含有所選擇的鹵素的底物的還原胺化和選擇性氫化的改進方法

含有所選擇的鹵素的底物的還原胺化和選擇性氫化的改進方法
【專利摘要】本發明公開了用于進行化學反應的方法，所述方法選自在氫氣和非均相催化劑的存在下，有機進料底物中第一官能團的還原胺化和氫化，所述進料底物包含至少一個含鹵原子的其它官能團，其中所述鹵原子選自氯、溴、碘、及其組合，所述非均相催化劑包含至少一種選自Pd、Rh和Ru的第一金屬，和至少一種選自Ag、Ni、Co、Sn、Cu和Au的第二金屬。該方法優選應用于2?氯苯甲醛的還原胺化以形成2?氯芐基二甲胺，作為生產農用化學活性化合物和甲氧基亞氨基苯基乙醛酸酯系列的殺微生物劑的中間體。進一步公開了富含2?氯芐基二甲胺的組合物，其還包含一定量的2?氯芐醇和少量的氯甲苯異構體。
【專利說明】含有所選擇的鹵素的底物的還原胺化和選擇性氫化的改進 方法 發明領域
[0001] 本發明涉及在氫氣存在下，包括有機進料底物中第一官能團的化學轉化的化學反 應，由此有機進料底物包含至少一個含除氟之外的鹵原子的其它官能團。更具體地，本發明 涉及選自底物上僅第一官能團的還原胺化和選擇性氫化，同時保持含鹵原子的其它官能團 基本上未改變的并且存在于反應產物中的貴金屬催化的反應。
[0002] 發明背景 多官能進料底物中一個官能團的選擇性轉化一直是整個化學、制藥和農用化學工業中 持續高度關注的領域。特別是，除其它官能團外，還通常將鹵原子并入到活性成分或這些活 性成分的前體中。
[0003] 因為大多數方法傾向于產生顯著量的副產物的副反應，所以高選擇性的目標往往 相當難以實現。這些副反應消耗大量的進料底物，并且副產物通常是相當無用的。一些副產 物也可能難以與所需的產物分離。在其中所需的產物是用于生產進一步衍生物的中間體的 情況下，一些副產物還可以干擾進一步的合成步驟，因為在這樣的下游處理步驟中它們可 能是反應性的，并且可能導致不期望的寶貴原材料的額外消耗和甚至導致不期望的和/或 不可接受的最終產物污染。
[0004] 復雜的多官能化學品的多步合成方案越來越多地包括催化轉化步驟，因為就原子 效率和減少廢料產生而言，這些通常優于它們的化學計量替代物（stoichiometric alternative)。為了以商業利益的速率進行，用氫氣作為還原劑的還原性轉化步驟通常使 用基于金屬的催化劑。
[0005] 然而，在有機化合物中，金屬通常干預碳-鹵鍵。特別是例如Pd能夠插入到碳-鹵鍵 中。在所謂的偶聯反應中，這樣的行為在其作為催化劑的用途中是所需的。在復雜有機化合 物例如制藥或農用化學工業中的活性成分的多步合成路徑中，通常將此類反應用作關鍵步 驟。在偶聯反應中，借助于催化劑使含鹵素的第一片段與第二片段偶聯，其中在鹵素最初所 處的位置上第二片段與第一片段偶聯。可以經由各種官能團來偶聯第二片段，并且這樣的 偶聯反應的不同方式通常已經得到特定的名稱，例如使用烯烴的Heck偶聯、使用炔烴的 Sonogashira偶聯、使用硼酸的Suzuki偶聯和使用烷基錫基團的Stille偶聯。因為更多不同 的官能團可能用于這樣的偶聯，所以這個列表是遠未窮盡的。
[0006] 在存在氫氣但不存在待偶聯的合適片段下，金屬例如Pd插入到碳-鹵鍵中通常導 致鹵原子被氫原子所取代，并因此損失作為底物的一部分的鹵素(X)。在可以捕獲所釋放的 酸HX的堿的存在下，尤其增強了這樣的氫解反應。該反應可以有利地用于一些應用中，例如 鹵化有機污染物的環境處理。
[0007] 為了產生在隨后的偶聯反應中使用的鹵化片段，或在最終產物的結構中需要鹵原 子的情況下，金屬催化劑插入到碳-鹵鍵中是不期望的，因為這通常導致副反應和相關的材 料損失。對于這種脫鹵副反應，不是所有鹵素都具有均勻的敏感性。在氯、溴和碘的情況下， 脫鹵的風險是特別高的，而在含氟底物的情況下則低得多。
[0008] 因此，為了在底物分子中在別處的一個或多個鹵原子(特別是氯、溴和碘）的存在 下增加一個官能團的金屬催化的還原胺化和選擇性氫化的選擇性，已經嘗試了多種方法。 可以將現有技術中目前可用的方法細分成三類。
[0009] 第一類方法涉及將改性劑添加至反應混合物或摻入替代的反應介質。例如，US 6429335 B1公開了在140巴的氫氣下使用Raney鎳或Raney鈷，用氨使鄰氯苯甲醛還原胺化 以產生伯胺鄰氯芐胺的方法。該方法在一定量的四硼酸二鈉十水合物(硼砂）（任選與少量 的雙(羥乙基)硫化物一起)存在下操作，并且獲得至多95.87重量%的產物選擇性。主要的副 產物是3.19重量%的鄰氯芐醇，和發現僅0.1重量%的芐胺。
[0010] 在〃The effect of water on the hydrogenation of o-chloronitrobenzene in ethanol, n-heptane and compressed C〇2", Applied Catalysis A: General 455 (2013),第8-15頁，Elsevier中，Cheng等公開了用碳載體上的5%Pd或Pt作為催化劑，水或 使用壓縮的二氧化碳作為反應介質對鄰氯硝基苯至鄰氯苯胺的氫化反應的效果。在35°C和 40巴的氫氣壓力下進行反應。然而在這些條件下，Pd催化劑受制于差的穩定性。
[0011] Dan-Qian Xu等的〃Hydrogenation of ionic liquids: An alternative methodology toward highly selective catalysis of halonitrobenzenes to corresponding haloanilines"， Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 235 (2005)，第137-142頁，Elsevier處理了相同的反應。該方法用甲醇作為參照液溶劑 (reference solvent)，在不同的離子液體中使用了Raney鎳、5% Pt/C和5% Pd/C催化劑。相 比于甲醇參照液，在離子液體催化劑體系的情況下觀察到顯著較低的脫鹵作用。使用特殊 的反應介質或添加改性劑的缺點是需要融入到方法中的額外的復雜性。
[0012] 第二類方法涉及使催化劑載體改性以改進選擇性。US 2007/0078282 A1在其實施 例4中用碳載鎳的單金屬催化劑(Kataleuna 6504 K)進行了F-苯甲醛的還原胺化。Kratky V等的''Effect of catalyst and substituents on the hydrogenation of chloronitrobenzenes", Applied Catalysis, A: General, 235 (2002)，第225-231頁， Elsevier公開了氯硝基苯異構體至相應的氯苯胺的液相氫化的方法。該方法使用炭載鈀催 化劑(Pd/C)或磺化聚（苯乙烯-共-二乙烯基苯)載鈀催化劑(Pd/D)。只有Pd/D催化劑被活 化，即在其用于反應中之前被還原。對于所需最終產物獲得的最高選擇性低于95%。在使用 Pd/C催化劑時觀察到主要為進料底物的顯著脫氯，而在使用Pd/D催化劑時觀察到主要為反 應產物的顯著脫氯。
[0013]第三類方法涉及使用附加的金屬（所謂的助催化劑）使母體氫化催化劑改性。 Wang, Y等的〃A green synthesis route of ortho-chloroani 1 ine : solvent-free selective hydrogenation of ortho-chloronitrobenzene over Pt_Ru/Fe3〇4/C catalyst", Catalysis Communications 19 (2012) 110-114, Elsevier公開了用于鄰氯 硝基苯在75至85°C的溫度和17至40巴的壓力下的選擇性氫化的Pt-Ru/Fe3〇4/C催化劑的用 途。報道了高轉化率，幾乎沒有脫鹵作用。US 3666813報道了Bi、Pb和Ag改性的Pt/C催化劑 和Pb改性的Pd/C催化劑用于氯化硝基苯在75至100°C的溫度和750 psig的壓力下的氫化反 應的用途。即使在這些條件下，母體Pd和Pt催化劑顯示出完全（100%)的脫鹵作用，但是改性 的催化劑顯示出降低至低于5%的水平的脫齒作用。Mahata, N.等的〃Promotional effect of Cu on the structure and chloronitrobenzene hydrogenation performance of carbon nanotube and activated carbon supported Pt catalysts"， Applied catalysis A: General 464-465 (2013)28-34, Elsevier顯不出Cu作為助催化劑存在于 用碳納米管或活性炭作為載體的Pt催化劑中導致了在120°C和15巴下的氯硝基苯的氫化反 應中脫鹵水平的降低和催化劑穩定性的增加。US 5512529公開了在鹵代硝基化合物至芳族 鹵代胺的氫化反應中，活性炭載體上和用銅改性的鉑催化劑的用途。
