00R14、-S (CH2) nC00R14、-0 (CH2) nC ( = 0) NHR14和-S (CH2) nC (= 0) NHR14; 其中R14各自獨立地選自（Ci-Cs)烷基，且R14各自獨立地任選地被1或2個選自-OH、- (&-C4)烷基和KQ-CJ烷基的基團取代； η各自是獨立地選自0、1、2、3、4和5的整數； W選自-〇-、-S-、-C ( = 0) ΝΗ-、-NHC ( = 0)-和-NR15-，其中 R15 是（&-C5)烷基，且 R15任選地 被1或2個選自-〇Η、-(&-〇4)烷基和KQ-CJ烷基的基團取代;且 Y是直鏈或支鏈(&-C6)亞烷基基團或者直鏈或支鏈(C2-C6)亞烯基基團。6. 權利要求5的方法，其中R8和R9是甲基，r是0，G是氧，Z1是甲基，Ar是1，4_亞苯基，W是-0 _，且丫是_((312)3_。7. 用于合成式V的連接體中間體的方法，其中，R8和R9各自獨立地選自氫以及直鏈和支鏈Ci-Cs烷基，其中R8和R 9的所述烷基各自 獨立地任選地被-NH2、-NHR11、-NRnR13、-OR 11、-OH或-SR11取代，其中各R11和各R13獨立地選自 直鏈和支鏈&-C5烷基； r是選自0和1的整數； G是氧或硫； Z1是Η或者直鏈或支鏈&-(：5烷基； Ar是任選地被1、2或3個基團取代的1，2-、1，3-或1，4-亞苯基，所述基團獨立地選自直 鏈或支鏈Ci-C6烷基、-0R14、-SR14、鹵素、硝基、-⑶0R 14、-C( = 0)NHR14、-0(CH2)nra0R14、-S (CH 2) n⑶OR14、-0 (CH2) nC ( = 0) NHR14和-S (CH2) nC ( = 0) NHR14，或Ar 是任選地被 1、2、3或4個基 團取代的 1，2-、1，3_、1，4_、1，5_、1，6_、1，7_、1，8-、2,3-、2,6-或2,7-亞蔡基，所述基團獨立 地選自直鏈或支鏈Ci-Cs烷基、-0R 14、-SR14、鹵素、硝基、-⑶or14、-c(=o)nhr14、-o(ch 2) nC00R14、-S (CH2) nC00R14、-0 (CH2) nC ( = 0) NHR14和-S (CH2) nC (= 0) NHR14; 其中R14各自獨立地選自（Ci-Cs)烷基，且R14各自獨立地任選地被1或2個選自-OH、- (&-C4)烷基和KQ-CJ烷基的基團取代； η各自是獨立地選自0、1、2、3、4和5的整數； W選自-〇-、-S-、-C( = 0)ΝΗ-、-NHC( = 0)-和-NR15-，其中 R15是（&-C5)烷基，且R15任選地 被1或2個選自-〇Η、-(&-〇4)烷基和KQ-CJ烷基的基團取代； Y是直鏈或支鏈(&-C6)亞烷基基團或者直鏈或支鏈(C2-C6)亞烷基基團；且 Z選自由如下基團組成的組該方法包括 a)用強酸處理式I的化合物以形成包含式IV的化合物的混合物，其中R12選自直鏈和支鏈&-C8烷基，且R1Q各自獨立地選自氫、R 12和-0R12;b)使式IV的化合物與化合物ZH反應； 由此合成式V的連接體中間體。8. 權利要求7的方法，其中ZH是9. 權利要求7的方法，其中所述連接體中間體具有如下結構：β 1 〇.權利要求7的方法，其中通過使式II的化合物與式ΠI的化合物反應得到式I的化合物，11.合成式VI的加利車霉素衍生物的方法， 其中J是R5 是-CH3、-C2H5 或-CH( CH3) 2; X是碘或溴原子； R5'是氫或基團RCO,其中R是氫、1~10個碳原子的有支鏈或無支鏈的烷基、2~10個碳原 子的亞烷基、6~11個碳原子的芳基、（C6-Cn)芳基-烷基(Ci-Cs)基團或者雜芳基或雜芳基-烷基（Q-C5)基團，其中雜芳基定義為2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-或3-(N-甲基吡咯 基）、2-、3_或4-吡啶基、2-、4_或5-(N-甲基咪唑基）、2-、4_或5-0惡唑基、2-、3-、5_或6-嘧啶 