反應來得到。
[0076] 溶劑只要是對反應為惰性的溶劑即可，沒有特別限定，可優選使用二嗯燒。
[0077] 在實施本偶聯反應時，也可W根據需要適宜組合有機合成化學中通常所用的方法 來對化合物(VI)的Ri進行保護、脫保護從而制造化合物（IV)。例如，可W使用化合物(VI)的 美圣基、氨基的官能團的保護、脫保護[T.W.Greene, Protective Gro叩S in Organic Syndesis 化 d Edition John Wiley&Sons，Inc. ,1999]、作為化合物(VI)的徑基前體的醒 衍生物。
[007引反應可W通過示例在通常80°C至200°C之間反應0.5小時至200小時，優選在100°C 至150°C下反應1小時至100小時來實施。反應即使在微波照射條件下實施也是適宜的。
[0079] 作為使用的金屬催化劑，可W使用容易通過市售獲得的鈕催化劑（例如，PdCb (dppf)、Pd2 (化a) 3、Pd(PPh3)4等)或艦化銅（I)，相對于化合物(V)，優選添加0.01當量至2當 量。
[0080] 作為使用的堿，例示有碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸飽、碳酸氨鋼，可優選使用碳酸飽、碳 酸氨鋼，相對于化合物(V)，例示1~10摩爾當量、優選2~5摩爾當量。另外也可W根據需要 添加0.1當量至0.5當量的4，5-雙二苯基麟-9，9-二甲基氧雜蔥(Xant地OS)進行合成。
[0081] 化合物(VI)可W作為市售品獲得，或通過公知方法或基于公知方法的方法獲得。
[0082] 用作方案1的原料的化合物(III)可W通過例如方案4所示的方法來制造。
[0083] [方案 4]
[0084]
[0085] (式中，R2、A與前述含義相同。）
[0086] 化合物（III)可通過將胺(VII)和1~5摩爾當量、優選1~1.5摩爾當量的2-氨基- 4，6-二氯-1，3，5-Ξ嗦在極性溶劑中，根據需要在堿催化劑存在下，進行反應而得到。
[0087] 溶劑只要是對反應為惰性的溶劑即可，沒有特別限定，可優選使用DMF和THF。
[0088] 反應溫度通常為0°C至200°C、優選10°C至100°C。反應時間沒有特別限定，通常例 示0.2小時至48小時，可舉出1小時至36小時作為優選實例。
[0089] 作為方案4的起始原料的2-氨基-4,6-二氯-1，3,5-Ξ嗦可W作為市售品獲得，胺 (VII) 可W作為市售品獲得或通過公知方法或基于公知方法的方法獲得。
[0090] 用作方案3的原料的化合物(V)可W通過例如方案5所示的方法來制造。
[00川巧案引
[0092]
[0093] (式中，R4、X和W與前述含義相同，R'表示低級烷基。）
[0094] 化合物(V)可W通過將化合物(VIII)的簇酸轉換為氨甲酯基后，通過鈴木偶聯反 應等交叉偶聯反應導入R4基并將所得化合物(X)供于使用了 N，N-二甲基甲酯胺二甲基縮醒 的環化反應從而制造。
[00M]另外，在R4基為叔烷基時，也可W通過熊田偶聯反應等交叉偶聯反應而導入[參照 例如Amruta Joshi-Pangu et al.J.Am.化6111.50。.，133,8478-8481(2011)]。即，將化合物 (VIII) 的簇酸醋化而得的化合物(XI)與叔烷基格氏試劑(R4MgBr)，在氯化儀(II)等二價儀 W及1,3-二環己基-1H-咪挫-3-鐵等N-雜環狀卡賓催化劑存在下，在冰冷下至室溫條件下 進行攬拌，由此可W合成叔烷基化合物(XII)。將化合物(XII)水解后，轉換為氨甲酯基，由 此可W得到化合物(X)。
[0096]作為方案5的起始原料的（VIII)可W通過市售品獲得，或通過公知方法或基于公 知方法的方法來獲得。
[0097] 上述方案中，W所示的棚酸基可W是堿金屬、堿±金屬的鹽的形式，另外作為棚酸 醋基的具體例，可舉出：棚酸二甲基醋基、棚酸二乙基醋基、棚酸二下基醋基、棚酸二環己醋 基、棚酸乙二醇醋基、棚酸丙二醇醋基（棚酸1,2-丙二醇醋基、棚酸1,3-丙二醇醋基）、棚酸 新戊二醇醋基、棚酸兒茶酪醋基、棚酸甘油醋基、棚酸Ξ徑甲基乙燒醋基、棚酸二乙醇胺醋 基、棚酸Ξ乙醇胺醋基等棚酸醋基;棚酸酢基等。
[0098] 應予說明，通過將上述方法適宜組合并實施有機合成化學中通常所用的方法（例 如，氨基的烷基化反應、將烷基硫基氧化為亞諷基或橫基的反應、將烷氧基轉換為徑基的反 應、或其相反的轉換反應），可W得到在所期望的位置具有所期望的官能團的本發明的化合 物(I)。
[0099] 另外，本發明的化合物（I)之中，前藥可W通過將本發明的化合物（I)或其合成中 間體根據需要實施官能團的保護、脫保護，同時進行有機合成化學中通常所采用的醋化來 得到。
[0100] [本發明的化合物(I)的用途]
