(2H)- 酬和其乙酷化保護體的混合物。將所得混合物溶解于甲醇（5mL)，加入碳酸鐘（1 OOmg， 0.724mmol )，在室溫攬拌2小時。將反應混合物用水稀釋，濾取析出的固體，用水和二乙酸依 次洗涂。將所得固體干燥，得到標題化合物(85mg)。
[0169] 1h NMR(400MHz，DMS0-d6)S9.71(s，lH)，8.00(s，lH)，7.94-7.82(m，lH)，7.61-7.42 (m，3H)，7.37-7.26(m，4H)，7.00(dd，J=13.3，1.7Hz，lH)，6.62(dd，J = 7.5,2.1Hz，lH)， 5.25-5.13(m，IH)，4.55-4.44(m，1H)，4.16-4.02(m，1H)，3.84-3.75(m，3H)，2.12-2.04(m， IH),1.14-1.06(m，2H),0.91-0.84(m，2H);LCMS(m/z):499.2[M+扣+.
[0170] 實施例2
[0171 ] 4-( {4-氨基-6-[3-(6-環丙基-8-氣-1-氧代異哇嘟基)-2-(?基甲基）苯 基]-1，3，5-Ξ嗦-2-基}氨基)-1 -甲基-IH-化咯-2-臘 [0172]
[017引（第1步驟）
[0174] 冰冷下，在4-氨基-1-甲基-1H-化咯-2-甲酯胺鹽酸鹽（350mg，1.99mmol)和DIEA (0.7mL，3.99mmol)的THF懸浮液(5mL)中，依次加入DMF(2.5mL)、2-氨基-4，6-二氯-1，3,5- Ξ嗦(299mg，1.81mmol)，在室溫攬拌5小時。濾取析出的固體，用乙酸乙醋和水洗涂，進行干 燥，得到4-[(4-氨基-6-氯-1，3,5-立嗦-2-基）氨基]-1-甲基-1H-化咯-2-甲酯胺 (carboxamide)(436mg)。
[0175] 1h NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl0.00-9.43(m，lH)，7.46(s，lH)，7.40(s，lH)，7.29(d，J =1.9Hz，IH)，7.21-6.79(m，2H)，6.77-6.65(m，IH)，3.80(s，3H).;LCMS(m/z):268.1[M+H ]+ .
[0176] (第2步驟）
[0177] 冰冷下，在4-[(4-氨基-6-氯-1，3,5-Ξ嗦-2-基)氨基]-1-甲基-IH-化咯-2-甲酯 胺（130mg，0.49mmo 1)的DCM溶液（5mL)中加入TEA(0 . ImL，0.73mmo 1)和立氣乙酸酢 (0.075mL，0.53mmol)，在室溫攬拌2小時。向反應溶液追加 TEA(0.1 mL，0.73mmol)和Ξ氣乙 酸酢(0.075mL，0.53mmol)，在室溫進一步攬拌24小時。向反應混合物加入水，用乙酸乙醋萃 取。將所得有機層用水和飽和食鹽水依次洗涂，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋去，將所 得殘渣通過柱色譜(硅膠、己燒/乙酸乙醋)純化，得到4-[(4-氨基-6-氯-1，3,5-Ξ嗦-2-基） 氨基]-1 -甲基-1Η-化咯-2-臘（1 OOmg)。
[017引 1h 醒R(400MHz，DMS0-d6)Sl0.05-9.71(m，lH)，7.55(s，2H)，7.46-7.23(m，lH)， 7.03-6.76(m，1H)，3.72(S，3H);LCMS(m/z):250.1[M+扣 +.
