一種治療敏感菌感染性疾病的鹽酸頭孢他美酯化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種治療敏感菌感染性疾病的鹽酸頭孢他美 酯化合物。
【背景技術】
[0002] 鹽酸頭孢他美酯是第三代廣譜頭孢菌素類抗生素。口服后在體內迅速被水解為有 抗菌活性的頭孢他美發揮殺菌作用。鹽酸頭孢他美酯對鏈球菌屬（糞鏈球菌除外）、肺炎球 菌等革蘭陽性菌，以及對大腸桿菌、克雷伯菌屬、流感桿菌、淋病奈瑟菌有很強的抗菌活性， 尤其對頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗菌 活性明顯。對細菌產生的0-內酰胺酶穩定。鹽酸頭孢他美酯對假單孢桿菌、支原體、衣原 體、腸球菌和耐藥性葡萄球菌無效。
[0003] 然而，由于其基本結構同已上市的許多半合成的0-內酰胺內抗生素一樣，鹽酸 頭孢他美酯也會形成高分子聚合物，也會在臨床使用中引發速發型過敏反應，對患者危害 極大。現有技術大多從提高含量、降低雜質等方面來提高其穩定性。
[0004] 研宄證明，引發0 _內酰胺類抗生素速發型過敏反應的過敏原是與其中存在的高 分子聚合物含量有關。降低鹽酸頭孢他美酯原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩定 性，使其在長期貯存過程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低是降低過敏性休克 反應發生的有效途徑。因此，有必要提供一種高分子聚合物含量低、性能更加優越的鹽酸頭 孢他美酯化合物。
【發明內容】
[0005] 本發明的第一目的就在于提供一種鹽酸頭孢他美酯化合物晶體，該化合物晶體較 現有技術相比，具有較低的高分子聚合物含量，穩定性好，而且隨著貯存時間的延長其高分 子聚合物含量增很少。
[0006] 本發明的第二目的在于提供一種上述鹽酸頭孢他美酯化合物的制備方法，該方法 工藝簡單，收率高，所得產品純度高達99. 9%。
[0007] 為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案： 一種治療敏感菌感染性疾病的鹽酸頭孢他美酯化合物，其特征在于，所述的化合物具 有如圖1所示的X射線粉末衍射圖譜。
[0008] 一種上述化合物的制備方法，包括以下步驟： 取鹽酸頭孢他美酯原料藥，加入混合溶劑A中，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水 平方向上施加恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向溶液中滴加丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混 合溶劑；滴加完成后，靜置，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥2-4小時，得到所述的鹽酸頭 孢他美酯化合物。
[0009] 本發明的制備方法中，所述混合溶劑A為甲醇、二甲基甲酰胺的混合溶劑，體積比 為 1:2. 5〇
[0010] 本發明的制備方法中，所述混合溶劑A的體積為鹽酸頭孢他美酯重量的6-8倍。
[0011] 本發明的制備方法中，所述混合溶劑A的溫度為15_25°C。
[0012] 本發明的制備方法中，所述恒定磁場的磁場強度為0. 8T-1. 5T。
[0013] 本發明的制備方法中，所述丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶劑體積為鹽酸頭孢他美 酯重量8-10倍。
[0014] 本發明的制備方法中，所述丙酮、乙酸乙酯和乙醚的體積比為2:3:5。
[0015] 本發明的制備方法中，所述靜置時間為3-5小時。
[0016]固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態，又稱為物質的多晶型狀態，物質的多晶型 狀態也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0017] 由于鹽酸頭孢他美酯的基本結構同已上市的許多半合成的0-內酰胺內抗生素 一樣，也會在臨床使用中引發速發型過敏反應，對患者危害極大。研宄證明，引發e-內酰 胺類抗生素速發型過敏反應的過敏原是與其中存在的高分子聚合物含量有關。然而現有技 術大多從提高含量、降低雜質等方面來改善其穩定性，對其中的高分子聚合物含量并未提 出任何改進。
[0018] 本發明人經過大量的試驗得到了一種不同于現有技術的鹽酸頭孢他美酯新晶型 結構，并通過試驗，表明該新晶型結構不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時 間的延長其高分子聚合物含量增加很少。
[0019] 同時，本發明人通過體外抗菌試驗，驚喜地發現，本發明所提供的鹽酸頭孢他美酯 化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對現有技術報道的鹽酸頭孢他 美酯無抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強的抗菌活性。
[0020] 與現有技術相比，本發明具有如下優點： (1) 本發明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物為新晶型化合物，是一種不同于現有技術 報道的鹽酸頭孢他美酯化合物，經試驗發現，該鹽酸頭孢他美酯新晶型化合物較現有技術 的鹽酸頭孢他美酯化合物相比，不僅具有較低的高分子聚合物含量，而且隨著貯存時間的 延長其高分子聚合物含量增加很少； (2) 本發明所提供的鹽酸頭孢他美酯化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗 菌活性，且對現有技術報道的鹽酸頭孢他美酯無抗菌活性的腸球菌、葡萄球菌也具有較強 的抗菌活性。
【附圖說明】
[0021] 圖1為本發明實施例1制得的鹽酸頭孢他美酯化合物的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0022] 以下為本發明的【具體實施方式】，所述的實施例是為了進一步描述本發明，而不是 限制本發明。
