之均勻，放入清潔干燥容器內；
[0043] S5、顆粒的質量控制：
[0044] 測定顆粒中碘賽羅寧（C15H12I 3N04, T3)、左甲狀腺素（C15HnI4N04, T4)的含量，并計 算應壓片重；
[0045] 其中，步驟（S5)中片重控制范圍：0. 071-0. 086克；理論片重：0. 078克；
[0046] S6、壓片工藝過程：
[0047] 沖模規格選用6mm淺平沖，沖頭、模圈上下配套準確，清潔、完好、安裝正確，試車 結束并保持良好的工作狀態；
[0048] 將顆粒加入料斗內，按應壓片重壓片，試車檢查壓片質量，片芯的外觀、硬度、平均 片重；
[0049] 運轉正常后取樣自測崩解時限，崩解合格后開車壓片；檢查片重差異合格后正式 開車壓片；壓片過程中運轉正常時每隔30分鐘檢查一次平均片重和片重差異，不穩定時隨 時檢查并及時調整；
[0050] 壓片具體工藝參數如下：
[0051] 沖模規格直徑為6mm的淺平沖 片芯外觀 淡黃色或淡棕片 片芯崩解時限< 30分鐘 片芯硬度 平均片重 0.071~0.086g 片重差異 士 7.0 %
[0052] 壓好片子裝入容器前，須嚴格檢查片子的外觀質量，篩除附著的細粉，合格后方可 裝入清潔干燥的容器內；
[0053] S7、包衣
[0054] 先將處方量純化水（每160萬片配一料）倒入攪拌鍋內，開啟攪拌棒；準確稱取處 方量的胃溶型包衣材料緩慢加入攪拌鍋中，邊加邊攪拌，攪拌45分鐘后待用；
[0055] 將合格片芯（每鍋160萬片）倒入高效包衣鍋內，開始噴制胃溶型衣膜，噴制過程 應控制進風溫度在70°C以下，
[0056] 噴制時間4~5小時，噴制完畢后用冷風吹至室溫。
[0057] 薄膜衣片質量控制：
[0058] 外觀：暗紅色薄膜衣片
[0059] 崩解：<30分鐘。
[0060] 本發明的有益效果：
[0061] 1、本發明中使用的甲狀腺粉原料采用了凍干法脫水，使得甲狀腺體承多孔海綿狀 結構。通過預凍處理，使得甲狀腺體內部形成了規定的固體骨架，水分升華蒸發后，固體骨 架基本保持不變，其收縮率大大低于其他脫水干燥的方式。其外形幾乎與凍干脫水前保持 一致，但凍干后多孔海綿狀的結構非常有利于粉碎過篩，其1次粉碎后粉末均小于60目，且 粒度均一。該項改進徹底解決因甲狀腺體脫水、脫脂干燥后質地堅硬且有韌性，粉碎難度 高，導致甲狀腺粉原料纖維性、粒度粗且流動性差的問題，有效的提高了甲狀腺粉原料的含 量均勻度。
[0062] 2、原有技術采用丙酮熱回流脫水、乙醚熱回流脫脂的工藝，其熱回流的溫度均為 60°C，因為有機溶劑脫水導致表面蛋白質迅速變性，表面的硬化，為了保證脫水、脫脂的完 全，所以我們必須采取2次脫水、2次脫脂的工藝，回流時間為32小時。甲狀腺體長期處于 60°C的高溫條件，其導致熱不穩定的主要成分左甲狀腺素（C 15HnI4N04，T4)含量下降。本發 明的工藝改進為凍干法脫水后，脫水工藝采取的是預凍、升華、干燥的工藝，凍干步驟的最 高溫度為35°C，且在甲狀腺體凍干脫水結束后，我們對其粉碎過60目篩。對于該種待脫 脂的甲狀腺粗粉，發明人采用乙醚冷浸攪拌脫脂的方式。其脫脂的效率大大高于腺體熱回 流脫脂的工藝，除了乙醚的用量由原有8倍量降低為5倍量，脫脂的時間由16小時降低為8 小時，更為關鍵的是甲狀腺體脫水、脫脂步驟的溫度為室溫35°C )，保證了熱不穩定性 主要成分左甲狀腺素（C15HnI4N0 4，T4)含量穩定性。
[0063] 3、按照該工藝獲得的含量均勻的甲狀腺粉原料，采用沸騰制粒法制粒、壓片、包 衣，每片成品按甲狀腺粉的標示量計算，每lmg中含碘塞羅寧（T3)與左甲狀腺素（T4)應分 別為0. 13 y g~0. 15 y g和0. 52 y g~0. 64 y g，且每片甲狀腺片中左甲狀腺素和碘塞羅寧 的均勻度符合A+2. 20S < 20. 0的規定，有效的保證了甲狀腺片生產的可控性、質量的穩定 性及臨床使用的療效及安全。
【具體實施方式】
[0064] 以下結合具體實施例，對本發明作進步說明。應理解，以下實施例僅用于說明本發 明而非用于限定本發明的范圍。
[0065]對照例1
[0066] 原有的甲狀腺粉生產工藝如下：
[0067] 1、絞碎：甲狀腺經整理除去結締組織與脂肪后，用一般生產區的絞肉機（網眼板 (p3-4mm)，將腺體絞成漿狀并再重復絞一次。
