:calcdforc15h14nao2s⁺:281.0607(m+na)⁺,found:281.0615.

目標產物3ca:(e)-1-methyl-2-(2-(phenylsulfonyl)vinyl)benzene

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99-7.94(m,3h),7.65-7.54(m,3h),7.44(d,j＝7.8hz,1h),7.32-7.28(m,1h),7.23-7.17(m,2h),6.79(d,j＝15.3hz,1h),2.46(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ140.63,140.09,138.16,133.32,131.18,131.01,130.91,129.30,128.08,127.61,126.81,126.44,19.74ppm；

hrms(esi-tof)m/z:calcdforc15h14nao2s+:281.0607(m+na)⁺,found:281.0612.

目標產物3da:(e)-1-methyl-3-(2-(phenylsulfonyl)vinyl)benzene

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝7.4hz,2h),7.66(d,j＝15.4hz,1h),7.64-7.52(m,3h),7.30-7.27(m,3h),7.23-7.20(m,1h),6.85(d,j＝15.4hz,1h),2.35(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ142.65,140.71,138.79,133.29,132.21,132.02,129.27,129.09,128.91,127.57,126.90,125.78,21.22ppm；

hrms(esi-tof)m/z:calcdforc15h14nao2s⁺:281.0607(m+na)⁺,found:281.0612.

目標產物3ea:(e)-1-fluoro-4-(2-(phenylsulfonyl)vinyl)benzene

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝7.2hz,2h),7.67-7.48(m,6h),7.08(t,j＝8.4hz,2h),6.79(d,j＝15.4hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ164.31(d,jc-f＝251.5hz),141.12,140.55,133.42,130.58(d,jc-f＝8.7hz),129.33,128.56(d,jc-f＝3.4hz),127.61,126.97(d,jc-f＝2.3hz),116.30(d,jc-f＝22.0hz)ppm；

hrms(esi-tof)m/z:calcdforc14h11fnao2s⁺:285.0356(m+na)⁺,found:285.0366.

目標產物3fa:(e)-1-methoxy-4-(2-(phenylsulfonyl)vinyl)benzene

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝7.2hz,2h),7.65-7.52(m,4h),7.43(d,j＝8.7hz,2h),6.89(d,j＝8.7hz,2h),6.71(d,j＝15.2hz,1h),3.83(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.02,142.26,141.07,133.14,130.35,129.23,127.47,124.91,124.35,114.47,55.41ppm；

hrms(esi-tof)m/z:calcdforc15h14nao3s⁺:297.0556(m+na)⁺,found:297.0559.

目標產物3ga:(e)-1-(4-(2-(phenylsulfonyl)vinyl)phenyl)ethanone

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.4hz,4h),7.71(d,j＝15.4hz,1h),7.67-7.56(m,5h),6.96(d,j＝15.4hz,1h),2.61(s,3h)；

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ197.10,140.73,140.14,138.64,136.54,133.67,129.78,129.44,128.93,128.68,127.80,26.72ppm；

hrms(esi-tof)m/z:calcdforc16h14nao3s⁺:309.0556(m+na)⁺,found:309.0571.

實施例3

銅催化苯丙炔酸和苯基磺酰肼系列底物合成烯基砜的反應。通過苯基磺酰肼類底物的擴展研究，發現無論是吸電子基團取代還是缺電子基團取代的苯基磺酰肼，還有位阻效應大的苯基磺酰肼都適用該方法，也同樣能得到良好的收率。

具體實驗操作為在一干燥干凈的反應管內，依次加入苯丙炔酸(0.02mmol)、苯基磺酰肼系列底物(0.04mmol)和thf(2.0ml)，控制溫度為80℃，在空氣中反應24h。反應結束后，萃取有機相，減壓除去溶劑后，通過薄層層析得到目標產物3，舉例如下：

目標產物3aa:(e)-1-phenylsulfonyl-2-phenylethene

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝8.4hz,2h),7.69(d,j＝15.4hz,1h),7.64–7.60(m,1h),7.55(t,j＝7.5hz,2h),7.50–7.47(m,2h),7.42–7.39(m,3h),6.87(d,j＝15.4hz,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ142.45,140.61,133.35,132.27,131.19,129.30,129.04,128.53,127.60,127.17ppm；

hrms(esi-tof)m/z:calcdforc14h12nao2s⁺:267.0450(m+na)⁺,found:267.0460.

目標產物3ab:(e)-1-methyl-4-(2-(phenylsulfonyl)vinyl)benzene

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(d,j＝8.3hz,2h),7.66(d,j＝15.4hz,1h),7.47(d,j＝7.6hz,2h),7.41-7.38(m,3h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),6.85(d,j＝15.4hz,1h),2.43(s,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ144.38,141.92,137.66,132.40,131.09,129.95,129.04,128.50,127.69,127.54,21.16ppm；

hrms(esi-tof)m/z:calcdforc15h14nao2s⁺:281.0607(m+na)⁺,found:281.0613.

目標產物3ac:(e)-1-fluoro-4-(styrylsulfonyl)benzene

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98-7.95(m,2h),7.68(d,j＝15.4hz,1h),7.49(d,j＝7.9hz,2h),7.44-7.38(m,3h),7.25-7.20(m,2h),6.84(d,j＝15.4hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ165.58(d,jc-f＝254.5hz),142.66,136.71(d,jc-f＝3.0hz),132.15,131.33,130.48(d,jc-f＝9.5hz),129.10,128.57,127.01,116.62(d,jc-f＝22.6hz)ppm；

hrms(esi-tof)m/z:calcdforc14h11fnao2s⁺:285.0356(m+na)⁺,found:285.0365.

目標產物3ad:(e)-1-bromo-4-(styrylsulfonyl)benzene

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝7.6hz,2h),7.71-7.67(m,3h),7.49(d,j＝7.6hz,2h),7.43-7.38(m,3h),6.84(d,j＝16.0hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ143.07,139.68,132.61,132.08,131.40,129.17,129.10,128.61,126.67ppm；

hrms(esi-tof)m/z:calcdforc14h11brnao2s⁺:344.9555(m+na)⁺,found:344.9564.

目標產物3ae:(e)-2-(styrylsulfonyl)naphthalene

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.56(s,1h),7.98(d,j＝8.2hz,2h),7.93-7.87(m,2h),7.75(d,j＝15.4hz,1h),7.68-7.59(m,2h),7.50-7.48(m,2h),7.40-7.36(m,3h),6.93(d,j＝15.4hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ142.54,137.41,135.11,132.32,132.25,131.19,129.65,129.35,129.21,129.16,129.05,128.56,127.93,127.63,127.22,122.52ppm；

hrms(esi-tof)m/z:calcdforc18h14nao2s⁺:317.0607(m+na)⁺,found:317.0620.

目標產物3af:(e)-1-bromo-3-(styrylsulfonyl)benzene

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.88(d,j＝7.9hz,1h),7.74-7.68(m,2h),7.51-7.49(m,2h),7.47-7.38(m,4h),6.85(d,j＝15.4hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ143.47,142.56,136.38,132.02,131.46,130.83,130.48,129.10,128.66,126.45,126.16,123.23ppm；

hrms(esi-tof)m/z:calcdforc14h11brnao2s⁺:344.9555(m+na)⁺,found:344.9558。