[0014] 在敏感的氫化反應的情況下，往往考慮Pt基催化劑。Pt基多金屬催化劑的實例可 以在以下文獻中找到：GB 2024643、US 3546297、EP 2301660 A1、以及在Han等的文章：〃 Effect of transition metal (Cr, Mn, Fe, Co, Ni and Cu) on the hydrogenation properties of chloronitrobenzene over Pt/Ni02 catalysts"， Journal of Molecular Catalysis A: Chemical,第209卷，No, 1 -2， 1 February 2004，第83-87 頁中或Coq 等的文章：''Influence of alloying platinum for the hydrogenation of chloronitrobenzene over PtM/A1203 catalysts with M=Sn, Pb, Ge, A1, Zn", Journal of Molecular Catalysis,第71 卷，1 January 1992,第317-333頁中。US 3499034公開了已經用鐵Fe促進的Pd-Pt催化劑。US 2001/0056035 A1公開了全部基于用一 種或多種額外金屬摻雜的銥Ir的一系列多金屬催化劑。在對比實例中，US 2001/0056035 A1使用了鉑與銅Cu組合的雙金屬催化劑。然而，因為鉑或所涉及的其它貴重金屬的稀缺性， 這些催化劑是非常昂貴的。
[0015] US 5689021公開了由富含鎳的結晶前體Ni2Al3制備并且用添加元素鉬摻雜以獲得 Ni2- X/Al3/Mox(x=0.4±0.05)的Raney鎳催化劑，用以選擇性氫化各種鹵代硝基芳族化合物 以形成相應的鹵代氨基芳族化合物。發現幾乎不存在加氫脫鹵副反應。
[0016]還已經探索了獲得特別有價值的含鹵多官能產物的其它化學途徑。
[0017] 催化還原胺化鄰氯苯甲醛以獲得鄰氯芐基二甲胺的化學計量替代物通過W0 2013/017611 A1來例示，其描述了由鄰氯芐基氯化物和二甲胺獲得鄰氯芐基二甲胺的方 法。該反應的產率在理論上為至多95.4%。在不涉及任何催化劑的情況下進行該反應，并且 獲得氯鹽作為不期望的副產物。這樣的基于計量化學的方法通常受制于不良的原子效率和 大量廢料的產生。
[0018] 因此，仍然存在對于選自在包含至少一種含鹵原子的其它官能團的底物上僅第一 官能團的還原胺化和選擇性氫化的化學反應中高度選擇性轉化的需求。期望是實現工業上 可接受的反應速率，同時保持含鹵原子的其它官能團基本上未改變并且存在于反應產物 中。
[0019]根據本發明的方法的目的是進行具有低程度的脫鹵的所選化學反應。已知相比更 重和更大體積的鹵素(氯、溴和/或碘），氟對脫鹵作用的敏感性顯著降低：因此相比于其它 鹵素，最初在進料底物分子中存在的氟原子具有仍然存在于反應產物中的更高可能性。因 此，仍然存在對于將在包含至少一個含氯、溴和/或碘的其它官能團的底物中使脫鹵程度低 的高度選擇性催化劑的特別需求。
[0020] 本發明的目的在于消除或至少減輕上述的問題和/或總體上提供改進。
[0021] 發明概述 根據本發明，如所附權利要求任一項所限定的那樣，提供了一種方法和可以使用該方 法來制備的特別有用的組合物。
[0022]因此，本發明提供了用于在氫氣和非均相催化劑的存在下，進行選自有機進料底 物中第一官能團的還原胺化和選擇性氫化的化學反應的方法，所述進料底物包含至少一個 含鹵原子的其它官能團，其中所述鹵原子選自氯、溴、碘、及其組合，所述非均相催化劑包含 至少一種選自鈀Pd、銠Rh和釕Ru的第一金屬，以及至少一種選自銀Ag、鎳Ni、鈷Co、錫Sn、銅 Cu和金Au的第二金屬。
[0023]本
【申請人】從由鈀Pd、銠Rh和釕Ru組成的列表中選擇第一金屬。更優選地，本
【申請人】 使用鈀作為第一金屬。相比第一金屬的列表中大多數的其它貴金屬，鈀更容易得到，并且因 此可以更容易地作為原材料獲得，通常還能以較低的成本用于生產催化劑。鈀還是更容易 從廢催化劑中回收或恢復，并且再循環到新的使用中的金屬。甚至更優選地，本
【申請人】使用 選擇Pd作為第一金屬和選擇僅一種金屬作為第二金屬的雙金屬催化劑。更容易生產雙金屬 催化劑并且可以更容易地控制其品質。還更優選地，本
【申請人】使用雙金屬Pd/Cu催化劑，即 只有銅作為第二金屬。本
【申請人】已經發現銅也可以非常容易地以合適的方式得到以用于制 造催化劑，還發現根據本發明，在至少一些所選化學反應中銅輕易地勝過第二列表中的其 它金屬。
[0024] 盡管鈀不被視為用于進行含鹵底物的還原胺化和氫化反應的高度選擇性催化劑， 但是本
【申請人】已經發現在與含鹵底物反應時，含有鈀作為第一金屬的催化劑(例如Pd-Cu雙 金屬催化劑)令人驚訝地結合了 Pd催化劑的高活性與極大改進的選擇性的益處。本
【申請人】 相信在選定數目的其它第一金屬(如所指定的金屬)與一定數目的第二金屬（同樣如所指定 的金屬)結合的情況下，這種優點也可能存在。
[0025] 本
【申請人】已發現在進行所需的第一官能團的化學轉化中，根據本發明的方法是高 度選擇性的，同時保持包含鹵原子的其它官能團基本上未改變，以致于鹵素仍然存在于反 應產物中。例如，本
【申請人】已發現在使用根據本發明的方法時，可以顯著地抑制并且基本上 避免底物上作為其它官能團的鹵化物基團的脫鹵（在使用單金屬鈀催化劑時發生的副反 應）。脫鹵化副產物通常是無用的，并且甚至可能是有害物質。這同樣可以應用于不期望的 脫鹵反應的含鹵副產物（例如HX)，例如所述副產物可能造成反應器或下游處理設備的腐 蝕。因此，副反應通常意味著有價值的起始材料的降級（downgrade )，并且增加了從所需的 反應產物中除去副產物或選擇更貴重的構造材料的額外負擔。因此，根據本發明的方法提 供生產高度純的所需的反應產物的優點，其需要少得多的清理(如果有的話），在這之前可 以投入進一步使用。該方法還提供高度有效地使用起始有機底物，其中非常低的降級(如果 有的話)至在主要反應產物中可能無用或不期望的副產物的優點，在這種情況下，必須分離 出并通常棄去副產物，或甚至需要以負責的態度來處理的額外工作。此外在不損害選擇性 的情況下，根據本發明的方法避免使用昂貴并且一般不那么具有活性的鉑作為催化劑中的 金屬。
[0026] 本
【申請人】已發現根據本發明的方法可以特別適合于在二甲胺DMA存在下的鄰氯苯 甲醛的還原胺化以產生鄰氯芐基二甲胺o-Cl-BDMA。本
【申請人】已發現根據本發明的方法可 以以非常高的產率和特別高的純度以及非常少的副產物產生所需的o-Cl-BDMA(還被稱為 鄰-C1-BDMA或2-C1-BDMA)。
[0027] 因此，本發明還提供了包含如通過氣相色譜法GC所測量的以下物質的組合物， a)至少98.0重量%的鄰氯芐基二甲胺o-Cl-BDMA， b) 至多0.40重量%的鄰氯甲苯，優選為所有氯甲苯異構體的總量，和 c) 至少0.05重量%的鄰氯芐醇。
[0028]本
【申請人】已發現該組合物特別適合作為在多步合成路線中生產更復雜的結構的 中間體。這樣的路線可以產生農用化學或藥學活性成分。本
【申請人】相信組合物中鄰氯甲苯 的少量存在，更通常為所有氯甲苯的總量，特別是單氯甲苯和還優選為氯二氯甲基苯(還被 稱為氯亞芐基氯化物），特別是鄰氯二氯甲基苯(還被稱為2-氯芐基二氯化物或鄰氯亞芐基 氯化物），優選低于最適當的分析技術中的檢測限，并且最優選其完全不存在，使得組合物 非常適合用作許多合成路線的進一步步驟中的原材料。本
