結構的任意化合物，當其與式VII的化合 物反應時，得到式VIII的化合物，其中E如上所述。可W用于本發明的挫系活化劑的實例包 括幾基二咪挫;硫代幾基二咪挫;幾基雙-化挫，其中各化挫任選地被1~3個(C1-C6)烷基基 團取代;幾基雙-1，2，3-Ξ挫;幾基雙-苯并Ξ挫和幾基雙-1，2，4-Ξ挫。優選地，所述挫系活 化劑是幾基二咪挫。
[0074] 任選地分離式VIII的化合物，然后將其與阱結合。在一個實施方案中，在與阱結合 之前不分離式VIII的化合物。在另一個實施方案中，分離式VIII的化合物，然后將其與阱結 厶 1=1 〇
[00巧]優選地，Ris是-C (= 0) 0H，且所述挫系活化劑是幾基二咪挫。
[0076] 在本發明用于制備式II的化合物的方法的一個實施方案中，在式II的化合物中，r 是0,且G是氧。在用于制備式II的化合物的方法的另一個實施方案中，在式II的化合物中，r 是0,且G是氧，且式νΠ 的化合物上的Ris是-C(=0)0H。在用于制備式II的化合物的方法的另 一個實施方案中，在式II的化合物中，r是0,且G是氧，式νΠ 上的Ris是-C(=0)0H，且所述挫 系活化劑是幾基二咪挫。
[0077] 在本發明用于制備式II的化合物的方法的另一個實施方案中，式VIII的化合物具 有如下結構：
[007引
[0079] 在用于制備式II的化合物的方法的另一個實施方案中，式VIII的化合物具有如下 結構：
[0080]
[0081 ] 且所述挫系活化劑是幾基二咪挫。
[0082]在本發明用于合成式II的化合物的方法的另一個實施方案中，式VII的化合物上 的R8和R9均為甲基。
[0083] 在本發明用于合成式II的化合物的方法的另一個實施方案中，式VII的化合物包 含Ris，其為-C( =V)細，且V為氧或硫。應當理解，當式VII的化合物包含為-C( =V)甜的Ris和 為氧的V時，運類式VII的化合物可互變體形式存在，其為式VII的相同化合物，但其中 Ris是-(C = S)0H。當式VII的化合物包含為-C(=0)甜的Ris及其互變體時，其中Ris是-C( = S) 0H，得到的式II的產物化合物包含為氧的G。
[0084] 在本發明用于合成式II的化合物的方法的另一個實施方案中，式VII的化合物包 含為-N出的Ris。當合成式II的化合物的方法中的式VII的化合物包含為-N此的Ris時，得自該 方法的式II的化合物中的r是1。在用于合成式II的化合物的方法的另一個實施方案中，該 方法包括其中Ri墻-N此的式VII的化合物；W及其中V'是氧的式IX的化合物;得自該方法的 式II的化合物包含為1的r和為V'的G(即氧）。在用于合成式II的化合物的方法的另一個實 施方案中，該方法包括其中Ris是-N出的式VII的化合物；W及其中V'是硫的式IX的化合物； 得自該方法的式II的化合物包含為1的r和為V'的G(即硫）。
[0085] 在用于合成式II的化合物的方法的另一個實施方案中，該方法包括式IX的挫系活 化劑，其中V'是氧。在用于合成式II的化合物的方法的另一個實施方案中，該方法包括式IX 的挫系活化劑，其中V'是硫。
[0086] 在合成式II的化合物的方法的另一個實施方案中，所述阱是無水阱。在合成式II 的化合物的方法的另一個實施方案中，所述阱是一水合阱。在另一個實施方案中，所述阱是 阱的水溶液。在另一個實施方案中，所述阱是阱的四氨巧喃溶液。
[0087] 如上文所解釋，式I的化合物可用作用于合成連接體中間體和包含所述連接體中 間體基團的加利車霉素衍生物的中間體。因此，本發明提供用于合成式IV的化合物的方法， 式IV的化合物也用作用于合成連接體中間體和包含所述連接體中間體基團的加利車霉素 衍生物的中間體。在一個實施方案中，本發明提供用于合成式IV的化合物的方法，
[008引