[0179] (第3步驟）
[0180] 在參考例1中制造的乙酸2-(6-環丙基-8-氣-1-氧代異哇嘟-2( 1H)-基)-6-(4，4， 5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊棚燒-2-基)芐基醋(45mg，0.094mmo 1)和4-[ (4-氨基-6-氯- 1，3,5-Ξ嗦-2-基)氨基]-1-甲基-1H-化咯-2-臘(23.5mg，0.094mmol)的二甲氧基乙燒溶液 (2mL)中，加入四（Ξ苯基麟）鈕（0) (5.4mg，0.0047mmo 1)和碳酸鐘（26mg，0.19mmo 1)的水溶 液(0.67mL)，使用微波反應裝置在110 °C反應20分鐘。向反應混合物加入水，用乙酸乙醋萃 取。將所得有機層用水和飽和食鹽水依次洗涂，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋去，將所 得殘渣通過柱色譜(硅膠、己燒/乙酸乙醋）純化，得到4-({4-氨基-6-[3-(6-環丙基-8-氣- 1-氧代異哇嘟基)-2-(?基甲基）苯基]-1，3,5-Ξ嗦-2-基}氨基)-1-甲基-1H-化 咯-2-臘和其乙酷化保護體的混合物。將所得混合物溶解于甲醇(5mL)，加入碳酸鐘（lOOmg， 0.724mmol)，在60°C攬拌1小時。將反應混合物用水稀釋，濾取析出的固體，用水和己燒依次 洗涂。將所得固體干燥，得到標題化合物(18mg)。
[0181] 1h NMR(400MHz，DMS0-d6)δl0.15-9.19(m，lH)，7.87(d，J = 7.細z，lH)，7.65-7.50 (m，2H)，7.49-7.41(m，lH)，7.40-7.30(m，3H)，7.28(d，J=1.7Hz，lH)，7.04(d，J= 1.7Hz， lH)，7.00(dd，J=13.3，1.6Hz，lH)，6.62(dd，J = 7.5,2.1Hz，lH)，5.23-4.91(m，lH)，4.50 (d，J=9.5Hz，lH)，4.19-3.94(m，lH)，3.74(s，3H)，2.16-2.00(m，lH)，1.15-1.03(m，2H)， 0.95-0.77(m，2H);LCMS(m/z):523.2[M+扣 +.
[0182] 實施例3~33
[0183] W下的實施例化合物[表1-1]~[表1-3]是使用與各自對應的原料(市售品、或根 據公知方法或基于公知方法的方法由市售化合物進行衍生物化而得的化合物），依照上述 實施例記載的方法，根據需要適宜組合有機合成化學中通常所用的方法來制造。
[0184] 另外，將各化合物的物理化學數據示于[表2-1]~[表2-2]。
[0185] [表 1-1]
[0186]
[0187][表 1-2]
[018 引
[0189][表 1-3]
[0191][表 2-1]
[0193][表 2-2]
[0195] 實施例34
[0196] [與實施例1的前藥相當的化合物(I)的制造例]
[0197] 辛酸 2-{4-氨基-6-[(l-甲基-1H-化挫-4-基）氨基]-1，3,5-Ξ 嗦-2-基}-6-(6-環 丙基-8-氣-1-氧代異哇嘟-2(1Η)-基)芐基醋
[019 引
[0199] 在實施例1中制造的2-(3-{4-氨基-6-[(l-甲基-IH-化挫-4-基)氨基]-1，3,5-Ξ 嗦-2-基}-2-(徑基甲基)苯基)-6-環丙基-8-氣異哇嘟-1(2Η)-酬(0.2g，0.4mmol)的DMF溶 液(8mL)中滴加 R比晚(0.13血，1.6mmol)和正辛酷氯(0.14mL，0.8mmol)，在室溫攬拌16小時。 在反應混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙醋（3 X 50mL)萃取。合并所得有機層，用水、1M鹽酸 水溶液、飽和碳酸氨鋼水溶液和飽和食鹽水依次洗涂，用無水硫酸鋼干燥。將溶劑減壓饋 去，將所得殘渣通過柱色譜(硅膠、氯仿/甲醇)純化，得到標題化合物(20 Img)。
[0200] 1h NMR(400MHz，DMS0-d6)S9.58(s，1H)，7.99(S，1H)，7.88-7.73(m，1H)，7.69-7.55 (m，2H)，7.52-7.42(m，lH)，7.37(dd，J = 20.5,7.4Hz，lH)，7.26(d，J=l.Wz，lH)，7.20- 7.10(m，2H)，6.99(dd，J=13.2，1.6Hz，lH)，6.60(dd，J = 7.5,2.0Hz，lH)，5.51-5.37(m， IH),5.17-5.04(m，lH)，3.79(s，3H),2.12-2.02(m，lH)，l.94(t，J=7.甜z，2H)，1.27-1.00 (m，10H)，1.02-0.90(m，2H),0.91-0.76(m，5H);LCMS(m/z):625.15[M+扣+.
