所得的有機層，用水和飽和食鹽水依次洗涂，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋去，將 所得殘渣通過柱色譜(硅膠、己燒/乙酸乙醋)純化，得到乙酸2-氯-6-(6-環丙基-8-氣-1-氧 代異哇嘟基)芐基醋(2.3g)。
[0131] 1h NMR(400MHz，CDCl3)S7.53(dd，J = 8.2,1.2Hz，1H) ,7.46-7.39(m，lH)，7.22(dd， J = 7.9，1.3Hz，lH)，7.04-6.98(m，2H)，6.80(dd，J=12.6，1.7Hz，lH)，6.43(dd，J = 7.4， 2.1Hz，lH)，5.25(d，J=12.5Hz，lH)，4.98(d，J=12.4Hz，lH)，2.02-1.96(m，lH)，1.96(s， 3H)，1.16-1.10(m，2H)，0.86-0.81(m，2H);LCMS(m/z):386.0[M+扣 +.
[0132] (第7步驟）
[0133] 氮氣氛下，在乙酸2-氯-6-(6-環丙基-8-氣-1-氧代異哇嘟-2( IH)-基）芐基醋 (4.8g，12.44mmo 1)的二嗯燒溶液（180mL)中加入雙(頻哪醇合)二棚(9.48g，37.3mmo 1)、雙 (二亞芐基丙酬）鈕（0)(0.36g，0.62mmol)、2,4,6-S異丙基-2'-(二環己基麟基）聯苯 (0.59g，1.24mmo 1)、和乙酸鐘(3.66g，37.3mmo 1)，在65 °C加熱16小時。將反應混合物用乙酸 乙醋（200mL)稀釋后，娃藻±(Ce 1 ite)過濾不溶物。在濾液中加入水(200mL)，用乙酸乙醋(2 X200mL)萃取。合并所得的有機層，用飽和食鹽水洗涂，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋 去，將所得殘渣通過柱色譜(硅膠、己燒/乙酸乙醋)純化。向所得油狀的殘渣加入己燒，濾取 析出的固體，得到標題化合物(3.05g)。
[0134] 1h NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(dd，J = 7.4，1.4Hz，lH)，7.47(t，J = 7.細z，lH)，7.35 (dd，J = 7.8，l.甜z，lH)，7.02(d，J = 7.4Hz，lH)，7.00(d，J=1.6Hz，lH)，6.78(dd，J=12.7， 1.7Hz，lH)，6.40(dd，J = 7.4,2.1Hz，lH)，5.45(d，J = 11.8Hz，lH)，5.03(d，J=11.9Hz，lH)， 2.03-1.93(m，IH)，1.92(s，3H)，1.34(s，12H),1.15-1.08(m，2H)，0.87-0.80(m，2H);LCMS (m/z):478.2[]\Wl] + .
[0135] 參考例2
[0136] 乙酸2-[6-(叔下基)-8-氣-1-氧代異哇嘟-2( IH)-基]-6-(4,4,5，5-四甲基-1,3， 2-二氧雜環戊棚燒-2-基)芐基醋
[0137]
[013引（第1步驟）
[0139] 氮氣氛下，用10分鐘向冷卻至0°C的4-漠-2-氣-6-甲基苯甲酸甲醋（l.Og， 4.05mmol)、氯化儀（11)(0.13g，0.81mmol)、1，3-二環己基-1H-咪挫-3-鐵（〇.26g， 0.8Immo 1)的THF溶液（1 OmL)中滴加1M漠化叔下基儀(THF溶液、12. ImL，12. Immo 1)，然后在 室溫攬拌24小時。將本反應液加入冷水(200mL)中，用濃鹽酸（約5mL)調節至抑2,用乙酸乙 醋萃取。將所得有機層用無水硫酸鋼干燥，將溶劑減壓饋去。將所得殘渣通過柱色譜(硅膠、 己燒/乙酸乙醋)純化，得到4-(叔下基)-2-氣-6-甲基苯甲酸甲醋(0.45邑）。
[0140] 將所得4-(叔下基)-2-氣-6-甲基苯甲酸甲醋(0.35g)溶解于THF-甲醇混合溶液（1 :UlOmL)，加入4M氨氧化裡水溶液(2mL)，在60°C攬拌6小時。
[0141 ]將反應溶液用冷水稀釋后，將有機溶劑在減壓下饋去，制為水溶液。將該水溶液用 濃鹽酸調節至抑2,用乙酸乙醋萃取。將所得有機層用無水硫酸鋼干燥，將溶劑減壓饋去，得 至lj4-(叔下基)-2-氣-6-甲基苯甲酸的粗產物(0.35邑）。
[0142] LCMS(m/z):211.0[M+扣+.