【申請人】已發現在該組合物用作合 成復雜化學化合物的中間體時，化合物例如氯甲苯(如單氯甲苯和鄰氯二氯甲基苯)是參與 下游步驟的污染物。然而，它們不產生所需的化合物，并且因此意味著有價值的試劑的損 失。由這些污染物所得的化合物最好是惰性的，但是也可能表現出在最終組合物中不期望 的效果，在這種情況下，這些副反應的過度發生造成在整個合成方法中對于額外的純化步 驟的需求。
[0029]如果這樣的進一步的步驟包括金屬取代反應例如鋰化或格氏反應（如US 2010/ 0113778 A1中所描述的那樣），或偶聯反應(如已知為Heck、Sonogashira、SuzukiSStille 偶聯的反應），該組合物是特別有用的。
[0030] 本
【申請人】已發現存在于根據本發明的組合物中的少量鄰氯芐醇(例如在使用根據 本發明的方法獲得組合物時其可能存在)對該組合物的進一步使用（例如在許多進一步的 合成步驟和/或其產物的許多用途中）具有極小的影響。
[0031] 發明詳述 將在下文中關于具體實施方案和參照某些附圖來描述本發明，但是本發明并不限于 此，而是僅由權利要求所限定。任何描述的附圖僅是示意性的并且是非限制性的。在附圖 中，為了圖解的目的，一些元件的尺寸可以被放大并且未按比例繪制。尺寸和相對尺寸不一 定對應于本發明實踐的實際縮小。
[0032] 此外，說明書和權利要求中的術語第一、第二、第三等用于類似要素之間的區分， 并且不一定用于描述次序或時間順序。在適當的情況下，該術語是可互換的，并且本發明的 實施方案可以以不同于本文中所述或所示的其它次序操作。
[0033] 此外，說明書和權利要求中的術語頂部、底部、之上、之下等用于描述性目的，并且 不一定用于描述相對位置。在適當的情況下，如此使用的術語是可互換的，并且本文中描述 的本發明的實施方案可以以不同于本文中所述或所示的其它方向操作。
[0034]權利要求中所用的術語"包括"不應理解為受限于其后列舉的部件(means);其不 排除其它要素或步驟。其需要理解為明確所述特征、整體、步驟或組件(如所指的）的存在， 但不排除一個或多個其它特征、整體、步驟或組件、或其組的存在或加入。因此，表述"包括 部件A和B的裝置"的范圍不應限制于僅由組件A和B組成的裝置。其表示就本發明而言，裝置 的相關組件僅有A和B。因此，術語"包括"和"包含"涵蓋更具有限制性的術語"基本上由…… 組成"和"由……組成"。
[0035]分別用〇-、m-、p-簡寫的術語"鄰"、"間"和"對"用于表明在芳族環上兩個取代基的 相對位置，如國際純粹和應用化學聯合會(1UPAC)所限定的那樣。將官能團和取代基的標準 優先級規則考慮在內，在化學命名法中還可以用數字指出它們的定位。在這方面，指示2_、 3-和4-分別對應于〇-、m_和p-。
[0036]在一個實施方案中，本發明涉及在氫氣存在下，用于鹵化底物的還原性轉化(特別 是此類底物的還原胺化)的Pd-Cu催化劑的用途。作為具有非常高催化活性的金屬，Pd相比 Pt具有更便宜和更易回收的優點。
[0037]已經發現Pd-Cu雙金屬催化劑在廢水處理中使用氫氣還原硝酸鹽的環境化學中的 應用，其中生物脫氮不再合適。
[0038]現有技術中還描述了在二氧化硅負載的Pd-Cu雙金屬催化劑的結構上氫氣還原的 效果。已經描述了制備這樣的涉及在二氧化硅載體上連續沉積Pd和Cu的催化劑的方法，但 是沒有說明催化劑的應用。
[0039] 迄今為止，在有機化學品的制造中，Pd-Cu雙金屬催化劑已經發現了有限的應用。 [0040] 一個參考文獻描述了用于使硝基苯氫化為苯胺的未負載Pd-Ni、Pd-Cu和Pd-Ag催 化劑的用途。相比于鈀黑參照物，觀察到改進的活性。對于Pd-Ni催化劑，觀察到最高的活 性。據信第二金屬的引入導致催化劑表面上的活性中心更好地分散。
[0041]另一參考文獻描述了活性炭負載的Pd-Cu催化劑的制備。其用途表現在酸性鹵化 物至相應的醛的氫化反應以及在6-脫氧-6-脫甲基-6-亞甲基-5-土霉素的立體特異性還原 中。
[0042]又一參考文獻報道了以小于0.5:1.0的各自重量比沉積在碳上的銅與鈀的合金顯 著增強了鈀作為在粗制鄰苯二甲酸中還原甲酰基苯甲酸雜質中的催化劑的催化活性。 [0043]又一參考文獻描述了任選負載在載體上的Pd-Cu和Pt-Cu雙金屬催化劑的制備和 用途，其用于在氣相中琥珀酸或馬來酸或其酸酐至Y-丁內酯的氫化反應。該催化劑具有能 夠在單個步驟中使羰基和烯屬不飽和位點同時氫化的優點。
[0044]又一參考文獻報道了Pd-Cu雙金屬納米粒子作為用于使用NaBH4使對硝基苯酚還 原為對氨基苯酚的催化劑的用途。
[0045] EP 0312253 A2公開了通過使用Cu/Ni和Cu/Ni/Pd催化劑的十二烷醇與氨的胺化 反應來制備三(十二烷基)胺的方法。顯示出鈀的存在減少了反應時間并且提高了三(十二 烷基)胺的產率。
[0046]在公開Pd-Cu多金屬催化劑的這些參考文獻中，沒有任何文獻已經暗示或表明這 樣的催化劑對鹵化底物的作用，特別是保持鹵原子在最終產物的結構中。
[0047]在氫氣存在下進行根據本發明的方法。使用氫氣(H2)作為還原劑極大地受益于金 屬催化劑的存在。據信這樣的催化劑在通過削弱H-H鍵來活化分子氫中是有用的。該功能并 非專用于或限于還原胺化，而是對于有機化學中所有種類的氫化反應均為類似的。除了H 2 的活化，該催化劑還可以在其它反應步驟中起作用，例如還原胺化機理中所涉及的其它步 驟。這種作用與反應條件(例如游離胺、水的存在，典型的溫度和壓力范圍等)的特征一起使 得還原胺化催化劑通常專用于該具體方法，尤其在涉及敏感(例如多官能）的底物時。因此， 令人驚訝地看出本發明的Pd-Cu催化劑被發現對于鹵化底物的一系列寬泛的氫化反應顯示 出如此良好的鹵素保留性能，并且因此不僅在還原胺化中，還可以將其應用于廣泛得多的
技術領域中。
[0048]用于根據本發明的方法的合適的有機進料底物是除了至少一個鹵原子外，還含有 至少一個可還原的官能團的有機分子。
[0049] 在根據本發明的方法的實施方案中，第一官能團選自以下基團：醛、酮、硝基、羧 酸、羧酸酯、羧酸酰胺、不飽和碳-碳鍵、腈、亞胺和肟、及其組合。根據本發明的方法可以合 適地用Pd/Cu催化劑氫化的可還原官能團是酮、醛、硝基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、不飽和 碳-碳鍵、腈、亞胺和肟基團。在底物進入反應器中時，這樣的官能團可能已經存在于底物 中，但是其也可能在化學反應的過程中原位生成。
[0050] 在根據本發明的方法的實施方案中，進料底物中的第一官能團首先通過與附加試 劑的反應來原位轉化以形成可還原的官能團。特別地，酮和醛可以在還原胺化反應的條件 下轉化成多種中間體，并隨后用氫氣使所述中間體氫化形成反應的最終產物。
[00511在日期為2007年6月22日的1UPAC周期表中，鹵原子(X)是來自第17族的元素。在根 據本發明的方法中，鹵原子選自氯、溴或碘、及其組合，優選地其它官能團選自氯、溴和碘。 通常借助于與碳原子的共價鍵(C-X鍵)使鹵素連接至底物。與鹵素連接的碳原子可以是sp、 sp 2或sp3雜化的。
[0052] 在一個實施方案中，根據本發明的方法用于在含氮化學物存在下鹵代苯甲醛的還 原胺化，含氮化合物優選地選自氨、伯胺和仲胺、及其混合物，優選用于通過在二甲胺DMA存 在下的鄰氯苯甲醛的還原胺化來生產鄰氯芐基二甲胺o-Cl-BDMA。
[0053] 對于還原胺化，氯苯甲醛(鄰、間或對)是特別令人感興趣的底物，因為它們可以生 成相應的氯芐胺。這些反應產物中的氯和胺官能均使得相關產物作為進一步的化學結構單 元，因為官能代表在隨后的合成步驟中用于進一步官能化的合適位點。氯原子提供金屬取 代反應的機會，例如鋰化或格氏反應，而胺基團提供用于進一步還原胺化或在叔胺的情況 下，用于季銨化和轉化成其它合適的離去基團的可能性。
[0054] 還原胺化是化學中公知的反應，用于自合適的酮或醛開始合成伯胺、仲胺或叔胺。 術語"胺化"涉及其中將胺官能并入到底物中的反應部分。術語"還原性"涉及在對比進料底 物和還原胺化反應的產物時，所觀察到的是還已經必然發生還原。在化學上，還原反應通常 指的是原子或分子獲得電子。在有機化學上，還原通常與不飽和度(例如雙鍵)從底物分子 中消失有關。酮或醛的還原胺化的凈結果是C=0雙鍵轉化成C-N單鍵。