[0101] 本發明的化合物（I)或其藥學上可接受的鹽可W制備為適于口服給藥、胃腸外給 藥或局部給藥的W往的藥學制劑(藥物組合物)的形態。
[0102] 用于口服給藥的制劑包括片劑、顆粒、粉末、膠囊等固體制劑，W及糖漿等液體制 劑。運些制劑可W根據W往的方法制備。固體制劑可W通過使用如乳糖、玉米淀粉等淀粉、 微晶纖維素等結晶纖維素、徑丙基纖維素、簇甲基纖維素巧、滑石、硬脂酸儀等之類的W往 的藥學上的載體來制備。膠囊可W通過將如此制備的顆粒或粉末包封于膠囊中來制備。糖 漿可W通過在含有薦糖、簇甲基纖維素等的水溶液中溶解或懸浮本發明的化合物（I)或其 藥學上可接受的鹽來制備。
[0103] 用于胃腸外給藥的制劑包含滴注等的注射物。注射制劑也可W根據W往的方法制 備，可W適宜加入等滲劑(例如、甘露糖醇、氯化鋼、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、木糖醇、果糖、 麥芽糖、甘露糖）、穩定劑(例如，亞硫酸鋼、白蛋白）、防腐劑(例如，苯甲醇、對徑基苯甲酸甲 醋）中。
[0104] 本發明的化合物（I)或其藥學上可接受的鹽的用量可W根據疾病的嚴重程度、患 者的年齡和體重、給藥形態等而改變，通常對于成人是每1天Img~lOOOmg的范圍，其可W通 過口服途徑或胃腸外途徑、1次或者分為2次或3次給藥。
[0105] 另外，本發明的化合物（I)或其藥學上可接受的鹽也可W作為BTK抑制劑，用作實 驗用、研究用的試劑。
[0106] 實施例
[0107] W下，列舉實施例和試驗例等更具體地說明本發明，但本發明并不受運些實施例 的限定。
[0108] 化合物的鑒定通過氨核磁共振光譜(iH-NMR)和質譜(MS)進行。
[0109] iH-醒R只要沒有特別說明則是W400MHZ測得，另外取決于化合物和測定條件有時 不會清楚地觀測到可交換氨。應予說明，br.意指寬信號(broad)。
[0110] HPLC制備色譜是使用市售的0DS柱，若無特別記載則將水/甲醇(包含甲酸)作為洗 脫液W梯度模式來分配。
[0111] 參考例1
[0112] 乙酸2-(6-環丙基-8-氣-1-氧代異哇嘟基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2- 二氧雜環戊棚燒(dioxabo;rolan)-2-基)芐基醋
[0113]
[0114] (第1步驟）
[0115] 氮氣氛下，在冷卻至0°C的4-漠-2-氣-6-甲基苯甲酸（13. Og，55.8mmol)的THF溶液 (lOOmL)中加入1，Γ -幾基二咪挫（11.8g，72.5mmol)，在0°C攬拌2小時。用5分鐘向本反應液 中滴加28%氨水溶液(lOmL)，在室溫進一步攬拌2天。將反應混合物在減壓下濃縮直至為約 50mL后，加入6M鹽酸（30mL)，用乙酸乙醋（2 X lOOmL)萃取。合并所得有機層，用飽和碳酸氨 鋼水溶液和飽和食鹽水依次洗涂，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋去，得到4-漠-2-氣-6- 甲基苯甲酯胺（11.Og)。
[0116] 咕醒R(400MHz，CDCl3)S7.22(dt，J=1.8,0.8Hz，lH)，7.15(dd，J = 9.0，1.9Hz， 1H),6.06-5.60(m，2H)，2.44(s，3H);LCMS(m/z):231.9[M+扣+.
[0117](第涉驟）
[011引氮氣氛下，在4-漠-2-氣-6-甲基苯甲酯胺（11. Og)的甲苯（110血)和水（1 ImU的混 合溶液中加入環丙基棚酸(6.11旨，71.11111]1〇1)、^環己基麟(0.80旨，2.841]皿〇1)、^(二亞芐基 丙酬)二鈕(0)(0.43旨，0.471111]1〇1)和碳酸鐘（19.65旨，142.01111]1〇1)，在115"€攬拌14小時。冷卻 至室溫后，濾取析出的固體，將所得固體用乙酸(ether)和水洗涂，得到4-環丙基-2-氣-6- 甲基苯甲酯胺(3.3g)。進而，將濾液用乙酸乙醋（2X200mL)萃取，合并所得有機層，用飽和 食鹽水洗涂，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋去，將所得殘渣通過柱色譜(硅膠、己燒/乙 酸乙醋)純化，得到4-環丙基-2-氣-6-甲基苯甲酯胺(5.3g)。
[0119] 1h Mffi(400MHz，CDCl3)6.80-6.70(m，lH)，6.60(dd，J=11.3，1.6Hz，lH)，5.99- 5.59(m，2H)，2.43(s，3H)，1.89-1.80(m，lH)，1.03-0.98(m，2H)，0.73-0.65(m，2H);LCMS(m/ z):194.0[M+扣+.