[0089] 其中R哺R9各自獨立地選自氨W及直鏈和支鏈Ci-Cs烷基，其中所述R哺R 9的烷基 各自獨立地任選地被-N出、-NHRii、-NRIIrU、-ORii、-OH或-SRii取代，其中各r1哺各R"獨立地 選自直鏈和支鏈C廣C5烷基；
[0090] r是選自0和1的整數；
[0091] G是氧或硫；
[0092] Z堪Η或者直鏈或支鏈。-C日烷基；
[0093] Ar是任選地被1、2或3個基團取代的1，2-、1，3-或1，4-亞苯基，所述基團獨立地選 自直鏈或支鏈 C 廣 C6 烷基、-0R14、-SR14、面素、硝基、-C00R14、-C (= 0) NHR14、-0 (CH2) nC00Ri4、-S (C出)nC00Ri4、-0 (C出)nC ( = 0) NHR14和-S (C此)nC ( = 0) NHR14，或Ar 是任選地被 1、2、3或4個基 團取代的 1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2,3-、2,6-或2,7-亞糞基，所述基團獨立 地選自直鏈或支鏈Ci-Cs烷基、-or14、-sr14、面素、硝基、-coor14、-c(=o)nhr14、-o(c出） nC00Ri4、-S (C出)nC00Ri4、-0 (C出）nC ( = 0)饑瓜14和-S (C出）nC (= 0) NHR14;
[0094] 其中rM各自獨立地選自（&-C5)烷基，且RM各自獨立地任選地被1或2個選自-OH、- (C1-C4)烷基和-S(Ci-C4)烷基的基團取代；
[0095] η各自是獨立地選自0、1、2、3、4和5的整數；
[0096] W選自-0-、-S-、-C(=0)NH-、-NHC(=0)-和-NRl5-，其中Rl5是(C廣C5)烷基，且Rl5任 選地被1或2個選自-〇H、-(C廣C4)烷基和-S(Ci-C4)烷基的基團取代;且Υ是直鏈或支鏈(Ci- C6)亞烷基基團或者直鏈或支鏈(C2-C6)亞締基基團，該方法包括用強酸處理式I的化合物，
[0097]
[009引其中rU選自直鏈和支鏈Ci-Cs烷基；
[0099] rID各自獨立地選自氨、r1哺-OR";
[0100] 且護、護^、6、21、4'、胖和￥如所定義的；
[0101] 形成包含式IV的化合物的混合物。用于合成式IV的化合物的方法中的強酸可W由 本領域普通技術人員確定，因為它是從硫原子上除去取代的苯基-亞甲基基團得到式IV的 化合物的任意酸。在一個實施方案中，用于本發明合成式IV的化合物的方法中的強酸選自 Ξ氣乙酸、硫酸、Ξ氣甲橫酸、HC1、皿r、HI。在用于合成式IV的化合物的方法的一個實施方 案中，R8和R9是甲基，r是0，G是氧，Z堪甲基，Ar是1,4-亞苯基，W是-〇-，且Y是-(C出)3-。在用 于合成式IV的化合物的方法的另一個實施方案中，rw各自是氨。在用于合成式IV的化合物 的方法的另一個實施方案中，RW各自是氨，且Ri堪甲基。
[0102] 在本發明用于合成式IV的化合物的另一個實施方案中，式I的化合物上的R8和R9均 為甲基。
[0103] 在本發明用于合成式IV的化合物的另一個實施方案中，式I的化合物中的r是0。在 本發明用于合成式IV的化合物的另一個實施方案中，式I的化合物中的r是0,且G是氧。在本 發明用于合成式IV的化合物的另一個實施方案中，式I的化合物中的r是0,且G是硫。
[0104] 本發明還提供使用式I的中間體和式IV的中間體合成式V的連接體中間體的方法。 在一個實施方案中本發明提供用于合成式V的連接體中間體的方法，
[0105]
[0106] 其中R哺R9各自獨立地選自氨W及直鏈和支鏈Ci-Cs烷基，其中所述R哺R9的烷基 各自獨立地任選地被-N出、-NHRii、-NRIIrU、-ORii、-OH或-SRii取代，其中各r1哺各R"獨立地 選自直鏈和支鏈C廣C5烷基；
[0107] r是選自0和1的整數；
