一種微波法合成2-鹵代煙酸酯及其中間體的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機化學技術領域，具體涉及一種微波法合成2 -鹵代煙酸酯及其中 間體的方法。
【背景技術】
[0002] 許多傳統的有機反應是在有機溶劑中進行的，而大多數溶劑都易燃、易爆、有毒， 對環境不友好，微波輻射條件下進行的有機反應，因其合成能耗低、時間短、副反應少、易純 化、產率高等特點，已成為20世紀80年代后期興起的一項有機合成新技術，目前已得到了 迅速的發展。
[0003] 2-氯煙酸天名精內酯醇酯對番茄灰霉病有藥效（劉永.天名精內醋醇醋類衍生合 成及其抑菌活性研宄[D].西北農林科技大學，2011，12-22.)，2-鹵代煙酸酯經水解可以 制備2 -鹵代煙酸，其中，2 -氯煙酸是一種重要的藥物和農藥中間體，主要用于制備高效 消炎鎮痛藥尼氟滅酸、普拉洛芬、HIV逆轉錄酶抑制劑奈韋拉平和高效除草劑煙嘧磺隆等。 現有技術中2-氯煙酸的主要制備方法有：
[0004] (1)氛基乙酸乙醋氯化法（Tony Y Z，Eric F V，Scriven. Processes for Producing 2-Halonicotonic Acid Derivatives and Precursors Thereto :US， 5493028[P]. 1994 ；Mayer J.Process of Preparing 2-Halogenonicotinic acids :US， 4081451[P]. 1977)，氰乙酸乙酯與丙烯醛為起始原料，經閉環、水解合成制得2 -氯煙酸。 該方法需加熱回流且溶劑消耗量大，工藝路線復雜等缺點。
[0005] (2)丙二酸與氛基乙酸乙醋成環法（Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Japan. 2 - Chloronicotinic acid :JP，55076863 [P]. 1980 ;徐效華，呂培，謝龍觀， 等.2-氯煙酸的合成方法[P]. CN 101367760, 2009 ;-種2-氯煙酸及其衍生物的合成方 法[P]. CN 103193705 A，2013;陸孫彬，季紅樓，高小山.一種2-氯煙酸的合成方法[P]. CN 102993092 A，2013)，將氰乙酸乙酯與丙二醛為起始原料，經閉環、水解合成制得2-氯 煙酸。該合成路線丙二醛不穩定且原料不易得，故該合成路線也不適合工業化生產。
[0006] (3)以乙醛、甲醇鈉、甲酸甲酯作為原料，生成醛基乙烯醇鈉，再與甲醇反應生成 1，1_二甲氧基丙醛，再與丙二腈反應生成環合的前體，再經環合、氯化、氰基水解生成2-氯 煙酸（高倩，錢勇，薛誼，等.一種制備2-氯煙酸的方法[P].CN 104592104 A，2015)，該 法的缺點是廢液多且難處理。
[0007] (4)煙酸氮氧化一氯化一水解法（Gedeon R，Vegyeszeti G R T. 2 - Chloronicotinic acid ：HU,22161[P]. 1982 ；Ference N, Bela S, Teljes H. 2 - Chloronicotinic acid：HU,33464[P]. 1984 ；Adel S, Wallis B.Process for Pure White 2 - Chloronicotinic Acid :DE，2713316 [P] ? 1977)，以煙酸作為起始原料，經H2O2將環上氮 原子氧化，生成N -氧化物，再使用POCl3作為氯化試劑，進行親核取代反應。此合成路線 中原料煙酸價格昂貴，所制得的產品成本較高，產品分離困難、純度也較低，不符合藥物和 農藥的要求。
[0008] (5)2-氯一 3 -甲基吡啶氧化法（王文奎，等.一種2-氯煙酸的合成方法 [P].CN 201410703012,2014;楊壽海，等.一種一步氧化合成2-氯煙酸的方法[P].CN 201410015351，2014)，將2-氯一 3-甲基吡啶用高錳酸鉀氧化，吡啶環側鏈的烷基被氧化 成羧酸鉀，用濃鹽酸酸化2 -氯煙酸析出。該法的缺點是原料2 -氯一 3 -甲基吡啶不易 得，環境污染大，故也不適合大規模的工業化生產。
[0009] (6) 3-氛基 P比啶一氯化一水解法（Fumiya H. Preparation of 2 - Chloro - 3 - cyanopyridine and 2 - Chloronicotinic Acid :JP，56 - 169672 [P]. 1981 ;直井嘉 誠.2 -氯煙酸的制備：JP，59 - 144759[P]. 1984)該路線將3 -氰基吡啶經H2O2氧化，生 成N -氧化物，再使用POCl3作為氯化試劑，進行親核取代反應，再經水解、中和制得產品， 但該法的缺點是廢液多且處理困難。
[0010] 由此可見，現有的2 -鹵代煙酸制備方法普遍存在"三廢"多而且難于處理，因此， 開發2 -鹵代煙酸酯和2 -鹵代煙酸的綠色環保合成方法是非常有必要的。