基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基或1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，所有的芳基和雜 芳基任選地被一個或多個羥基、氨基、羧基、鹵素、硝基、（&-C3)烷氧基或1~5個碳原子的硫 代烷氧基取代；R8和R9各自獨立地選自氫以及直鏈和支IlCi-Cs烷基，其中R8和R 9的所述烷基各自獨立 地任選地被-NH2、-NHR11、-NRnR13、-OR 11、-OH或-SR11取代，其中各R11和各R13獨立地選自直鏈 和支鏈&-C5烷基； r是整數0或1; G是氧或硫； Z1是Η或者直鏈或支鏈&-(：5烷基； Ar是任選地被1、2或3個基團取代的1，2-、1，3-或1，4-亞苯基，所述基團獨立地選自直 鏈或支鏈Ci-c6烷基、-0R14、-SR14、鹵素、硝基、-⑶0R 14、-C( = 0)NHR14、-0(CH2)nra0R14、-S (CH2) n⑶OR14、-0 (CH2) nC ( = 0) NHR14和-S (CH2) nC ( = 0) NHR14，或Ar 是任選地被 1、2、3或4個基 團取代的 1，2-、1，3_、1，4_、1，5_、1，6_、1，7_、1，8-、2,3-、2,6-或2,7-亞蔡基，所述基團獨立 地選自直鏈或支鏈Ci-Cs烷基、-0R 14、-SR14、鹵素、硝基、-⑶or14、-c(=o)nhr14、-o(ch 2) nC00R14、-S (CH2) nC00R14、-0 (CH2) nC ( = 0) NHR14和-S (CH2) nC (= 0) NHR14; 其中R14各自獨立地選自（Ci-Cs)烷基，且R14各自獨立地任選地被1或2個選自-OH、- (&-C4)烷基和KQ-CJ烷基的基團取代； η各自是獨立地選自0、1、2、3、4和5的整數； W選自-〇-、-S-、-C( = 0)ΝΗ-、-NHC( = 0)-和-NR15-，其中 R15是（&-C5)烷基，且R15任選地 被1或2個選自-〇Η、-(&-〇4)烷基和KQ-CJ烷基的基團取代； Y是直鏈或支鏈(&-C6)亞烷基基團或者直鏈或支鏈(&-C6)亞烯基基團；且 Z選自該方法包括 a) 用強酸處理式I的化合物以形成包含式IV的化合物的混合物，其中R12選自直鏈和支鏈&-C8烷基， 且R1()各自獨立地選自氫、R12和-0R12;b) 使式IV的化合物與化合物ZH反應； 形成式V的連接體中間體；C)使得自（b)步驟的式V的連接體中間體與甲基三硫化物化合物CH3-S-S-S-J反應； 由此合成式VI的加利車霉素衍生物。12. 權利要求11的方法，其中通過使式II的化合物與式ΠI的化合物反應得到式I的化合物，13. 權利要求11的方法，其中所述甲基三硫化物化合物CH3-S-S-S-J是奧佐米星。14. 權利要求13的方法，其還包括 d)使得自步驟(c)的式VI的加利車霉素衍生物與選自伊珠單抗和吉妥珠單抗的單克隆 抗體綴合。15. 合成式VI的加利車霉素衍生物的方法，R5 是-CH3、-C2H5 或-CH( CH3) 2; X是碘或溴原子； R5'是氫或基團RCO,其中R是氫、1~10個碳原子的有支鏈或無支鏈的烷基、2~10個碳原 子的亞烷基、6~11個碳原子的芳基、（C6-Cn)芳基-烷基(Ci-Cs)基團或者雜芳基或雜芳基-烷基（Q-C5)基團，其中雜芳基定義為2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-或3-(N-甲基吡咯 基）、2-、3_或4-吡啶基、2-、4_或5-(N-甲基咪唑基）、2-、4_或5-嗔、唑基、2-、3-、5_或6-嘧啶 基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基或1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，所有的芳基和雜 