[0055] 在根據本發明的方法的實施方案中，還原胺化在兩個步驟中進行，在第一步驟中 使醛與含氮化合物反應，并在隨后的步驟中引入氫氣和催化劑，兩個步驟優選在相同的反 應容器中進行。據信還原胺化的一般機理開始于將氨或伯胺或仲胺物類親核加成至酮或醛 的羰基。這樣的加成可以在或不在催化劑的輔助下發生。所得的加成物，有時指的是"半縮 醛胺"可以進一步通過消除水來反應成相應的亞胺。亞胺的形成對于還原胺化的結果不是 至關重要的，并且在使用仲胺作為試劑的情況下，這甚至是不可能的。在這種情況下，可以 形成烯胺作為中間體。
[0056]還原胺化機理中的下一個步驟涉及還原步驟。亞胺、半縮醛胺或烯胺中所有三種 均可以是之前的底物并且在其上發生還原作用。對于該步驟，需要還原劑，在反應已經完成 之后其自身將被氧化。例如對于其它氫化反應，化學計量試劑有時用于該目的，例如甲酸或 氫化物(如硼氫化物或氫化鋁），但是從原子效率和方法經濟性的角度來看，使用氫氣是特 別有利的。
[0057]在一個實施方案中，根據本發明的方法使用除碳載雙金屬Pt/Cu催化劑之外的催 化劑由硝基氯苯生產氯苯胺。鹵化硝基苯是另一類工業上令人感興趣的底物，因為它們通 常用作生產鹵化苯胺的前體，所述鹵化苯胺具有在染料工業和在農用化學或制藥工業中的 復雜活性成分的多步合成方法中作為結構單元的用途。根據本發明的方法中使用的催化劑 可以代表通常在本領域中使用的昂貴Pt催化劑的有利替代品。本
【申請人】已經令人驚訝地發 現盡管眾所周知Pd的選擇性應該比Pt低得多，但是在同樣這些具有高的經濟重要性的反應 中，Pd/Cu催化劑可以實現非常高的選擇性。因此，Pd/Cu代表US 5512529中對于該反應提出 的活性炭粉末負載的Pt/Cu(10:l重量比）催化劑的有利替代品。本
【申請人】相信該優點還可 以應用至與除Cu之外的多種其它的第二金屬組合的除Pd之外的多種其它的第一金屬。 [0058]在根據本發明的方法的實施方案中，非均相催化劑包含濃度為0.1至10.0重量％、 優選濃度為至少0.5重量％、更優選至少1.0重量％、甚至更優選至少1.5重量％、還更優選至少 2. 〇重量％、優選至少2.5重量％、更優選至少3.0重量％、甚至更優選至少3.5重量％、還更優選 至少4.0重量％、優選至少4.5重量％，和任選濃度為至多8.0重量％、優選至多7.0重量％、更優 選至多6.0重量％、甚至更優選至多5.0重量％、優選至多4.0重量％的第一金屬，全部基于催化 劑的總重量計。本
【申請人】已經發現這些水平提供了催化劑性能和成本以及與生產該催化劑 相關的工作之間的有利平衡。
[0059]在根據本發明的方法的實施方案中，非均相催化劑包含濃度為0.05至40重量％、優 選濃度為至少〇. 1重量％、更優選至少〇. 5重量％、甚至更優選至少1.0重量％、還更優選至少 i . 5重量％、優選至少2.0重量％、更優選至少3.0重量％、甚至更優選至少4.0重量％、還更優選 至少4.5重量％、優選至少5.0重量％、更優選至少5.5重量％、甚至更優選至少6.0重量％，和任 選濃度為至多35.0重量％、優選至多30.0重量％、更優選至多25.0重量％、甚至更優選至多 20.0重量％、還更優選至多18.0重量％、優選至多16.0重量％、更優選至多14.0重量％、甚至更 優選至多12.0重量％、還更優選至多10.0重量％、優選至多9.5重量％、更優選至多9.0重量％、 甚至更優選至多8.5重量％、還更優選至多8.0重量％、優選至多7.5重量％、更優選至多7.0重 量％、甚至更優選至多6.5重量％的第二金屬，全部基于催化劑的總重量計。本
【申請人】已經發 現這些水平的第二金屬還提供方法中催化劑的性能和復雜性以及生產該催化劑的工作之 間的有利折衷。
[0060] 在一個實施方案中，根據本發明的方法進一步包括通過沉淀將第一金屬置于載體 上的步驟。本
【申請人】已發現沉淀法是用于將金屬例如鈀置于載體上的非常便利的方法。在 本領域中，用于將鈀金屬置于載體上的合適沉淀法是公知的。
[0061] 在一個實施方案中，根據本發明的方法包括通過沉淀將第二金屬置于載體上的步 驟。該步驟可以在將第一金屬置于載體上的同時進行，或可以在已經將第一金屬置于載體 上之后進行。本
【申請人】優選在已經將第一金屬置于載體上之后，將第二金屬置于催化劑上， 因為他們已經發現在與通過共沉淀制造的催化劑相比時，如此制備的催化劑顯示出甚至更 低程度的脫鹵作用。
[0062] 在根據本發明的方法的實施方案中，化學轉化選自在溶劑(優選有機溶劑)存在下 進行的還原胺化和氫化，所述溶劑優選包括至少一種烷醇(優選甲醇），優選溶劑以0.1至20 g/g、優選至少0.2 g/g、更優選至少0.3 g/g，任選至多15.0 g/g、優選至多10.0 g/g、更優 選至多5.0 g/g、甚至更優選至多4.0 g/g、還更優選至多3.0 g/g、優選至多2.0 g/g、甚至 更優選至多1.0 g/g的相對于有機進料底物的重量比存在。根據本發明的方法的還原胺化 反應或選擇性氫化可以在任何合適的介質中發生。可以有利地使用溶劑，例如水、醇(如甲 醇）、四氫呋喃(THF)、二噁烷、烷烴。溶劑可以給此類還原胺化或氫化反應帶來優勢，例如改 進的氫氣溶解度、降低的反應混合物粘度、改進的混合效率、改進的熱傳遞等。在此類溶劑 中底物和產物的濃度可以是1至50重量％、優選5至40重量％、更優選10至40重量％，基于總反 應混合物計。高度稀釋的反應混合物可能導致不良的時空產率，而在高度濃縮的反應混合 物的情況下，溶劑的益處可能最小化。在所用的反應條件下反應底物和產物是液體的情況 下，可以不添加溶劑來進行該反應。還可以選擇將少量溶劑添加至反應混合物，例如1至50 重量％、優選5至40重量％、更優選10至30重量％，相對于總反應混合物計。這樣的添加可具有 特別的優點，例如改進催化劑性能、降低反應混合物的自生壓力、防止發生相分離等。
[0063] 在用二甲胺(DMA)使鄰氯苯甲醛還原胺化的情況下，本
【申請人】已經發現將少量甲 醇添加至反應混合物顯著改進了方法的產率和可操作性。不希望受該理論所束縛，據信甲 醇增加了高度揮發性胺的溶解度，并因此提高了在液相中的反應速率。此外，甲醇的存在可 能在還原胺化期間防止出現兩個分離的液相，可能是由于反應中作為共同產物的水的任何 釋放。
[0064]在根據本發明的方法的實施方案中，非均相催化劑已經經過熱處理，例如在其用 于該方法中之前，優選在50至500°C的溫度下，優選在至少60°C、更優選至少70°C、甚至更優 選至少80°C、還更優選至少100°C、優選至少150°C、更優選至少200°C、甚至更優選至少250 °(：的溫度下，和任選至多450°C、優選至多400°C、甚至更優選至多350°C的溫度下，優選進行 熱處理至少2小時、更優選3小時。本
【申請人】優選在空氣中在約300 °C下將催化劑熱處理約3 小時，并且該熱處理在已經將催化劑在約60°C下干燥3小時后，當不再能注意到顯著的進一 步重量損失時進行。
[0065] 在根據本發明的方法中使用的催化劑優選是含Pd和Cu的雙金屬催化劑。該金屬可 以作為真正的合金或作為層狀催化劑出現。在真正的合金的情況下，不再能區分出單獨的 Pd或Cu相。在層狀催化劑的情況下，Pd和Cu相可以在分子水平上的催化劑中交替出現。根據 本發明的催化劑還可以含有合金和純金屬相的組合。在所有情況下，重要的是在反應混合 物中或載體上，兩種金屬Pd和Cu彼此接觸并且不作為獨立的實體存在。
[0066] 在根據本發明的方法的實施方案中，催化劑以0.05:1.0至10.0:1.0、優選至少 0.1:1.0、更優選至少0.5:1.0、甚至更優選至少1.0:1.0、還更優選至少1.5:1.0、優選至少 2.0:1.0,和任選至多8.0:1.0、優選至多6.0:1.0、更優選至多5.0:1.0、甚至更優選至多 4.0:1.0、還更優選至多3.5:1.0、優選至多3.0:1.0、更優選至多2.5:1.0的Cu相對于Pd的重 量比包含Pd和Cu。本
【申請人】已經發現在兩種金屬處于如所指定的比率時，改進了催化劑的 活性以及對所需產物的所需反應選擇性。
[0067] 在根據本發明的方法的實施方案中，非均相催化劑具有選自碳、氧化鋁、二氧化 硅、沸石、粘土、多孔聚合物和雜化聚合物的載體，優選碳載體、更優選活性炭、甚至更優選 通過用酸處理來活化的活性炭。
[0068] 為了便于處理，優選將催化劑負載在固體載體上。在根據本發明的方法的催化劑 中，用于負載金屬的合適的載體為活性炭，因為其大的比表面積和其良好的粘附特性。可以 對載體施以進一步的處理，例如汽蒸、酸洗、磺化等，因為這通常提高了活性炭的吸附特性。 其它的碳載體例如石墨或碳納米管(CNB)可以用作催化劑的載體。相比于其它載體，碳載體 提供了在催化劑壽命結束時，用于使金屬（一種或多種)再循環的方法更加簡化的額外優 勢。