[0143] (第2步驟）
[0144] 氮氣氛下，在冷卻至0°C的4-(叔下基）-2-氣-6-甲基苯甲酸（0.21邑，1.〇111111〇1)的 THF溶液（1 OmL)中加入1，Γ -幾基二咪挫（0.21 g，1.30mmo 1)，在0°C攬拌2小時。向本反應液 滴加28 %氨水溶液（lOmL)，在室溫進一步攬拌2天。將反應混合物在減壓下濃縮后，加入6M 鹽酸，用乙酸乙醋萃取2次。合并所得有機層，用飽和碳酸氨鋼水溶液和飽和食鹽水依次洗 涂，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋去，得到4-(叔下基)-2-氣-6-甲基苯甲酯胺(0.20邑）。
[0145] 1h NMR(400MHz，DMS0-d6)S7.85(s，lH)，7.58(s，lH)，7.10-7.07(m，lH)，7.05-7.00 (m，lH)，2.29(s，3H)，1.26(s，9H);LCMS(m/z):210.1[]\Wl] + .
[0146] (第3步驟）
[0147] 氮氣氛下，在4-(叔下基)-2-氣-6-甲基苯甲酯胺（150mg，0.72mmol)的2-甲基四氨 巧喃溶液（lOmL)中加入N，N-二甲基甲酯胺二甲基縮醒（113mg，0.95mmo 1)，在60°C攬拌2小 時。將反應溶液減壓濃縮后，向所得殘渣加入2-甲基四氨巧喃（lOmL)。向該溶液滴加1M叔下 醇鐘(THF溶液、1. lmL、l. Immol)，在65°C攬拌1天。冷卻至室溫后，將反應混合物加入1M鹽酸 水溶液（lOmL)中，用乙酸乙醋萃取2次。合并所得的有機層，用水和飽和食鹽水依次洗涂，用 無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋去，將所得殘渣通過柱色譜(硅膠、己燒/乙酸乙醋)純化，得 至化-(叔下基)-8-氣異哇嘟-U2H)-酬(85mg)。
[014引 1h NMR(400MHz，CDCl3)Sl0.84(s，lH)，7.28(d，J=1.8Hz，lH)，7.18(dd，J=13.8， 1.8Hz，IH)，6.51-6.43(m，2H)，1.37(s，9H);LCMS(m/z):220.1[M+扣 +.
[0149] (第4步驟）
[0150] 氮氣氛下，在通過與第3步驟相同的方法制造的6-(叔下基)-8-氣異哇嘟-1(2^- 酬（220mg，1. OOmmo 1)的DMF溶液（1 OmU 中，加入2-漠-6-氯苯甲醒（330mg，1.50mmo 1)、碳酸 鐘(277mg，2.0Immo 1)和艦化銅（I)(382mg、2.0Immo 1)，在110°C攬拌1天。將反應混合物用乙 酸乙醋稀釋后，過濾不溶物，將濾液用水和飽和食鹽水依次洗涂后，用無水硫酸鋼干燥。將 溶劑減壓饋去，將所得殘渣通過柱色譜(硅膠、己燒/乙酸乙醋)純化，得到2-氯-6-[6-(叔下 基)-8-氣-1-氧代異哇嘟基]苯甲醒(223mg)。
[0151] 1h 匪R(400MHz，DMS0-d6)Sl0.20(s，lH)，7.87-7.79(m，lH)，7.76(dd，J = 8.2， 1.3Hz，lH)，7.54(d J=1.8Hz，lH)，7.49(dd，J = 7.6，1.2Hz，lH)，7.43(d，J = 7.3Hz，lH)， 7.38-7.26(m，lH)，6.74(dd，J = 7.5,2.2Hz，lH)，1.35(s，9H);LCMS(m/z):358.1[]\Wl] + .
[0152] (第5步驟）
[0153] 氮氣氛下，在冷卻至〇°c的2-氯-6-[6-(叔下基)-8-氣-1-氧代異哇嘟基] 苯甲醒（20Omg，0.56mmo 1)的DCM (3.7mL)和異丙醇（1.9mL)的混合溶液中，加入棚氨化鋼 (32mg，0.84mmol)，恢復至室溫，攬拌2小時。向反應混合物加入水，用乙酸乙醋萃取2次。合 并所得的有機層，用水和飽和食鹽水洗涂，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋去，將所得殘 渣通過柱色譜（硅膠、己燒/乙酸乙醋）純化，得到2-[3-氯-2-巧圣基甲基）苯基]-6-(叔下 基)-8-氣異哇嘟-U2H)-酬（160mg)。
[0154] 1h NMR(400MHz，CDCl3)S7.55(dd，J = 8.1，1.2Hz，1H) ,7.43-7.36(m，lH)，7.32(d，J = 1.8Hz，lH)，7.23(dd，J = 13.5，1.8Hz，lH)，7.17-7.11(m，lH)，7.05(d，J = 7.4，1.7Hz， lH)，6.58(dd，J = 7.4,2.1Hz，lH)，4.75-4.61(m，lH)，4.54-4.：M(m，lH)，3.35(dd，J=10.8， 2.甜z，IH)，1.39(s，9H);LCMS(m/z):360.2[M+扣 +.