【發明內容】
[0011] 本發明的目的是為克服現有技術的問題，提供一種微波法合成2 -鹵代煙酸酯及 其中間體的方法，該方法綠色環保、操作簡單、產品收率高。
[0012] 為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：
[0013] -種微波法合成2 -鹵代煙酸酯中間體的方法，反應器中加入取代氨基丙烯醛、 催化劑和氰基乙酸酯，在微波輻射下反應，跟蹤反應至取代氨基丙烯醛消失，經分離可制得 2 -鹵代煙酸酯中間體，5-(N，N-二烴基）氨基-2-氰基-2, 4-戊二烯酸醋，結構如式（II ) 化合物。
[0014] -種微波法合成2 -鹵代煙酸酯的方法，反應器中加入取代氨基丙烯醛、催化劑 和氰基乙酸酯，在微波輻射下反應，跟蹤反應至取代氨基丙烯醛消失，然后加入鹵化氫繼續 反應，跟蹤監測至反應完全。反應液中加入堿液調節pH值至5-6,靜置分層得到水層和有機 層，水層用有機溶劑萃取，然后合并有機層，再經過精制，制得如式（I )所示的2-鹵煙酸 酯產品。其中，水相中可以回收鹵化胺鹽，有機相可以回收用作有機溶劑。
[0015]
[0017] 式（I )中，X表示F或Cl或Br或I，優選為Cl或Br。式（I )和式（II )中 R3表示C ^C18的烴基或芐基，優選為乙基或正丙基或正丁基。式（II )中，R JPR2各自獨 立為H或C1-C18的烴基或苯基或芐基，優選R :和R 2均為甲基或乙基。
[0018] 本發明涉及的化學反應如反應式（I )和反應式（II )所示：
[0019]
[0020] 所述取代氨基丙烯醛與氰基乙酸酯的物質的量比為I: (0. 5-1. 5)。
[0021 ] 所述分離的方法為水洗、干燥或重結晶。
[0022] 優選的，3-二甲氨基丙烯醛或3-二乙氨基丙烯醛或N，N-二丁胺基丙烯醛或N-甲 基-(N-芐基）胺基丙烯醛或N-甲基-N-己基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N-異辛基-3-氨 基丙烯醛或N-甲基-N -正辛基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N-十二烷基-3-氨基丙烯醛 或N-十二烷基_3_氨基丙稀酸或N-十八烷基_3_氨基丙稀酸。
[0023] 優選的，所述氰基乙酸酯為氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯或氰基乙酸正丙酯或氰 基乙酸正丁酯或氰基乙酸正戊酯或氰基乙酸正辛酯或氰基乙酸異辛酯或氰基乙酸十二碳 酯或氰基乙酸十八碳酯或氰基乙酸芐酯。
[0024] 本發明所述的反應溫度為0_200°C，優選溫度為50-KKTC。所述反應溫度為整個 反應過程的溫度。
[0025] 本發明中微波輻射的功率為10-1000W，優選功率為50-200W。
[0026] 本發明中微波輻射的頻率為915MHz或2450MHz，優選頻率為2450MHz。
[0027] 本發明所用催化劑為堿性化合物，這類堿性化合物有利于提高反應速度，主要為 叔丁醇鈉或丙醇鈉或乙醇鈉或甲醇鈉或三乙胺或二乙胺或哌啶或吡啶或L-賴氨酸或L-脯 氨酸或L-色氨酸或四丁基溴化銨或四丁基氯化銨或乙醇胺或二乙醇胺或三乙醇胺或尿素 或 KOH 或 NaOH 或 1(2(：03或 Na 2(：03或 KHCO 3或 NaHCO 3或 CH 3C02K 或 CH3CO2Na,優選催化劑為三 乙胺或二乙胺或哌啶或吡啶，進一步優選為哌啶或吡啶。
[0028] 本發明所用催化劑的物質的量為取代氨基丙烯醛物質的量的0.01-10倍，優選催 化劑的用量為0.2-1倍。
[0029] 本發明所用堿液為氫氧化鈉溶液或或氫氧化鉀溶液或碳酸鉀溶液或或碳酸鈉溶 液或碳酸氫鉀溶液或碳酸氫鈉溶液或氨水，優選堿液為質量分數為10% -30%氫氧化鈉溶 液。
[0030] 所述的有機溶劑為二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或氯仿或四氯化碳或苯或甲苯或氯 苯或乙酸甲酯或乙酸乙酯或乙酸丙酯或乙酸丁酯或乙醚或石油醚。
[0031] 所述精制的方法為：將有機層經過精餾收集適當餾分制得產品或經過干燥、過濾、 蒸餾制得產品。同時，有機溶劑可回收重復使用。
[0032] 本發明所述的合成方法的優點為：（1)在微波輻射下反應，綠色環保，不用有機溶 劑進行反應，避免了有機溶劑易燃、易爆、有毒，對環境不友好的缺點；（2)反應時間短且 操作簡單，通常30分鐘內即可完成整個反應，合成能耗低、時間短、副反應少，而且易于分 離；（3)產品收率高、質量好，收率可達到90%以上，高于傳統的溶劑法加熱回流法的收率 (85% )〇
【具體實施方式】
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