[010引 G是氧或硫；
[0109] Z堪Η或者直鏈或支鏈Ci-Cs烷基；
[0110] Ar是任選地被1、2或3個基團取代的1，2-、1，3-或1，4-亞苯基，所述基團獨立地選 自直鏈或支鏈 C 廣 C6 烷基、-0R14、-SR14、面素、硝基、-C00R14、-C (= 0) NHR14、-0 (CH2) nC00Ri4、-S (C出)nC00Ri4、-0 (C出)nC ( = 0) NHR14和-S (C此)nC ( = 0) NHR14，或Ar 是任選地被 1、2、3或4個基 團取代的 1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2,3-、2,6-或2,7-亞糞基，所述基團獨立 地選自直鏈或支鏈Ci-Cs烷基、-or14、-sr14、面素、硝基、-coor14、-c(=o)nhr14、-o(c出） nC00Ri4、-S (C出)nC00Ri4、-0 (C出）nC ( = 0)饑瓜14和-S (C出）nC (= 0) NHR14;
[0111] 其中RM各自獨立地選自（&-C5)烷基，且RM各自獨立地任選地被1或2個選自-OH、- (C1-C4)烷基和-S(Ci-C4)烷基的基團取代；
[0112] η各自是獨立地選自0、1、2、3、4和5的整數；
[0113] W選自-0-、-S-、-C(=0)NH-、-NHC(=0)-和-NRl5-，其中Rl5是（C廣C5)烷基，且Rl己任 選地被1或2個選自-OH、-(Ci-C4)烷基和-S(Ci-C4)烷基的基團取代；
[0114] Y是直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基基團或者直鏈或支鏈(C2-C6)亞締基基團；且
[0115] Z選自由如下基團組成的組
[0117] 該方法包括[0118] a)用強酸處理式I的化合物， ，.
[0116]
[0119]
[0120] 其中RU選自直鏈和支鏈Ci-Cs烷基和各自R"獨立地選自氨、RU和-OR";
[0121 ]形成包含式IV的化合物的混合物；
[0122]
[0123] b)使式IV的化合物與化合物ZH反應；
[0124] 由此合成式V的連接體中間體。在合成式V的連接體中間體的方法的一個實施方案 中，所述強酸是Ξ氣乙酸或硫酸。
[0125] 在本發明用于合成式V的連接體中間體的另一個實施方案中，式I的化合物上的R8和R9均為甲基。
[0126] 在本發明用于合成式V的連接體中間體的另一個實施方案中，式I的化合物中的r 是0。在本發明用于合成式V的連接體中間體的另一個實施方案中，式I的化合物中的r是0， 且G是氧。在本發明用于合成式V的連接體中間體的另一個實施方案中，式I的化合物中的r 是0，且G是硫。
[0127] 在用于合成式V的連接體中間體的方法的另一個實施方案中，ZH是 [012 引
[0129] 在用于合成式V的連接體中間體的方法的另一個實施方案中，所述連接體中間體 是具有如下結構的化合物：
[0130]
[0131] 在用于合成式V的連接體中間體的方法的另一個實施方案中，用于該方法中的式I 的化合物時通過使式II的化合物
[0132]
[0133] 與式ΙΠ 的化合物反應得到的，
[0134]
[0135] 正如所解釋的，所述連接體中間體可用于制備包含所述連接體中間體基團的加利 車霉素衍生物。所述加利車霉素衍生物又可W與生物大分子例如單克隆抗體綴合。因此，本 申請中所述的式I的化合物和合成方法可用于制備運類加利車霉素衍生物。因此，本發明提 供合成式VI的加利車霉素衍生物的方法，
[0141] r5 是-C出、-C2 也或-CH(C出）2;
[0142] X是艦或漠原子；