芳基任選地被一個或多個羥基、氨基、羧基、鹵素、硝基、（&-C3)烷氧基或1~5個碳原子的硫 代烷氧基取代；R8和R9各自獨立地選自氫以及直鏈和支IlCi-Cs烷基，其中R8和R 9的所述烷基各自獨立 地任選地被-NH2、-NHR11、-NRnR13、-OR 11、-OH或-SR11取代，其中各R11和各R13獨立地選自直鏈 和支鏈&-C5烷基； r是整數0或1; G是氧或硫； Z1是Η或者直鏈或支鏈&-(：5烷基； Ar是任選地被1、2或3個基團取代的1，2-、1，3-或1，4-亞苯基，所述基團獨立地選自直 鏈或支鏈Ci-C6烷基、-0R14、-SR14、鹵素、硝基、-⑶0R 14、-C( = 0)NHR14、-0(CH2)nra0R14、-S (CH 2) n⑶OR14、-0 (CH2) nC ( = 0) NHR14和-S (CH2) nC ( = 0) NHR14，或Ar 是任選地被 1、2、3或4個基 團取代的 1，2-、1，3_、1，4_、1，5_、1，6_、1，7_、1，8-、2,3-、2,6-或2,7-亞蔡基，所述基團獨立 地選自直鏈或支鏈Ci-Cs烷基、-0R 14、-SR14、鹵素、硝基、-⑶or14、-c(=o)nhr14、-o(ch 2) nC00R14、-S (CH2) nC00R14、-0 (CH2) nC ( = 0) NHR14和-S (CH2) nC (= 0) NHR14; 其中R14各自獨立地選自（Ci-Cs)烷基，且R14各自獨立地任選地被1或2個選自-OH、- (&-C4)烷基和KQ-CJ烷基的基團取代； η各自是獨立地選自0、1、2、3、4和5的整數； W選自-ο-、-S-、-c ( = Ο) NH-、-NHC ( = Ο)-和-NR15-，其中 R15是（Ci-Cs)烷基，且和R15任選 地被1或2個選自-0U&-C4)烷基和KQ-CJ烷基的基團取代； Y是直鏈或支鏈(&-C6)亞烷基基團或者直鏈或支鏈(C2-C6)亞烯基基團；且 Z選自由如下基團組成的組該方法包括使式V的連接體中間體與甲基三硫化物化合物CH3-S-S-S-J在碳二亞胺的存在下反應；由此合成式VI的加利車 霉素衍生物。16. 權利要求15的方法，其中所述甲基三硫化物化合物CH3-S-S-S-J是奧佐米星。17. 權利要求16的方法，其還包括使得到的式VI的加利車霉素衍生物與選自伊珠單抗 和吉妥珠單抗的單克隆抗體綴合。18. 純化式VI的加利車霉素衍生物的方法，R5 是-CH3、-C2H5 或-CH( CH3) 2; X是碘或溴原子； R5'是氫或基團RCO,其中R是氫、1~10個碳原子的有支鏈或無支鏈的烷基、2~10個碳原 子的亞烷基、6~11個碳原子的芳基、（C6-Cn)芳基-烷基(Ci-Cs)基團或者雜芳基或雜芳基-烷基（Q-C5)基團，其中雜芳基定義為2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-或3-(N-甲基吡咯 基）、2-、3_或4-吡啶基、2-、4_或5-(N-甲基咪唑基）、2-、4_或5-n悉唑基、2-、3-、5_或6-嘧啶 基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基或1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，所有的芳基和雜 芳基任選地被一個或多個羥基、氨基、羧基、鹵素、硝基、（&-C3)烷氧基或1~5個碳原子的硫 代烷氧基取代；R8和R9各自獨立地選自氫以及直鏈和支IlCi-Cs烷基，其中R8和R 9的所述烷基各自獨立 地任選地被-NH2、-NHR11、-NRnR13、-OR 11、-OH或-SR11取代，其中各R11和各R13獨立地選自直鏈 和支鏈&-C5烷基； r是整數0或1; G是氧或硫； Z1是Η或者直鏈或支鏈&-(：5烷基； Ar是任選地被1、2或3個基團取代的1，2-、1，3-或1，4-亞苯基，所述基團獨立地選自直 鏈或支鏈Ci-C6烷基、-0R14、-SR14、鹵素、硝基、-⑶0R 