[0069] 本領域技術人員已知的其它類型的材料可以合適地用作催化劑載體:氧化鋁、二 氧化硅、沸石、粘土、多孔聚合物和雜化聚合物、及其組合。
[0070] 負載在催化劑載體上的金屬總量可以為0.1至40重量％、更優選至少0.2重量％、更 優選0.5重量％、最優選1.0重量％，和任選至多35重量％、優選至多30重量％、更優選至多25重 量％，由此表述的水平相對于催化劑的總重量計。
[0071] 負載的催化劑可以以用于該方法的最合適且所需的形式出現，例如粉末、顆粒、擠 出物、或其組合。對于粉末催化劑，在使用之后可以通過過濾將催化劑從反應混合物中分 離。對于顆粒和/或擠出物，可以通過含有催化劑的反應器容器的簡單排水將催化劑與反應 混合物彼此分離，例如可以將其布置在固定床配置中。
[0072] 在根據本發明的方法的實施方案中，非均相催化劑具有金屬面積，如通過一氧化 碳化學吸附來測量為至少0.5 m2/g、優選至少1.0 m2/g、更優選至少2.0 m2/g、甚至更優選 至少3.0 m2/g、還更優選至少4.0 m2/g，任選至多12.0 m2/g。
[0073]在根據本發明的方法的實施方案中，在使催化劑與有機進料底物接觸的步驟之 前，非均相催化劑已經經過預還原，優選在至少30分鐘、優選至少45分鐘期間，通過在至少 120°C、優選至少140°C的溫度下使催化劑經受至少5巴（表壓）、優選至少8巴（表壓）的氫氣 氣氛，優選在催化劑與有機液相接觸下進行預還原，所述有機液相優選烷醇、更優選甲醇。 本
【申請人】優選在催化劑與甲醇接觸下，在約150°C的溫度下和在約10-11巴（絕壓）的氫氣分 壓下進行該預還原步驟，并且該步驟進行約1小時。本
【申請人】已經發現該預還原步驟使催化 劑從非常早期就顯示出其所需的有利性能以開始所述方法。
[0074] 在根據本發明的方法的實施方案中，在轉化后至少80%的進料底物保留了至少一 個其它官能團，優選至少85%、更優選至少90%、甚至更優選至少95%、優選至少97%、更優選至 少98%、甚至更優選至少99.0%、優選至少99.4%、更優選至少99.5%、甚至更優選至少99.6%的 進料底物在轉化后保留了至少一個其它官能團。本
【申請人】已經發現使用根據本發明的方法 的催化劑，可以容易地實現這些結果。
[0075] 在根據本發明的方法的實施方案中，選自還原胺化和氫化的化學轉化是在0.01至 250巴（表壓）、優選至少0.1、更優選至少1、甚至更優選至少5.0巴（表壓）、甚至更優選至少 10.0巴（表壓）、還更優選至少20巴（表壓）、優選至少30巴（表壓）、更優選至少40巴（表壓）、 甚至更優選至少50巴（表壓），和任選至多200巴（表壓）、優選至多150巴（表壓）、更優選至多 100巴（表壓）、甚至更優選至多80、還更優選70和優選至多60巴（表壓）的出分壓下進行。
[0076] 在根據本發明的方法的實施方案中，選自還原胺化和氫化反應的化學轉化是在0 至300°C、優選至少10°C、更優選至少20°C、甚至更優選至少30°C、還更優選至少40°C、優選 至少60°C、更優選至少80°C和甚至更優選至少90°C，和任選至多250°C、優選至多200°C、更 優選至多180°C、甚至更優選至多150°C、還更優選至多130°C、優選至多120°C、更優選至多 110 °C、甚至更優選至多100 °C的溫度下進行。
[0077]在一個實施方案中，根據本發明的方法在連續模式下進行。本
【申請人】已經發現可 以將催化劑其自身以及其性能經布置以隨時間的推移保持相當穩定，以致于該方法高度適 合于連續操作模式。在生產速率、方法設備的體積效率、控制設備、性能的穩定性、操作者注 意力和干預頻率、自動化能力的方面上這帶來了顯著的優點，其中許多對于方法所有者是 顯著的優點。
[0078] 本
【申請人】已經發現根據本發明的方法還可以在分批模式下進行。本
【申請人】已經發 現優選在沒有任何中間體處理的情況下，可以容易地將在方法的第一性能之后從反應介質 中分離的催化劑再用于方法的第二性能中。本
【申請人】已經發現在根據本發明的方法中，可 以用相同的催化劑進行至少5、優選至少10和更優選至少15次再使用循環。本
【申請人】已經發 現在根據本發明的方法中，在新制催化劑的早期性能期間一些金屬可能從催化劑中浸出， 但是在從催化劑中損失的金屬量方面，這樣的金屬浸出處在基本上不顯著的水平上，并且 也不造成催化劑性能的任何實質損失。
[0079] 在一個實施方案中，為了減少至少一種選自反應副產物、進料雜質、溶劑和未反應 的進料底物的化合物的含量，根據本發明的方法進一步包括轉化底物的純化，優選通過反 應產物的蒸餾。
[0080] 在其中根據本發明的方法用于生產鄰氯芐基二甲胺2-C1-BDMA的實施方案中，該 方法進一步包括使2-C1-BDMA經歷格氏反應，包括例如在第一步驟中制備其中將鎂原子引 入苯環與氯原子之間的格氏試劑，接著是其中使格氏試劑與草酸二烷基酯反應的第二步 驟。
[0081] 在其中根據本發明的方法用于生產鄰氯芐基二甲胺2-C1-BDMA的實施方案中，該 方法進一步包括通過如US 2010/113778 A1中所述的方法使2-C1-BDMA轉化成鄰氯甲基苯 基乙醛酸酯。鄰氯甲基苯基乙醛酸酯是制備農用化學活性化合物或甲氧基亞氨基苯基乙醛 酸酯系列的殺微生物劑的重要中間體。更具體地，US 2010/113778 A1描述了生產嗜球果傘 素(strobilurin)，其為據說抑制真菌的呼吸系統的一類殺真菌劑，其中指名和例舉了醚菌 酯和醚菌胺作為特別令人感興趣的家族成員。因此在進一步的實施方案中，根據本發明的 方法進一步包括生產含有衍生自2-C1-BDMA的甲氧基亞氨基苯基乙醛酸酯的殺真菌劑組合 物，特別是源自根據本發明的組合物，并且進一步包括使用含酯的殺真菌劑組合物來處理 底物的步驟。該殺真菌劑組合物可以是固體(例如粉末)或液體，其中可以溶解或分散酯。使 用殺真菌劑組合物的步驟可以通過本領域中已知的任何一種方法及其組合來實施，例如通 過噴涂、刷涂、傾注(poor ing )、噴撒、混合等，包括其組合。
[0082]在根據本發明的組合物的實施方案中，組合物包含至少98.5重量％的2_氯芐基二 甲胺，優選至少99.0重量％、更優選至少99.1重量％、甚至更優選至少99.2重量％、還更優選至 少99.3重量％的2_氯芐基二甲胺。2-氯芐基二甲胺的含量越高，該組合物可以越有利地應用 在其所需用途中，例如轉化成進一步的化學衍生物。
[0083]在一個實施方案中，根據本發明的組合物包含至多0.04重量％的2_氯二氯甲基苯， 優選至多0.030重量％、更優選至多0.020重量％、甚至更優選至多0.015重量％、優選至多 〇.〇10重量％、更優選至多50重量 ppm、甚至更優選至多10重量ppm的2-氯二氯甲基苯。該組分 可代表在應用組合物中的額外負擔，例如在隨后的反應中生成腐蝕性組分和/或在隨后的 轉化中產生不期望的副產物。2-氯芐基氯化物的含量越低，該組合物可以越有利地應用在 其所需用途中，例如轉化成進一步的化學衍生物。
[0084]在一個實施方案中，根據本發明的組合物包含至少0.07重量％的2_氯芐醇，優選至 少0.09重量％、更優選至少0.10重量％、甚至更優選至少0.12重量％、還更優選至少0.15重量％ 的2-氯芐醇。
[0085]在一個實施方案中，根據本發明的組合物包含至多1.0重量％的2_氯芐醇，優選至 多〇. 80重量％、更優選至多0.60重量％、甚至更優選至多0.50重量％、還更優選至多0.40重量％ 的2-氯芐醇。
[0086]本
【申請人】已發現在組合物的許多應用中（例如特別轉化成進一步的化學衍生物， 特別是在本文件中已經更詳細地另行描述的那些轉化和用途），在不危害或影響組合物性 能的情況下，2-氯芐醇可以可接受地存在于組合物中。本
【申請人】已發現對于許多這樣的應 用，幾乎沒有乃至完全沒有必要除去可以在組合物中存在的任何2-氯芐醇，特別是在其以 所指定的水平存在時，不需要除去2-氯芐醇。這代表了一個優點，因為從主要產物2-氯芐基 二甲胺中除去2-氯芐醇（并且這是到非常低的水平），可能給該方法帶來顯著的額外復雜 性。