[0143] R5'是氨或基團RC0,其中R是氨、1~10個碳原子的有支鏈或無支鏈的烷基、2~10個 碳原子的亞烷基、6~11個碳原子的芳基、（C6-C11)芳基-烷基(Ci-Cs)基團或者雜芳基或雜芳 基-烷基(Ci-Cs)基團，其中雜芳基定義為2-或3-巧喃基、2-或3-嚷吩基、2-或3-(N-甲基化咯 基）、2-、3-或4-化晚基、2-、4-或5-(N-甲基咪挫基）、2-、4-或5-3惡挫基、2-、3-、5-或6-喀晚 基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-哇嘟基或1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異哇嘟基，所有的芳基和雜 芳基任選地被一個或多個徑基、氨基、簇基、面素、硝基、（C1-C3)烷氧基或1~5個碳原子的硫 代烷氧基取代；
[0144] R6和R?各自獨立地選自Η兩 5
[0145] r8和r9各自獨立地選自氨W及直鏈和支鏈打-C8烷基，其中所述R8和r9的烷基各自 獨立地任選地被-N出、-NHRii、-NRIIrU、-ORii、-OH或-SRii取代，其中r1i各自和rU各自獨立地 選自直鏈和支鏈C廣Cs烷基；
[0146] r是整數0或1;
[0147] G是氧或硫；
[014引Z堪Η或者直鏈或支鏈Ci-Cs烷基；
[0149] Ar是任選地被1、2或3個基團取代的1，2-、1，3-或1，4-亞苯基，所述基團獨立地選 自直鏈或支鏈 C 廣 C6 烷基、-0R14、-SR14、面素、硝基、-C00R14、-C (= 0) NHR14、-0 (CH2) nC00Ri4、-S (C出)nC00Ri4、-0 (C出)nC ( = 0) NHR14和-S (C此)nC ( = 0) NHR14，或Ar 是任選地被 1、2、3或4個基 團取代的 1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、2,3-、2,6-或2,7-亞糞基，所述基團獨立 地選自直鏈或支鏈Ci-Cs烷基、-or14、-sr14、面素、硝基、-coor14、-c(=o)nhr14、-o(c出） nC00Ri4、-S (C出)nC00Ri4、-0 (C出）nC ( = 0)饑瓜14和-S (C出）nC (= 0) NHR14;
[0150] 其中RM各自獨立地選自（&-C日)烷基，且rM各自獨立地任選地被1或2個選自-OH、- (C1-C4)烷基和-S(Ci-C4)烷基的基團取代；
[0151] η各自是獨立地選自0、1、2、3、4和5的整數；
[015^ W選自-0-、-S-、-C(=0)NH-、-NHC(=0)-和-NRl5-，其中Rl5是(C廣C5)烷基，且Rl5任 選地被1或2個選自-OH、-(Ci-C4)烷基和-S(Ci-C4)烷基的基團取代；
[0153] Y是直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基基團或者直鏈或支鏈(C2-C6)亞締基基團；且
[0154] Z選自由如下基團組成的組
[0156] 該方法包括[0157] a)用強酸處理式I的化合物，
[0155]
[015 引
[0159] 其中RU選自直鏈和支鏈C廣C8烷基，
[0160] 且rW各自獨立地選自氨、rU和-ORU，形成包含式IV的化合物的混合物；
[0161]
[0162] b)使式IV的化合物與化合物ZH反應；
[0163] 形成式V的連接體中間體，
[0164]
[0165] C)使得自步驟（b)的式V的連接體中間體與甲基Ξ硫化物化合物C出-S-S-S-J反 應；
[0166] 由此合成式VI的加利車霉素衍生物。在本發明用于合成式VI的加利車霉素衍生物 的方法的一個實施方案中，所述強酸是硫酸或Ξ氣乙酸。在本發明用于合成式VI的加利車 霉素衍生物的方法的另一個實施方案中，R8和R9是甲基，r是0，G是氧，Zi是甲基，Ar是1,4-亞 苯基，