[0120] (第3步驟）
[0121] 氮氣氛下，在4-環丙基-2-氣-6-甲基苯甲酯胺(8.6g，44.5mmol)的2-甲基四氨巧 喃溶液（100血）中加入N，N-二甲基甲酯胺二甲基縮醒(7.Og，58.8mmo 1)，在60°C攬拌2小時。 將反應溶液減壓濃縮后，向所得殘渣加入2-甲基四氨巧喃（lOmL)。在該溶液中滴加 Imol/L 的叔下醇鐘的THF溶液(68. lmL、68. Immol)，在65°C攬拌1天。冷卻至室溫后，將反應混合物 加入1M鹽酸水溶液(200mL)中。在該溶液中加入異丙醇(300mL)，將溶劑減壓饋去。濾取所得 的固體，得到6-環丙基-8-氣異哇嘟-1 (2H)-酬(7.7g)。
[0122] 1h NMR(400MHz，DMS0-d6)Sll.06(s，lH)，7.16(d，J=1.6Hz，lH)，7.11(dd，J = 7.1， 5.7Hz，lH)，6.88(dd，J=13.3，1.7Hz，lH)，6.41(dd，J = 7.1，2.3Hz，lH)，2.07-1.95(m，lH)， 1.08-1.01(m，2H)，0.86-0.79(m，2H);LCMS(m/z):204.1[M+扣 +.
[0123] (第4步驟）
[0124] 氮氣氛下，在6-環丙基-8-氣異哇P林-1 (2H)-酬(2.6g，12.8mmol)的DMF溶液(25血） 中加入2-漠-6-氯苯甲醒（3.65g，16.63mmol)、碳酸鐘（3.54g，25.6mmol)和艦化銅（I) (0.49g、2.56mmo 1)，在110°C攬拌1天。將反應混合物用乙酸乙醋（200mL)稀釋后，過濾不溶 物，將濾液用水和飽和食鹽水依次洗涂后，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋去，將所得殘 渣通過柱色譜(硅膠、己燒/乙酸乙醋)純化，得到2-氯-6-(6-環丙基-8-氣-1-氧代異哇嘟-2 (1H)-基巧甲醒(2.7g)。
[012引 1h 匪R(400MHz，DMS0-d6)Sl0.18(s，lH)，7.84-7.78(m，lH)，7.75(dd，J = 8.2， I. 3Hz，lH)，7.49(dd，J = 7.8，1.2Hz，lH)，7.41(d，J = 7.5Hz，lH)，7.27(d，J=l.Wz，lH)， 7.00(dd，J=13.3，1.6Hz，lH)，6.64(dd，J = 7.5,2.2Hz，lH)，2.14-2.01(m，lH)，1.14-1.06 (m，2H)，0.92-0.83(m，2H);LCMS(m/z):342.1[M+扣 +.
[0126] (第5步驟）
[0127] 氮氣氛下，在冷卻至〇°c的2-氯-6-(6-環丙基-8-氣-1-氧代異哇嘟基）苯 甲醒（2.5g，7.32mmo 1)的DCM( 26mL)和異丙醇（13mL)的混合溶液中加入棚氨化鋼（0.42g， I1.0 mmo 1)，在0 °C攬拌2小時。在反應溶液中加入水（50mL)，用乙酸乙醋（2 X 50mL)萃取。合 并所得的有機層，用水和飽和食鹽水洗涂，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋去，得到2-[3- 氯-2-巧圣基甲基)苯基]-6-環丙基-8-氣異哇嘟-U2H)-酬(2.3邑）。
[012引 1h NMR(400MHz，CDCl3)S7.55(dd，J = 8.1，1.2Hz，lH)，7.40(t，J = 8.0Hz，lH)，7.15 (dd，J = 8.0，1.2Hz，lH)，7.08-7.00(m，2H)，6.82(dd，J=12.7，1.7Hz，lH)，6.51(dd，J = 7.4,2.1Hz，lH)，4.71-4.61(m，lH)，4.46(d，J=11.9Hz，lH)，3.43-3.29(m，lH)，2.03-1.97 (m，IH)，1.18-1.10(m，2H),0.88-0.81(m，2H);LCMS(m/z):343.9[M+扣+.
[0129] (第6步驟）
[0130] 氮氣氛下，在2-[3-氯-2-(?基甲基）苯基]-6-環丙基-8-氣異哇嘟酬 (2.26邑，6.59111111〇1)的0〔1溶液（30111〇中加入化晚（2.361^，29.3111111〇1)和乙酷氯（1.561111， 21.95mmo 1)，在室溫攬拌1天。在反應混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙醋（2 X 50mL)萃取。 合并