[0155] (第6步驟）
[0156] 氮氣氛下，在2-[3-氯-2-(?基甲基)苯基]-6-(叔下基)-8-氣異哇嘟酬 (160111邑，0.44111111〇1)的0〔1溶液（5111〇中，加入化晚（180化，2.24111111〇1)和乙酷氯（119化， 1.68mmol)，在室溫攬拌1天。向反應混合物加入水，用乙酸乙醋萃取2次。合并所得的有機 層，用水和飽和食鹽水依次洗涂，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋去，將所得殘渣通過柱 色譜（硅膠、己燒/乙酸乙醋）純化，得到乙酸2-氯-6-[6-(叔下基）-8-氣-1-氧代異哇嘟-2 (1H)-基]芐基醋（157mg)。
[0157] 1h NMR(400MHz，CDCl3)S7.72-7.64(m，lH) ,7.63-7.57(m，lH)，7.54(d，J=l.細Z， lH)，7.44-7.38(m，lH)，7.38-7.30(m，2H)，6.71(dd，J = 7.4,2.1Hz，lH)，5.08(d，J=12.4， 2.4Hz，lH)，4.93(d，J=12.4,2.5Hz，lH)，1.87(s，3H)，1.35(s，9H);LCMS(m/z):402.2[M+H ]+ .
[015引（第7步驟）
[0159]氮氣氛下，在乙酸2-氯-6-[6-(叔下基)-8-氣-1-氧代異哇嘟-2( IH)-基]芐基醋 (150mg，0.37mmo 1)的二嗯燒溶液巧.3血）中，加入雙(頻哪醇合)二棚（284mg，1.12mmo 1)、雙 (二亞芐基丙酬）鈕（0)(10.7111旨，19.04111〇1)、2,4,6-^異丙基-2'-(二環己基麟基）聯苯 (17.8mg，37.0皿01)、W及乙酸鐘（11 Omg，1.12mmo 1)，在65 °C加熱16小時。將反應混合物用 乙酸乙醋稀釋后，娃藻±(Celite)過濾不溶物。向濾液加入水，用乙酸乙醋萃取2次。合并所 得有機層，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋去，將所得殘渣通過柱色譜(硅膠、己燒/乙酸 乙醋)純化，得到標題化合物（105mg)。
[0160] 1h NMR(400MHz，CDCl3)S7.97-7.87(m，lH) ,7.48( t，J = 7.6Hz，1H)，7.34(dd，J = 7.9，1.4Hz，lH)，7.27(d J=1.9Hz，1H)，7.18(ddJ= 13.5,1.8Hz，lH)，7.04(dJ = 7.4Hz， lH)，6.46(dd，J = 7.4,2.1Hz，lH)，5.46(d，J=11.8Hz，lH)，5.02(d，J = 11.8Hz，lH)，1.92 (s，3H)，1.38(s，9H)，1.34(s，12H);LCMS(m/z):494.3[]\Wl] + .
[0161] 實施例1
[0162] 2-(3-{4-氨基甲基-IH-化挫-4-基）氨基]-1，3,5-Ξ 嗦-2-基}-2-(徑基甲 基)苯基)-6-環丙基-8-氣異哇嘟-1 (2H)-酬
[0163]
[0164](第1步驟）
[01 化]冰冷下，在2-氨基-4，6-二氯-1，3，5-Ξ嗦（513mg，3.1 Immol)的THF溶液（10.3mL) 中，緩慢加入DIEA( 1.08mL，6.22mmol)和 1-甲基-1H-化挫-4-胺（332mg，3.42mmol)的THF溶 液(5.18mL )，在室溫攬拌2.5小時。濾取析出的固體，用乙酸乙醋、水、乙醇洗涂，進行干燥， 得到 6-氯-N2-(l-甲基-1H-化挫-4-基)-1，3,5-Ξ 嗦-2,4-二胺(420mg)。
[0166] 1h NMR(400MHz，DMS0-d6)S9.89(s，1H)，7.91(s，lH),7.56-7.49(m，3H)，3.79(s， 3H).;LCMS(m/z):225.9[M+扣+.
[0167](第涉驟）
[016引在參考例1中制造的乙酸2-( 6-環丙基-8-氣-1-氧代異哇嘟-2( IH)-基)-6-(4，4， 5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊棚燒-2-基)芐基醋（141mg，0.29mmol)和6-氯-N2-( 1-甲基- 1H-化挫-4-基）-1，3，5-Ξ嗦-2，4-二胺（66.7mg，0.29mmo 1)的二甲氧基乙燒溶液（5mL)中， 加入四苯基麟）鈕（0)(17111旨，0.01511111101)和碳酸鐘（8加旨，0. 5911111101)的水溶液（1.67血）， 使用微波反應裝置在110 °C反應20分鐘。向反應混合物加入水，用乙酸乙醋萃取。將所得有 機層用飽和碳酸氨鋼水溶液和飽和食鹽水依次洗涂，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋去， 將所得殘渣通過柱色譜(硅膠、己燒/乙酸乙醋）純化，得到2-(3-{4-氨基-6-[(l-甲基-1H- [I比挫-4-基)氨基]-1，3,5-二嗦-2-基}-2-(?基甲基)苯基)-6-環丙基-8-氣異哇嘟-1