[0087]在一個實施方案中，根據本發明的組合物包含至多0.20重量％的2_氯苯甲醛、優選 至多0.15重量％、更優選至多0.10重量％、優選至多0.05重量％、更優選至多0.020重量％、甚至 更優選至多〇.〇1〇重量％、優選至多50重量ppm、更優選至多10重量ppm、甚至更優選至多5重 量ppm、還更優選至多1重量ppm，如通過氣相色譜法GC所測定的那樣，如果需要則通過質譜 法輔助。該2-氯苯甲醛對于組合物的許多應用沒有幫助。因此，該組分以較低水平存在代表 改進的有效性并且在組合物的進一步用途和應用中提供改進的效率。
[0088]在一個實施方案中，根據本發明的組合物包含至多0.40重量％的4_氯芐基二甲胺， 優選至多0.30重量％、更優選至多0.20重量％、甚至更優選至多0.10重量％的4_氯芐基二甲 胺，優選至多〇. 05重量％、更優選至多0.020重量％、甚至更優選至多0.010重量％、優選至多50 重量ppm、更優選至多10重量ppm、甚至更優選至多5重量ppm、還更優選至多1重量ppm，如通 過氣相色譜法GC所測定的那樣。本
【申請人】已發現該組分可代表在應用組合物中的額外負 擔，例如在隨后的反應中，和/或在隨后的轉化中可能產生不期望的副產物，另外將所述副 產物與該轉化的所需產物分離可能是相當困難的。4-氯芐基二甲胺的含量越低，該組合物 可以越有利地應用在其所需用途中，例如轉化成進一步的化學衍生物。
[0089]在一個實施方案中，根據本發明的組合物包含至多0.35重量%的鄰氯甲苯，優選至 多0.30重量％、更優選至多0.20重量％、甚至更優選至多0.10重量％的鄰氯甲苯，優選至多 〇. 〇 5重量％、更優選至多0.0 3重量％、甚至更優選至多0.01重量％、優選至多0.0 5重量％、更優 選至多0.020重量％、甚至更優選至多0.010重量％、優選至多50重量ppm、更優選至多10重量 ppm、甚至更優選至多5重量ppm、還更優選至多1重量ppm，如通過氣相色譜法GC所測定的那 樣。優選將指定的水平應用于所有氯甲苯異構體一起的總量。本
【申請人】已發現該組分還有 其異構體可代表在應用組合物中的額外負擔，例如在隨后的反應中，和/或在隨后的轉化中 可能產生不期望的副產物，另外將所述副產物與該轉化的所需產物分離可能是相當困難 的。氯甲苯(特別是鄰氯甲苯)的含量越低，該組合物可以越有利地應用在其所需用途中，例 如轉化成進一步的化學衍生物。
[0090]在一個實施方案中，根據本發明的組合物包含至多0.40重量%的芐基二甲胺，優選 至多0.30重量％、更優選至多0.20重量％、甚至更優選至多0.10重量％的芐基二甲胺、優選至 多〇. 05重量％、更優選至多0.020重量％、甚至更優選至多0.010重量％、優選至多50重量ppm、 更優選至多10重量ppm、甚至更優選至多5重量ppm、還更優選至多1重量ppm，如通過氣相色 譜法GC所測定的那樣。該芐基二甲胺對于組合物的許多應用沒有幫助。因此，該組分以較低 水平存在代表改進的有效性并且在組合物的進一步用途和應用中提供改進的效率。
[0091 ]在一個實施方案中，根據本發明的組合物包含至多0.40重量％的2_二甲基氨基芐 基二甲胺，優選至多〇. 30重量％、更優選至多0.20重量％、甚至更優選至多0.10重量％的2-二 甲基氨基芐基二甲胺，優選至多0.05重量％、更優選至多0.020重量％、甚至更優選至多0.010 重量％、優選至多50重量ppm、更優選至多10重量ppm、甚至更優選至多5重量ppm、還更優選至 多1重量 ppm，如通過氣相色譜法GC所測定的那樣。該2-二甲基氨基芐基二甲胺對于組合物 的許多應用沒有幫助。因此，該組分以較低水平存在代表改進的有效性并且在組合物的進 一步用途和應用中提供改進的效率。
[0092]在一個實施方案中，根據本發明的組合物包含至多0.40重量%的苯甲醛，優選至多 0.30重量％、更優選至多0.20重量％、甚至更優選至多0.10重量％的苯甲醛，優選至多0.05重 量％、更優選至多〇. 020重量％、甚至更優選至多0.010重量％、優選至多50重量ppm、更優選至 多10重量ppm、甚至更優選至多5重量ppm、還更優選至多1重量ppm，如通過氣相色譜法GC所 測定的那樣。該苯甲醛對于組合物的許多應用沒有幫助。因此，該組分以較低水平存在代表 改進的有效性并且在組合物的進一步用途和應用中提供改進的效率。
[0093]在一個實施方案中，通過本發明的方法來生產根據本發明的組合物。本
【申請人】已 發現根據本發明的方法特別適合用于生產該組合物，因為該方法能夠為所需的2-氯芐基二 甲胺提供高的反應速率和轉化率，其在不那么期望的副產物例如2-氯芐醇和/或芐基二甲 胺和/或2-二甲基氨基芐基二甲胺的少量存在下，實現了低水平的未轉化進料底物2-氯苯 甲醛，并且得益于如所指定的催化劑的高選擇性。此外，根據本發明用于生產2-氯芐基二甲 胺的方法具有幾乎不乃至完全不存在的其它不期望的組分2-氯芐基氯化物和/或4-氯二甲 基芐胺和/或氯甲苯異構體，特別是鄰氯甲苯。因此，如通過根據本發明的方法可獲得的根 據本發明的組合物特別適合用于其許多應用中，例如特別轉化成進一步的化學衍生物，特 別是在本文件中已經更詳細地另行描述的那些轉化和用途。
[0094] 分析 為了分析根據本發明的組合物以及監控根據本發明的方法，本
【申請人】優選使用以下氣 相色譜(GC)分析方法。
[0095] GC裝置優選為具有分流進樣器和火焰離子化檢測器(FID)的Agilent 6890N。該裝 置配備有尺寸為60mX320 miX5.0 mi的用固定相類型CP-Sil 5 CB涂覆的毛細管柱。本申 請人優選使用280°C的進樣器溫度，1此的進樣器體積和1/30的分流比。本
【申請人】優選使用 氦氣作為載氣，流量為2 ml/min的恒定流量。給定烘箱的溫度程序為在60°C下保持3分鐘， 并隨后以20°C每分鐘的速率升溫直至290°C，在此溫度下使柱保持另外15分鐘。使FID檢測 器保持在300°C下，并且用45 ml/min的氫氣流和450 ml/min的空氣流進料。將補充氣體(優 選氮氣)和柱流量一起設定在總計45 ml/min。
[0096] 本
【申請人】已發現可以容易地通過特定的保留峰來識別以下組分：甲醇、DMA、TMA、 乙苯、苯甲醛、芐基二甲胺、鄰氯苯甲醛、鄰氯芐醇、鄰氯芐基二甲胺、對氯芐基二甲胺、鄰 (二甲基氨基)芐基二甲胺。本
【申請人】已進一步發現該GC技術可以容易地通過添加質譜來輔 助，例如用于測定低至1重量ppm或甚至更低的較低水平的濃度。
[0097]取決于樣品，可以用異丙醇將樣品稀釋至10倍。優選添加1%的內標物，基于此優選 將樣品劇烈混合至少1分鐘，并且此后可以將1此的樣品注入氣相色譜儀中。 實施例
[0098]在這些實施例中給出百分數時，除非另有指明，否則它們表示重量百分數。
[0099]實施例1 :Pd/Cu催化劑的制備和活化： 在300 mL的硝酸銅水溶液(6.7 g/L)中攪拌10 g的碳載5重量%鈀催化劑(這可以以參 考名E196NN/W商購自Evonik公司）。在室溫下，在劇烈攪拌下，經過3分鐘的時間緩慢添加50 mL的碳酸鈉水溶液(38.4 g/L)。然后將該溶液在室溫下攪拌另外15分鐘并且在75°C的溫度 下攪拌15分鐘。然后將催化劑濾出并且在溫度為60°C的烘箱中干燥直至完全干燥。在那之 后，將催化劑在空氣中在300°C下煅燒3小時，并且在150°C的溫度和10巴的氫氣分壓下，在 甲醇中還原。之后，濾出催化劑直至獲得糊狀物。該糊狀物含有5.67%的鈀和13.7%的銅。
[0100] 實施例2:2-氯苯甲醛與01^的還原胺化反應以產生2-(：1-801^ 用90 g的2-氯苯甲醛（Sigma Aldrich)和54 g的甲醇（工業級）裝載300 mL高壓爸 (Parr)。密封反應器并且用氮氣沖洗氣相三次。然后，將40 g的二甲胺添加至反應混合物， 導致溫度在5分鐘的時間內增加至55°C。將反應器進一步加熱10分鐘至80°C的所需溫度。通 過添加氮氣將反應器壓力設定至10巴。然后在80°C的溫度和10巴的壓力下連續攪拌60分 鐘。接著，將反應器冷卻至30°C并且脫氣。將0.1 g來自實施例1的催化劑添加至高壓釜。在 15分鐘內將高壓釜加熱至90°C并且添氫化氣至55巴的最終壓力。在90°C下使氫化反應進行 5小時。然后在室溫下將反應器冷卻并且脫氣。將樣品取出并通過GC和ICP分析。然后將催化 劑過濾并且再次在使用相同條件的重復實驗(第二次運行）中重新使用。
[0101] 下表報道了所獲得的結果，其均以相對于反應產物的總重量的重量單位表述，忽 略可能仍然存在的水、甲醇和任何殘留的二甲胺。 第一反應的產物：
