二亞胺。
[0166] 在使用碳二亞胺類作為縮合劑的情況下，優選使用添加劑。
[0167] 作為添加劑，可列舉N-徑基班巧酷亞胺、1-徑基苯并Ξ挫及1-徑基-7-氮雜苯并Ξ 挫，優選1-徑基苯并Ξ挫。
[0168] 添加劑的使用量只要相對于式[9]的化合物為0.01~10倍摩爾、優選0.1~1倍摩 爾即可。
[0169] 作為該反應中所使用的酷面化物，可列舉例如乙酷氯及Ξ氣乙酷氯等簇酷面化物 (carbo巧lie acid halide)類；甲燒橫酷氯及對甲苯橫酷氯等橫酷面化物(sulfonic acid halide)類;氯甲酸乙醋及氯甲酸異下醋等氯甲酸醋類。
[0170] 通式[11]的化合物的使用量并無特別限定，只要相對于式[9]的化合物為1~10倍 摩爾即可。
[0171] 該反應只要在-30~150°C、優選0~100°C實施30分鐘~48小時即可。
[0172] (5-B巧4為離去基團的情況
[0173] 通式[10]的化合物可W通過在堿的存在下使通式[11]的化合物與式[9]的化合物 反應來制造。
[0174] 作為該反應中所使用的溶劑，只要是對反應不造成影響的溶劑，則并無特別限定， 可列舉例如面代控類、酸類、醋類、酷胺類、臘類及芳香族控類，運些溶劑可W混合使用。
[0175] 溶劑的使用量并無特別限定，只要相對于通式[9]的化合物為1~500倍量(v/w)即 可。
[0176] 作為該反應中所使用的堿，可列舉無機堿或有機堿。
[0177] 堿的使用量只要相對于通式[9]的化合物為1~50倍摩爾、優選為1~5倍摩爾即 可。
[0178] 通式[11]的化合物的使用量并無特別限定，只要相對于式[9]的化合物為1~10倍 摩爾即可。
[0179] 該反應只要在-30~150°C、優選0~100°C實施30分鐘~48小時即可。
[0180] (6)
[0181] 式[12]的化合物可W通過將通式[10]的化合物進行脫保護來制造。
[0182] 該反應例如可 W 通過"T.W.Greene 等、Protective Groups in Organic Synthesis第四版、第六696~926頁、2007年、John Wiley&Sons，INC/'中記載的方法來進 行。
[0183] (7)
[0184] 式[1]的化合物可W通過在縮合劑或酷面化物的存在下及堿的存在下使通式[12] 的化合物與通式[13]的化合物反應來制造。
[0185] 該反應只要基于[制造法AK5)進行即可。
[0186] 當在上述制造法所使用的化合物中存在溶劑合物、水合物及各種形狀的結晶時， 也可W使用運些溶劑合物、水合物及各種形狀的結晶。
[0187] 上述制造法所使用的化合物中，例如具有氨基、徑基或簇基等的化合物可W預先 將運些基團用通常的保護基進行保護、并在反應后利用本身公知的方法將運些保護基脫 離。
[0188] 利用上述制造法得到化合物例如可W通過供于縮合、加成、氧化、還原、重排、取 代、面化、脫水或水解等本身公知的反應或者將運些反應適當組合而衍生為其他化合物。
[0189] 本發明的化合物A的鹽可W為酢、水合物或溶劑合物。在本發明中僅稱作"鹽"時， 其形態可W為酢、水合物或溶劑合物。
[0190] 在本發明中，除特殊記載的情況W外，"酢"是指處于非水合物也非溶劑合物的狀 態的情況。酢有時還稱作"無水合物"。
[0191] 在本發明的化合物A的鹽為水合物時，水合水的數量并無特別限制，可W為一水合 物、二水合物等。
[0192] 作為化合物A的簇酸鹽，可列舉例如化合物A的甲酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、 巧樣酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、班巧酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、天冬氨酸鹽、Ξ氯 乙酸鹽、Ξ氣乙酸鹽及帕莫酸鹽。優選化合物A的乙酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、巧樣酸鹽、草酸 鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、班巧酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽或帕莫酸鹽，更優選化合物A的富馬 酸鹽、班巧酸鹽或帕莫酸鹽，進一步優選化合物A的富馬酸鹽或班巧酸鹽，最優選化合物A的 班巧酸鹽。