14、-C( = 0)NHR14、-0(CH2)nra0R14、-S (CH 2) n⑶OR14、-0 (CH2) nC ( = 0) NHR14和-S (CH2) nC ( = 0) NHR14，或Ar 是任選地被 1、2、3或4個基 團取代的 1，2-、1，3_、1，4_、1，5_、1，6_、1，7_、1，8-、2,3-、2,6-或2,7-亞蔡基，所述基團獨立 地選自直鏈或支鏈Ci-Cs烷基、-0R 14、-SR14、鹵素、硝基、-⑶or14、-c(=o)nhr14、-o(ch 2) nC00R14、-S (CH2) nC00R14、-0 (CH2) nC ( = 0) NHR14和-S (CH2) nC (= 0) NHR14; 其中R14各自獨立地選自（Ci-Cs)烷基，且R14各自獨立地任選地被1或2個選自-OH、- (&-C4)烷基和KQ-CJ烷基的基團取代； η各自是獨立地選自0、1、2、3、4和5的整數； W選自-ο-、-S-、-c ( = Ο) NH-、-NHC ( = Ο)-和-NR15-，其中 R15是（Ci-Cs)烷基，且R15任選地 被1或2個選自-〇Η、-(&-〇4)烷基和KQ-CJ烷基的基團取代； Y是直鏈或支鏈(&-C6)亞烷基基團或者直鏈或支鏈(C2-C6)亞烯基基團；且 Z選自由如下基團組成的組該方法包括使式VI的加利車霉素衍生物經受反相高效液相色譜法純化方案。19. 權利要求18的方法，其中所述反相高效液相色譜法純化方案包括用包含水和有機 混合物的相洗脫，該相的pH范圍在約4至約6。20. 權利要求19的方法，其中使得自所述反相純化方案的式VI的加利車霉素衍生物隨 后經受固相萃取方案。21. 權利要求19或20的方法，其中J是奧佐米星部分。22. 權利要求21的方法，其還包括使所述純化的式VI的加利車霉素衍生物與選自伊珠 單抗和吉妥珠單抗的單克隆抗體綴合。23. 合成式II的化合物的方法，其中，R12選自直鏈和支鏈&-C8烷基； R10各自獨立地選自氫、R12和-OR12; R8和R9各自獨立地選自氫以及直鏈和支IlCi-Cs烷基，其中R8和R 9的所述烷基各自獨立 地任選地被-NH2、-NHR11、-NRnR13、-OR 11、-OH或-SR11取代，其中各R11和各R13獨立地選自直鏈 和支鏈&-C5烷基； r是選自0和1的整數;且 G是氧或硫； 該方法包括在有機溶劑中用式IX的唑系活化劑處理式VII的化合物，其中R16是-C(=0)0H或-C(=V)SH，其中V是氧或硫，或R16是-NH2;其中m是整數0、1、2或3; q是整數0、1或2;且p是整數0、1、2、3或4;且其中連接至E的各R17 獨立地選自直鏈和支鏈(&-C6)烷基基團； 形成式VIII的化合物，其中當R16是-C(=0)0H時，r是0,且G是氧；當R16是-C(=V)SH時，r是0,且G是V;且當R 16 是-NH2時，r是1，且G是V' ； 然后使式VIII的化合物與肼結合，由此形成式II的化合物。24. 權利要求的方法23,其中所述唑系活化劑選自羰基二咪唑;硫代羰基二咪唑;羰基 雙-吡唑，其中吡唑各自任選地被1~3個(Q-C6)烷基基團取代;羰基雙-1，2，3-三唑；羰基 雙-苯并三唑；以及羰基雙-1，2，4-三唑。25. 權利要求23或24的方法，其中r是0，且G是氧。26. 權利要求23或24的方法，其中式VII的化合物上的R16是-C(=0)0H。27. 權利要求23或24的方法，其中所述肼是無水肼、一水合肼、肼的水溶液或肼的四氫 呋喃溶液。
【專利摘要】本發明涉及式I的中間體和合成和純化加利車霉素衍生物的方法。
【IPC分類】C07C319/20, C07C319/28
【公開號】CN105683159
【申請號】
【發明人】R·W·達格爾, L·J·勒唐德爾, V·B·帕特爾, A·S·普拉沙德, 張春春
【申請人】輝瑞大藥廠
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年10月28日