備注： Nd 未檢測出 2-C1-BZA 2-氯苯甲醛 BDMA 芐基二甲胺 2-C1-BDMA 2-氯芐基二甲胺 DMA-BDMA 2-二甲基氨基芐基二甲胺 2-C1-B0H 2-氯芐醇。
[0102] 觀察到的是對于兩次運行，選擇性和產率基本上保持相同，并且它們在有利于所 需產物2C1-BDMA方面是異常高的。可以進一步觀察到的是一些Cu金屬的浸出發生在第一次 運行中，但是在第二次運行中該現象已經顯著減少。
[0103] 實施例3:用DMA使鄰氯苯甲醛還原胺化 將甲醇(27 g)、鄰氯苯甲醛(2-Cl-BZA，90 g)和二甲胺(DMA，37 g)引入到300 mL高壓 反應器中。通過使高壓釜與含有液態DMA的高壓儲罐(bomb)連接來引入二甲胺。將氮氣進料 到反應器中直至達到10巴（表壓）的壓力。將混合物加熱至80°C并且在該溫度和持續攪拌 (450 rpm)下保持1小時。將混合物冷卻至室溫并且使反應器排氣。通過使3重量％ Pd/C催化 劑在脫礦質水中成漿來制備含有碳載3重量％ Pd和7重量％ Cu的催化劑。然后，將適量的 CuCl2水溶液添加至漿料。隨后，添加水性NaHC03直至pH達到7-7.2。然后加熱所得的漿料，并 且借助于添加甲酸鈉來進行化學還原。在該程序期間，從漿料中釋放氣體并且將溫度進一 步增加至95°C。然后，冷卻、潷析或過濾漿料并用新制脫礦質水洗滌漿料。在用于實驗中之 前，在180 °C，在10巴(表壓)氫氣下使催化劑還原1小時。
[0104] 將該催化劑引入到經冷卻和排氣的反應混合物中并且將氫氣進料到反應器中直 至達到70巴（表壓）的壓力。將混合物加熱至100°C并且在該溫度和持續攪拌(900 rpm)下保 持1小時。用未經過預還原的碳載5%Pd催化劑進行完全相同的程序。
[0105] 結果報道于下表中：
備注(繼上文中定義的符號）： B0H芐醇。
[0106] 實施例4:4-氯苯甲醛至4-氯芐基二甲胺的還原胺化 將甲醇(27 g)、對氯苯甲醛(4-Cl-BZA，90 g)和二甲胺(DMA，37 g)引入到300 mL高壓 反應器中。通過使高壓釜與含有液態DMA的高壓儲罐連接來引入二甲胺。將氮氣進料到反應 器中直至達到10巴（表壓）的壓力。將混合物加熱至80°C并且在該溫度和持續攪拌（450 rpm)下保持1小時。將混合物冷卻至室溫并且使反應器排氣。將含有碳載3重量％卩(1和7重 量％ Cu的催化劑(在實驗之前使所述催化劑在180°C和10巴（表壓)氫氣下還原1小時）引入 到反應混合物中，并且將氫氣進料到反應器中直至達到70巴（表壓）的壓力。將混合物加熱 至100°C并且在該溫度和持續攪拌(900 rpm)下保持1小時。用未經過預還原的碳載5%Pd催 化劑進行完全相同的程序。
[0107] 結果報道于下表中：
備注(繼上文中定義的符號）： 4-C1-BDMA 4-氯芐基二甲胺。
[0108]實施例5:2，4-二氯苯甲醛至2，4-二氯芐基二甲胺的還原胺化 將甲醇（27 g)、2,4-二氯苯甲醛（2,4-Cl-BZA，90 g)和二甲胺(DMA，30 g)引入到300 mL高壓反應器中。通過使高壓釜與含有液態DMA的高壓儲罐連接來引入二甲胺。將氮氣進料 到反應器中直至達到10巴（表壓）的壓力。將混合物加熱至80°C并且在該溫度和持續攪拌 (450 rpm)下保持1小時。將混合物冷卻至室溫并且使反應器排氣。將含有碳載3重量%Pd和7 重量%Cu的催化劑(在實驗之前使所述催化劑在180 °C和10巴(表壓)氫氣下還原1小時）引入 到反應混合物中，并且將氫進料到反應器中直至達到70巴（表壓）的壓力。將混合物加熱至 100°C并且在該溫度和持續攪拌(900 rpm)下保持15分鐘。用未經過預還原的碳載5%Pd催化 劑進行完全相同的程序。
[0109]結果報道于下表中：
備注(繼上文中定義的符號）： 2,4-(：1-80嫩2,4-氯芐基二甲胺。
[0110] 實施例6:2-氯苯甲醛至2-氯芐醇的氫化反應 將水（150 g)、鄰氯苯甲醛(2-Cl-BZA，30 g)與含有碳載3重量％ Pd和7重量%Cu的催化 劑(0.11 g)-起引入到300 mL高壓反應器中。將氫氣進料到反應器中直至達到20巴（表壓） 的壓力。將混合物加熱至l〇〇°C并且在該溫度和持續攪拌(900 rpm)下保持2小時。用未經過 預還原的碳載5%Pd催化劑進行完全相同的程序。
[0111] 結果報道于下表中：
備注(繼上文中定義的符號）： 2-C1-B0H 2-氯芐醇 BZA 苯甲醛。
[0112]實施例7:2-氯硝基苯至2-氯苯胺的氫化反應 將乙醇（150 g)、鄰氯硝基苯(30 g)與含有碳載3重量％ Pd和7重量%Cu的催化劑(0.11 g)-起引入到300 mL高壓反應器中。將氫氣進料到反應器中直至達到20巴（表壓）的壓力。 將混合物加熱至50°C或至100°C并且在該溫度和持續攪拌(900 rpm)下保持2小時。用未經 過預還原的碳載5%Pd催化劑進行完全相同的程序。
[0113] 結果報道于下表中：
[0114] 實施例8:4-溴苯甲醛至4-溴芐基二甲胺的還原胺化 將甲醇(27 g)、對溴苯甲醛(4-Br-BZA，90 g)和二甲胺(DMA，27 g)引入到300 mL高壓 反應器中。通過使高壓釜與含有液態DMA的高壓儲罐連接來引入二甲胺。將氮氣進料到反應 器中直至達到10巴（表壓）的壓力。將混合物加熱至80°C并且在該溫度和持續攪拌（450 rpm)下保持1小時。將混合物冷卻至室溫并且使反應器排氣。將含有碳載3重量％卩(1和7重 量％ Cu的催化劑(在實驗之前使所述催化劑在180°C和10巴（表壓)氫氣下還原1小時）引入 到反應混合物中，并且將氫氣進料到反應器中直至達到70巴（表壓）的壓力。將混合物加熱 至100°C并且在該溫度和持續攪拌(900 rpm)下保持1小時。用未經過預還原的碳載5%Pd催 化劑進行完全相同的程序。
[0115] 結果報道于下表中：
備注(繼上文中定義的符號）： 4-Br-BDMA 4-溴芐基二甲胺。
[0116] 實施例9:2-溴苯甲醛至2-溴芐基二甲胺的還原胺化 將甲醇(27 g)、鄰溴苯甲醛(2-Br-BZA，90 g)和二甲胺(DMA，37 g)引入到300 mL高壓 反應器中。通過使高壓釜與含有液態DMA的高壓儲罐連接來引入二甲胺。將氮氣進料到反應 器中直至達到10巴（表壓）的壓力。將混合物加熱至80°C并且在該溫度和持續攪拌（450 rpm)下保持1小時。將混合物冷卻至室溫并且使反應器排氣。將含有碳載3重量％卩(1和7重 量％ Cu的催化劑(在實驗之前使所述催化劑在180°C和10巴（表壓)氫氣下還原1小時）引入 到反應混合物中，并且將氫氣進料到反應器中直至達到70巴（表壓）的壓力。將混合物加熱 至100°C并且在該溫度和持續攪拌(900 rpm)下保持15分鐘。用未經過預還原的碳載5%Pd催 化劑進行完全相同的程序。
[0117] 結果報道于下表中：
備注(繼上文中定義的符號）： 2-Br-BDMA 2-溴芐基二甲胺。
[0118] 實施例10:用于采用DMA使2-氯苯甲醛還原胺化以產生2-C1-BDMA的催化劑的比 較 胺化步驟： 將2-氯苯甲醛(2-C1-BZA)和甲醇(0.3 g/g 2-C1-BZA)添加至100 mL高壓反應器。關閉 反應器并且使用甲醇（2M)中的DMA溶液來添加二甲胺(DMA)(基于2-C1-BZA的1.3當量）。在 75°C和10巴（表壓）的氮氣下將混合物攪拌（用中空軸攪拌器為1500 rpm)l小時。然后將反 應器冷卻并且釋放壓力。
[0119] 氫解步驟： 將所選擇的催化劑(3 mg總重量的催化劑每克2-C1-BZA)添加至胺化步驟的反應混合 物。用氮氣將反應器吹掃三次，然后將反應器置于70巴（表壓）的氫氣壓力下。將反應混合物 攪拌(用中空軸攪拌器為1500 rpm)并且加熱至100°C。在15分鐘之后，將反應器冷卻并且用 氮氣沖洗。濾出催化劑并且通過氣相色譜法(GC)分析樣品。
[0120] 在該實施例中，單金屬的C載Pd催化劑與雙金屬C載Pd/Cu催化劑比較，第一次照此 進行，且第二次在將其用于實施例之前已經過熱處理之后進行比較。
[0121] 結果報道于下表中：
(*):煅燒或熱處理包括在400°C下在氮氣流(30 ml/min)中的管式爐中煅燒2小時。
[0122] 該表中的符號與上面的實施例2和3中的相同。
[0123] 如實施例3中所述制造碳載3%Pd_7%Cu。