[0193] 作為化合物A的無機酸鹽，可列舉例如化合物A的鹽酸鹽、氨漠酸鹽、氨艦酸鹽、硝 酸鹽、憐酸鹽及硫酸鹽，優選化合物A的鹽酸鹽、氨漠酸鹽、硝酸鹽、憐酸鹽或硫酸鹽，更優選 化合物A的鹽酸鹽或氨漠酸鹽。
[0194] 作為化合物A的橫酸鹽，可列舉例如甲燒橫酸鹽、苯橫酸鹽、對甲苯橫酸鹽、Ξ甲基 苯橫酸鹽及糞橫酸鹽，優選苯橫酸鹽。
[0195] 從保存穩定性的方面出發，本發明的化合物A的鹽或其結晶優選化合物A的簇酸鹽 或其結晶，更優選化合物A的班巧酸鹽或富馬酸鹽或它們的結晶。
[0196] 本發明的化合物A的鹽的結晶通過粉末X射線衍射中的衍射峰而被特征化。
[0197] 本發明的化合物A的鹽的結晶的優選例為在粉末X射線衍射中在衍射角度（2Θ) 10.5、17.1、19.1及22.4°處具有衍射峰的、化合物A的班巧酸鹽的結晶（W下，也稱作α型結 晶。）。
[0198] 其他優選例為在粉末X射線衍射中在衍射角度(2Θ) 12.8、16.1、21.4及28.0°處具 有衍射峰的、化合物A的班巧酸鹽的結晶（W下，也稱作β型結晶。）。
[0199] 其他優選例為在粉末X射線衍射，在衍射角度(2Θ )8.6、13.7、17.8及23.0°處具有 衍射峰的、化合物A的富馬酸鹽的結晶。
[0200] 另外，本發明的化合物A的鹽的結晶也可通過紅外吸收光譜(ATR法）中的吸收峰而 被特征化。
[0201] 本發明的化合物A的鹽的結晶的優選例為在紅外吸收光譜(ATR法）中在波數2937、 2218、1441、1304及1242cnfi處具有吸收峰的、化合物A的班巧酸鹽的α型結晶。
[0202] 其他優選例為在紅外吸收光譜(ATR法）中在波數2219、1660、1512、1239及1121畑1-1 處具有吸收峰的、化合物A的班巧酸鹽的β型結晶。
[0203] 其他優選例為在紅外吸收光譜(ATR法）中在波數2220、1594、1517、1428及1080畑1-1 處具有吸收峰的、化合物A的富馬酸鹽的結晶。
[0204] 通常，粉末X射線衍射中的衍射角度(2Θ)可W在±0.2°的范圍內產生誤差。因此， 在本發明中稱作"衍射角度(20)r"時，除特殊記載的情況W外，是指"衍射角度（2Θ)((Χ- 0.2)~(Χ+0.2))°"。因此，在本發明中不僅包含粉末X射線衍射中的衍射角度完全一致的結 晶，還包含衍射角度在±0.2°的誤差范圍內一致的結晶。
[020引通常，紅外吸收光譜(ATR法）中的波數（cnfi)的值可W在±2cnfi的范圍內產生誤 差。因此，在本發明中稱作"波數r時，除特殊記載的情況W外，是指"波數（（Y-2)~(Y+2)) cnfi"。因此，在本發明中不僅包含紅外吸收光譜(ATR法）中的吸收峰的波數完全一致的結 晶，還包含吸收峰的波數在±2cnfi的誤差范圍內一致的結晶。
[0206] 本發明的化合物A的鹽或其結晶具有優異的化T3抑制活性，且保存穩定性和/或溶 解性等優異，作為藥品的原藥有用，對與化T3關聯的疾病或狀態的處置有用。具體而言，本 發明的化合物A的鹽或其結晶對A化、AML、APL、化L、CML、C化、AUL、A1XL、PML、JMML、ATL、MD S 或Mro的處置、優選AML或APL的處置、更優選AML的處置有用。
[0207] 在含有本發明的化合物A的鹽或其結晶的藥品組合物中通常可W添加制劑化中所 使用的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、溶解輔 助劑、懸浮化劑、等滲劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定化劑、吸收促進劑等添加劑。
[0208] 本發明的藥品組合物是指，使用本發明的化合物A的鹽或其結晶所制造的藥品組 合物。
[0209] 含有本發明的化合物A的鹽或其結晶的藥品組合物可W含有本發明的各種化合物 A的鹽或它們的結晶中的僅一種或兩種W上。