[0023] 實施例1:鹽酸頭孢他美酯化合物的制備 取鹽酸頭孢他美酯原料藥，加入15°C的體積為鹽酸頭孢他美酯重量6倍的甲醇、二甲 基甲酰胺的混合溶劑A中，甲醇和二甲基甲酰胺體積比為1:2. 5,得到溶液；然后在所得溶 液的液面的水平方向上施加磁場強度為0. 8T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向溶 液中滴加體積為鹽酸頭孢他美酯重量8倍丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶劑，丙酮、乙酸乙 酯和乙醚的體積比為2:3:5 ;滴加完成后，靜置3小時，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥2 小時，得到所述的鹽酸頭孢他美酯化合物。
[0024] 所得的鹽酸頭孢他美酯化合物使用粉末X射線粉末衍射測定法測定，得到如圖1 所示的X射線粉末衍射圖譜。
[0025] 實施例2:鹽酸頭孢他美酯化合物的制備 取鹽酸頭孢他美酯原料藥，加入20°C的體積為鹽酸頭孢他美酯重量7倍的甲醇、二甲 基甲酰胺的混合溶劑A中，甲醇和二甲基甲酰胺體積比為1:2. 5,得到溶液；然后在所得 溶液的液面的水平方向上施加磁場強度為I. 15T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向 溶液中滴加體積為鹽酸頭孢他美酯重量9倍丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶劑，丙酮、乙酸 乙酯和乙醚的體積比為2:3:5 ;滴加完成后，靜置4小時，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥3 小時，得到所述的鹽酸頭孢他美酯化合物。
[0026] 所得的鹽酸頭孢他美酯化合物使用粉末X射線粉末衍射測定法測定，得到的X射 線粉末衍射圖譜與實施例1相似。
[0027] 實施例3:鹽酸頭孢他美酯化合物的制備 取鹽酸頭孢他美酯原料藥，加入25°C的體積為鹽酸頭孢他美酯重量8倍的甲醇、二甲 基甲酰胺的混合溶劑A中，甲醇和二甲基甲酰胺體積比為1:2. 5,得到溶液；然后在所得溶 液的液面的水平方向上施加磁場強度為I. 5T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向溶 液中滴加體積為鹽酸頭孢他美酯重量10倍丙酮、乙酸乙酯、乙醚的混合溶劑，丙酮、乙酸乙 酯和乙醚的體積比為2:3:5 ;滴加完成后，靜置5小時，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥4 小時，得到所述的鹽酸頭孢他美酯化合物。
[0028] 所得的鹽酸頭孢他美酯化合物使用粉末X射線粉末衍射測定法測定，得到的X射 線粉末衍射圖譜與實施例1相似。
[0029] 試驗例1:高分子聚合物含量比較試驗 (1)加速試驗 將下列各樣品在溫度40°C，相對濕度75%條件下放置6個月，分別于第1、2、3、6月 取樣，按照"HPLC法測定鹽酸頭孢他美酯中的有關物質和聚合物"【王建，王丹丹，洪利 娜.HPLC法測定鹽酸頭孢他美酯中的有關物質和聚合物（J)，藥物分析雜志，2015,（2)】 測定各樣品中聚合物的含量，并與〇天結果比較。試驗結果見表1所示： 試驗品：本發明實施例1制得的鹽酸頭孢他美酯晶體； 對照品：市售鹽酸頭孢他美酯原料，由珠海聯邦制藥股份有限公司提供。
[0030] 表1、加速試驗各樣品中高分子聚合物的含量
【主權項】
1. 一種治療敏感菌感染性疾病的鹽酸頭孢他美酯化合物，其特征在于，所述的化合物 具有如圖1所示的X射線粉末衍射圖譜。
2. 如權利要求1所述的鹽酸頭孢他美酯化合物，其特征在于，所述化合物的制備方法 包括以下步驟：取鹽酸頭孢他美酯原料藥，加入混合溶劑A中，得到溶液；然后在所得溶液 的液面的水平方向上施加恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向溶液中滴加丙酮、乙酸乙 酯、乙醚的混合溶劑；滴加完成后，靜置，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥2-4小時，得到所 述的鹽酸頭孢他美酯化合物。
3. 根據權利要求2所述的鹽酸頭孢他美酯化合物，其特征在于，所述混合溶劑A為甲 醇、二甲基甲酰胺的混合溶劑，體積比為1:2. 5。
4. 根據權利要求2所述的鹽酸頭孢他美酯化合物，其特征在于，所述混合溶劑A的體積 為鹽酸頭孢他美酯重量的6-8倍。
5. 根據權利要求2所述的鹽酸頭孢他美酯化合物，其特征在于，所述混合溶劑A的溫度 為 15-25 °C。
6. 根據權利要求2所述的鹽酸頭孢他美酯化合物，其特征在于，所述恒定磁場的磁場 強度為 0.8T-1.5T。
7. 根據權利要求2所述的鹽酸頭孢他美酯化合物，其特征在于，所述丙酮、乙酸乙酯、 乙醚的混合溶劑體積為鹽酸頭孢他美酯重量8-10倍。
8. 根據權利要求2所述的鹽酸頭孢他美酯化合物，其特征在于，所述丙酮、乙酸乙酯和 乙醚的體積比為2:3:5。
9. 根據權利要求2所述的鹽酸頭孢他美酯化合物，其特征在于，所述靜置時間為3-5小 時。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療敏感菌感染性疾病的鹽酸頭孢他美酯化合物，所述的鹽酸頭孢他美酯化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。該鹽酸頭孢他美酯化合物為新晶型化合物，是一種不同于現有技術報道的鹽酸頭孢他美酯，試驗發現，該鹽酸頭孢他美酯新晶型化合物與現有技術相比，具有較低的高分子聚合物含量，且穩定性好，高分子聚合物的含量隨著貯存時間的延長增加很少；同時，該化合物對肺炎球菌、流感桿菌具有更加顯著的抗菌活性，且對腸球菌、葡萄球菌也具有較強的抗菌活性。
【IPC分類】C07D501-22, A61P31-04, C07D501-12
【公開號】CN104788470
【申請號】CN201510215460
【發明人】于美莉, 吳愛麗
【申請人】苗怡文
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月30日