[0124]作為通過Evonik公司提供的商用催化劑來獲得單金屬的碳載5% Pd催化劑，如在 所有實施例中。
[0125] 相比于前述實施例，該實施例中使用的分析技術具有更高的檢測限。這解釋了為 什么可以在前述實施例中可以發現的某些組分在該實施例中處于檢測限以下。
[0126] 實施例11:不同雙金屬體系的研究 如實施例10中那樣進行相同的反應，接著完全相同的實驗方案但使用不同種類的催化 劑，特別是 Pd/Au、Pd/Ni、Pd/Ag 和 Pd/Fe。
[0127] 通過分別用NaAuCl4、Ni(N03) ? 6H20、AgN03和Fe(N03)3 ? 9H20浸漬來自實施例 10的 單金屬Pd催化劑來制備該催化劑。更詳細地:使0.5 g的單金屬Pd催化劑分散在50 mL的蒸 餾水中。在劇烈攪拌下將含有5 X 1(T2摩爾的所選第二金屬(M)前體化合物的金屬前體溶液 添加至分散體中。將催化劑過濾并且用水洗滌數次。然后使所得的材料懸浮在蒸餾水中，并 且在室溫下和劇烈攪拌下添加新制備的NaBH 4(0.1摩爾）溶液。將樣品過濾、洗滌并且在80 °C下干燥4小時。在所有情況下，Pd/M的比率為1:2重量/重量并且通過原子吸收法來檢驗定 量吸附。
[0128] 結果報道于下表中：
[0129] 所有的雙金屬催化劑顯示出良好的活性和對2-C1-BDMA的良好的選擇性。特別是 Pd/Ag催化劑顯示出比具有3% Pd和7% Cu的催化劑更高的選擇性。
[0130] 實施例12:苯甲醛與2-C1-苯胺的還原胺化反應 實驗方案與實施例10的方案相同，除了使用不同的起始材料，并且使用在數個前述實 施例中使用的商用單金屬C載5% Pd催化劑和碳載3% Pd-7% Cu催化劑作為催化劑。
[0131] 結果報道于下表中：
備注(繼上文中定義的符號）： N_B, 2-C1-苯胺 N-芐基，2-氯苯胺 N-B苯胺 N-芐基苯胺。
[0132] 現在已經完全描述了本發明，本領域技術人員將要理解的是在不偏離本發明的范 圍的情況下，本發明可以在所要求保護的參數的寬范圍內進行，如由權利要求所限定的那 樣。
【主權項】
1. 用于進行化學反應的方法，所述化學反應選自在氫氣和非均相催化劑的存在下，有 機進料底物中第一官能團的還原胺化和氫化，所述進料底物包含至少一個含鹵原子的其它 官能團，其中所述鹵原子選自氯、溴、碘、及其組合，所述非均相催化劑包含至少一種選自鈀 Pd、銠Rh和釕Ru的第一金屬，和至少一種選自銀Ag、鎳Ni、鈷Co、錫Sn、銅Cu和金Au的第二金 屬。2. 根據權利要求1的方法，其中所述含鹵原子的其它官能團選自氯、溴和碘。3. 根據權利要求1或2的方法，其中所述第一官能團選自以下基團：醛、酮、硝基、羧酸、 羧酸酯、羧酸酰胺、不飽和碳-碳鍵、腈、亞胺和肟、及其組合。4. 根據前述權利要求任一項的方法，其中使所述進料底物中的第一官能團首先通過與 附加的試劑反應來原位轉化以形成可還原的官能團。5. 根據前述權利要求任一項的方法用于在含氮化合物的存在下使鹵代苯甲醛還原胺 化，優選所述含氮化合物選自氨、伯胺和仲胺、及其混合物，優選用于在二甲胺DMA的存在下 通過鄰氯苯甲醛的還原胺化來生產鄰氯芐基二甲胺o-Cl-BDMA。6. 根據前述權利要求的方法，其中所述還原胺化在兩個步驟中進行，在第一步驟中使 醛與含氮化合物反應，并且在隨后的步驟中引入氫氣和催化劑，優選所述兩個步驟在相同 的反應容器中進行。7. 根據權利要求1-3任一項的方法用于由氯硝基苯生產氯苯胺。8. 根據前述權利要求任一項的方法，其中所述非均相催化劑包含濃度為0.1至10.0重 量%的第一金屬，基于催化劑的總重量計。9. 根據前述權利要求任一項的方法，其中所述非均相催化劑包含濃度為0.05至40重 量%的第二金屬，基于催化劑的總重量計。10. 根據前述權利要求任一項的方法，其包括通過沉淀使所述第一金屬置于載體上的 步驟。11. 根據前述權利要求任一項的方法，其包括在使第一金屬置于載體上的同時或在已 經使第一金屬置于載體上之后，通過沉淀使所述第二金屬置于載體上的步驟。12. 根據前述權利要求任一項的方法，其中所述非均相催化劑已經經過熱處理，優選在 50至500°C的溫度下，優選進行熱處理至少2小時，更優選3小時。13. 根據前述權利要求任一項的方法，其中所述非均相催化劑以范圍為0.05:1.0至 10.0:1.0的第二金屬相對于第一金屬的重量比包含所述第一金屬和第二金屬。14. 根據前述權利要求任一項的方法，其中所述非均相催化劑具有選自碳、氧化鋁、二 氧化娃、沸石、粘土、多孔聚合物和雜化聚合物的載體，優選碳載體，更優選活性炭，甚至更 優選通過用酸處理來活化的活性炭。15. 根據前述權利要求任一項的方法，其中所述非均相催化劑具有如通過一氧化碳化 學吸附測量為至少0.5 m2/g的金屬面積。16. 根據前述權利要求任一項的方法，其中在使催化劑與有機進料底物接觸的步驟之 前，所述非均相催化劑已經過預還原，優選通過在至少30分鐘期間，在至少120°C、優選至少 140°C的溫度下使催化劑經受至少5巴絕壓的氫氣分壓。17. 根據前述權利要求任一項的方法，其中在轉化之后，至少80%的進料底物保留了至 少一個其它官能團。18. 根據前述權利要求任一項的方法，其中選自還原胺化和氫化的化學轉化在范圍為 0.01至250巴表壓的H2分壓下進行。19. 根據前述權利要求任一項的方法，其中選自還原胺化和氫化的化學轉化在范圍為0 至300 °C的溫度下進行。20. 根據前述權利要求任一項的方法，其中所述轉化在連續模式下進行。21. 根據前述權利要求任一項的方法，其中選自還原胺化和氫化的化學轉化在溶劑存 在下進行，優選有機溶劑，所述溶劑優選包括至少一種烷醇，優選甲醇，優選所述溶劑以范 圍為0.1至20 g/g的相對于有機進料底物的重量比存在。22. 根據前述權利要求任一項的方法，其進一步包括經轉化的底物的純化，優選通過反 應產物的蒸餾，以減少至少一種選自反應副產物、進料雜質、溶劑和未反應的進料底物的化 合物的含量。23. 根據前述權利要求任一項的方法用于生產鄰氯芐基二甲胺2-C1-BDMA，其進一步包 括使2-C1-BDMA經歷格氏反應，包括例如在第一步驟中制備其中將鎂原子引入到苯環與氯 原子之間的格氏試劑，接著其中用草酸二烷基酯使格氏試劑酯化的第二步驟。24. 根據前述權利要求任一項的方法，其進一步包括生產甲氧基亞氨基苯基乙醛酸酯， 優選進一步包括生產包含甲氧基亞氨基苯基乙醛酸酯的殺真菌劑組合物，更優選進一步包 括使用包含所述酯的殺真菌劑組合物來處理底物的步驟。25. -種組合物，如通過氣相色譜法GC所測量的那樣，其包含 a) 至少98.0重量%的2_氯芐基二甲胺， b) 至多0.40重量%的鄰氯甲苯，優選為所有氯甲苯異構體的總量，和 c) 至少0.05重量%的2_氯芐醇。26. 根據前述權利要求的組合物，其包含至少98.5重量%的2_氯芐基二甲胺。27. 根據權利要求25或26的組合物，其包含至多0.04重量%的2_氯二氯甲基苯。28. 根據權利要求25至27任一項的組合物，其包含至少0.07重量%的2_氯芐醇。29. 根據權利要求25至28任一項的組合物，其包含至多1.0重量%的2_氯芐醇。30. 根據權利要求25至29任一項的組合物，其包含至多0.20重量％的2_氯苯甲醛，如通 過氣相色譜法GC所測定的那樣。31. 根據權利要求25至30任一項的組合物，其包含至多0.40重量％的4_氯芐基二甲胺， 如通過氣相色譜法GC所測定的那樣。32. 根據權利要求25至31任一項的組合物，其包含至多0.35重量％的鄰氯甲苯，優選將 所指定的水平應用于所有氯甲苯異構體一起的總量。33. 根據權利要求25至32任一項的組合物，其包含至多0.40重量％的芐基二甲胺，如通 過氣相色譜法GC所測定的那樣。34. 根據權利要求25至33任一項的組合物，其包含至多0.40重量％的2_二甲基氨基芐基 二甲胺，如通過氣相色譜法GC所測定的那樣。35. 根據權利要求25至34任一項的組合物，其包含至多0.40重量％的苯甲醛，如通過氣 相色譜法GC所測定的那樣。36. 根據權利要求25至35任一項的組合物可通過根據權利要求1至24任一項的方法獲 得。
【文檔編號】C07C209/36GK106034401SQ201480049001
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2014年8月26日
【發明人】K.穆恩, B.范德普特, D.謝德曼, K.杜莫萊恩
【申請人】塔明克公司