[0210] 作為本發明的藥品組合物的投與路徑，可列舉例如靜脈內、動脈內、直腸內、腹腔 內、肌肉內、腫瘤內或膀脫內注射的方法、經口投與、經皮投與、栓劑等的方法。關于投與量 及投與次數，例如，對于成人，通過經口或非經口（例如注射、點滴及對直腸部位的投與等） 投與，可W每日將例如0.01~lOOOmg/kg分成1次~數次進行投與。作為劑型的例子，可列舉 片劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、粉體制劑、栓劑、滴眼劑、滴 鼻劑、滴耳劑、貼劑、軟膏劑及注射劑。
[0別。實施例
[0212] W下，列舉實施例對本發明進行說明，但是本發明并不受運些實施例的限定。只要 無特別說明，％為質量％。
[0213] 基于柱色譜的精制使用自動精審曠置ISOLERA(Biotage公司制）。
[0214] 硅膠柱色譜中的載體使用SNAPKP-Sil Cartridge(Biotage公司制），堿性硅膠柱 色譜的載體使用SNAP KP-NH Cadridge(Biotage公司制）。
[0215] 在1H-醒R光譜中，使用四甲基硅烷作為內標，使用化uker AV300(化址er公司）進 行測定，Wppm表示全δ值。
[0216] MS光譜使用AC卵口Υ SQD LC/MS System(Waters公司）進行測定。
[0217] 紅外吸收光譜按照日本藥典、一般試驗法、紅外吸收光譜全反射測定法(ATR法）， 使用Spectr皿100S(Perki址Imer公司）來測定。
[0218] 粉末X射線衍射使用RINT-2000(理學公司)在W下的條件進行測定。
[0219] (現憶條件）
[0220] 使用X射線:CuKa
[0221] 管電壓：5化V
[0222] 管電流:280mA
[0223] 掃描軸:2Θ
[0224] 水分含量使用Karl-Fischer水分計MKC-610(京都電子工業公司）進行測定。
[02巧]純度為高效液相色譜化PLC)面積％。予W說明，HPLC的測定使用Prominence(島津 制作所)在W下的條件進行。
[0226] (測定條件）
[0227] 測定波長：220nm
[022引 柱:CAPCE化 PAKC18MGII、內徑4.6mmX 長度250mm
[0229] 柱溫:40°C
[0230] 流量:1.0mL/分鐘
[0231] 流動相A液:22mmol/L憐酸水溶液
[0232] 流動相B液:22mmol/L憐酸/(乙臘/水= 90/10)溶液
[0233] 梯度循環(Gradient cycle) :0.0min(A液/B液= 80/20)、20.0min(A液/B液= 60/ 40)、50.Omin(A液/B液=0/100)、60.Omin(A液/B液=0/100)、60.Imin(A液/B液=80/20)、 75. Omin(A 液/B 液= 80/20)
[0234] 制造例
[0235] (1)
[0236] [化3]
[0237]
[023引在冰冷卻下向按照冊2008/15514041中記載的方法合成的2,4-二氯-5-艦喀晚 5.77g及N，N-二異丙基乙胺7.86mL的四氨巧喃83mL溶液中加入丙胺3.55mL，在室溫攬拌1小 時。向反應混合物中加入水及乙酸乙醋。分取有機層，對水層用乙酸乙醋進行萃取。合并有 機層及萃取液，依次用1. Omol/L鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氨鋼水溶液及飽和氯化鋼水溶液 清洗后，利用無水硫酸儀使其干燥，在減壓下蒸饋除去溶劑，得到油狀的2-氯-5-艦-N-丙基 喀晚-4-胺(Al)6.44g。
[0239] MS m/z(M+H):298.3
[0240] (2)
[0241] [化4]
[0242] i
[0243] 在室溫下向2-氯-5-艦-N-丙基喀晚-4-胺(Al)9.1^的N-甲基化咯燒酬120mL溶液 中加入4-氨基苯甲臘18.1g及(lS)-( + )-10-精腦橫酸35.6g，在50°C攬拌9小時。將反應混合 物冷卻至室溫后，將反應混合物注入到飽和碳酸氨鋼水溶液中。濾取固體物質，用水清洗 后，用乙臘使其重結晶，在減壓下使其干燥，得到白色固體的N2-(4-氯基苯基)-5-艦-N4-丙 基喀晚-2，4-二胺(A2) 4.64g。
[0244] MS m/z(M+H):380.2
[0245] MS m