[0068] 2、脫水：將甲狀腺漿液倒入防爆區的回流提取鍋內，邊攪拌，邊加入甲狀腺漿液5 倍量的丙酮，60°C回流提取8小時，下班后蓋緊鍋蓋，靜置過夜。次日上班立即吸出上部丙 酮，沉淀物用內襯100目尼龍布的網眼筐過濾，濾干，濾干后的沉淀物再用甲狀腺漿液3倍 量的丙酮在鍋內繼續脫水，操作同上。次日上班立即吸出上部丙酮，沉淀物過濾，濾干。 [0069] 3、脫脂：將上述脫水后的甲狀腺重新倒入防爆區的回流提取鍋內，邊攪拌邊加入 甲狀腺漿液5倍量的乙醚，60°C回流提取8小時，下班后蓋緊鍋蓋，靜置過夜。次日上班立 即吸出上部乙醚，沉淀物用內襯100目尼龍布的網眼筐過濾，濾干，濾干后的沉淀物再用甲 狀腺漿液3倍量的乙醚在鍋內繼續脫脂，操作同上，次日上班立即吸出上部乙醚，沉淀物 過濾，瀝干，檢查脫脂效果，看其顏色發白，顆粒蓬松后送烘房進行干燥。
[0070] 4、干燥：將脫脂后的甲狀腺顆粒攤在不銹鋼盤中，置防暴排風良好的D級潔凈區 真空干燥箱（干燥溫度為55±5°C，真空度-0. 08Mpa以上真空干燥。干燥時間為10. 5±1. 5 小時。）
[0071] 5、粉碎過篩：用裝60目篩網（粉碎前后檢查篩網的完整性）的D級潔凈區萬能粉 碎機將干燥后的甲狀腺粗粒打成粉。
[0072] 我們取上海長城藥業有限公司原有工藝生產的甲狀腺粉原料（批號：20141101)， 依照新的藥典標準進行了 T3、T4含量測定及含量均勻度檢查，結果匯總見下表：
[0073] 表1甲狀腺粉原料T3、T4均勻度（批號：20141101)
[0074]
[0075] 取該批次甲狀腺粉原料生產的甲狀腺片（批號：20141201)依照新的質量標準進 行了 T3、T4含量測定及含量均勻度檢查，結果匯總見表2 :
[0076] 表2甲狀腺片（批號：20141201)含量均勻度
[0077]
[0078] 由上述表2數據可知，按現行工藝，本公司自產的甲狀腺粉原料含量符合新標準 規定，但10個取樣點的相對偏差非常大，T3的含量RSD%超過了 10%，T4的含量RSD%超 過了 20%。使用該種原料生產的甲狀腺片中T3的含量均超過了標準規定的限度，而甲狀 腺片中主要藥效成分T3、T4的A+2. 20S均嚴重超標，究其原因為每片之間標準偏差SD差異 非常大，顯示按現行工藝生產的甲狀腺片中每片含T3、T4的含量非常不均勻。甲狀腺粉原 料含量不均勻是無法制得含量均勻度符合藥典標準規定限度的甲狀腺片的，所以如何使甲 狀腺粉原料、甲狀腺片中微量有效成分T3、T4含量均勻是新標準執行后我們面臨的最大挑 戰。
[0079] 實施例1
[0080] 發明人對現有生產工藝進行了分析。甲狀腺體脫水、脫脂干燥后質地堅硬且有韌 性，粉碎難度高。但粉碎后甲狀腺粉泡松且纖維性強，具有彈性。目前本公司車間配備的萬 能粉碎機打粉時，會擠壓后通過篩孔，反復粉碎仍無法達到60目以上的粒度。
[0081] 我們對按原有工藝生產的甲狀腺粉原料進行篩目分析，結果顯示：粒徑大于40目 的粗粉比例約為10-15%，40目與60目之間細粉比例為15%-20%，小于60目的細粉比例 為65-70%。而甲狀腺粉原料、甲狀腺片中使用的輔料粒度均小于80目，較大的粒度差異是 造成甲狀腺粉原料、甲狀腺片T3、T4含量不均勻的主要原因。要解決該問題，需要徹底解決 甲狀腺粉原料纖維性、粒度粗且流動性差的問題。
[0082] 發明人對于有機溶劑脫水、脫脂后甲狀腺體難以粉碎的問題進行了深入的剖析。 甲狀腺體為類似于肌肉的組織，其主要成分為水、蛋白質、脂肪、無機鹽。我們進行了初步的 測定，每lkg甲狀腺體中含水率超過70%，含脂肪量約為5% -10%，其余為蛋白質成分、無 機鹽。按現行的有機溶劑脫水、脫脂的工藝，在第一步丙酮脫水時，甲狀腺體內含有的大量 水分被快速脫去，因迅速縮水導致體積迅速的減小。有機溶劑脫水會導致表面蛋白質迅速 變性，而甲狀腺體內的無機鹽等物質隨水分快速向表面迀移并在表面析出導致了甲狀腺體 表面的硬化。該縮水硬化的腺體難于粉碎，且該類肌肉組織在脫水后粉碎，其一般粉碎為纖 維狀組織，蓬松但粒度較大，不易切斷成粒度較細的顆粒狀粉末。
[0083] 據此，發明人對于甲狀腺粉原料的脫水工藝進行改進，主要采用了凍干的工藝進 行甲狀腺體的脫水。凍干法脫水使得甲狀腺體承多孔海綿狀結構。通過預凍處理，使得甲 狀腺體內部形成了規定的固體骨架，水分升華蒸發后，固體骨架基本保持不變，其收縮率大 大低于其他脫水干燥的方式。其外