[0201] 實施例35~84
[0202] W下列舉的與實施例1的前藥相當的[表3-1]~[表3-6]中記載的實施例化合物 (I)是使用與各自對應的原料(市售品、或根據公知方法或基于公知方法的方法由市售化合 物進行衍生物化而得的化合物），依照上述實施例34記載的方法，根據需要適宜組合有機合 成化學中通常所用的方法來制造。
[0203] 另外，將各化合物的物理化學數據示于[表4-1]~[表4-4]。
[0204] [表 3-1]
[0206][表 3-2]
[0208][表 3-3]
[0210][表 3-4]
[0212][表 3-5]
[0214][表 3-6]
[0216][表 4-1]
[021 引[表 4-2]
[0220][表 4-3]
[0222][表 4-4]
[0224] 試驗例1
[0225] 對于BTK的活性抑制試驗
[0226] (去憐酸化BTK的制備）
[0227] 去憐酸化BTK是通過在生物素化BTK蛋白BTN-BTK(Carna Biosciences，Inc.制）酶 溶液中W分別為10U/yg、2mM的方式添加 λ蛋白質憐酸酶(New E：ngland BioLabs社制、Code NO.P0753S)和MnCl2,并在4°C反應一夜后，利用抗DY邸孤DK-標簽抗體瓊脂糖凝膠層析除去 λ蛋白質憐酸酶，然后使用10DG脫鹽柱進行緩沖液交換而得到。
[022引（激酶活性的測定方法）
[02巧]激酶活性的測定是使用QuickScout Screening Assist(商標）MSA(Ca;rna Biosciences，Inc.制市售試劑盒），通過遷移率改變分析(MSA)法來進行。激酶反應的底物 使用試劑盒附帶的FITC標記SRCtide膚。使用測定緩沖液[20mM皿PES、0.01%化iton X- 100(商標）、2mM 二硫蘇糖醇、pH7.5]，調節為底物(4yM)、MgCl2(20mM)、ATP(200yM)，制成底 物混合液。另外，將去憐酸化BTKW達到0.6nM的方式用測定緩沖液稀釋而制備酶溶液。由被 測化合物的lOmM DMS0溶液，用DMS0進一步稀釋為10個濃度（0.00003mM、0.0001mM、 0.0003mM、0.001mM、0.003mM、0.01mM、0.03mM、0.1mM、0.3mM、lmM)，將各自用測定緩沖液進 行25倍稀釋，作為藥物溶液(4%DMS0溶液）。將藥物溶液或對照溶液(4%DMS0-測定緩沖液） 扣L、底物混合液扣L、和酶溶液10化在聚丙締制384孔板的孔中進行混合，在室溫反應1小時 后，添加60化的試劑盒附帶的終止緩沖液使反應停止。接著，使用Lab化ip EZ Readerll系 統(Caliper Life Sciences社制），依照測定試劑盒的方案測定反應溶液中的底物(S)和經 憐酸化的底物(P)的量。
[0230] (BTK抑制活性的評價方法）
[0231] 將經分離的底物和經憐酸化的底物的各峰的高度分別作為S和P，另外作為空白還 測定了替代酶溶液而添加有測定緩沖液的樣品。
[0232] 被測化合物的抑制率（％ )依照下式算出。
[0233] 抑制率（％ ) = (1-(C-A)/(B-A)) X 100
[0234] 其中，A、B、C分別表示空白孔的P/(P+S)、對照溶液孔的P/(P+S)、化合物添加孔的 PAP+S)。
[0235] 另外，IC50值通過抑制率與被測化合物濃度(對數)的回歸分析算出。
[0236] (評價結果）
[0237] 實施例的化合物組對于去憐酸化BTK表現出lOnMW下的IC50值，因此表明本發明的 化合物(I)具有強BTK抑制活性。
[023引試驗例2
[0239] 細胞內BTK的自身憐酸化活性抑制試驗
[0240] (使用的細胞的培養）
[0241] Ramos細胞（2G6.4C10、ATCC社No.C化-1923)是在T75燒瓶中，使用添加有 10%FBS (八11366116社）和5%青霉素-鏈霉素（十力弓^社）的1?口]\〇-1640培養基（618(：0社、#410491- 01)(W下，稱為生長培養基)在5 % C〇2培養箱內進行培養。
[0242] (被測化合物的添加）
[0243] 將經培養的Ramos細胞W細胞密度為7.5 X106細胞/mL的方式用除去了血清的 RPM-1640培養基（W后，稱為培養基)稀釋，在37 °C保溫45分鐘。將細胞懸浮液按每份ImL等 分于2. OmL試管中后，將被測化合物的0.3mMDMS0溶液用培養基稀釋，添加制為0.9μΜ的被測 化合物溶液50化L，在被測化合物的最終濃度為0.3μΜ的條件下在37°C解育1小時。然后，W 最終濃度為lOyg/mL的方式添加用培養基稀釋的抗IgM抗體（11^1化〇旨日11、化5100)，在371： 解育10分鐘。
[0244](蛋白的提取）
[0245] 在通過離屯、操作回收細胞而得的團粒中添加 Lysis緩沖液[在RIPA BuffeH X 1) (Cell Si即 aling Technology社）中添加 1 % 憐酸酶抑制劑Cacktai 13 (Sigma社、 No .P0044)、1 %憐酸酶抑制劑Caclaail (十力弓^社、No. 07575)和ImM苯甲基橫酷氣(PMSF) 而成的緩沖液]100化，輕輕攬拌后靜置10分鐘。通過離屯、操作（15000rpm、15分鐘）回收上 清，對蛋白量進行