CX(2g)上，用MeOH洗涂并用在MeOH中的1%NH3洗脫。將 溶劑在減壓下蒸發，得到5-((4-(2-氣芐基)贓嗦-1-基）甲基)煙酸（130mg，0.395mmol，92% 收率），為無色粘性油狀物。
[0 如 2] [M+扣+ = 330.0
[0503] E.N-[(1-氨基異哇嘟-6-基）甲基]-5-({4-[(2-氣苯基）甲基]贓嗦-1-基}甲基）郵 晚-3-甲酯胺
[0504] 向5-((4-(2-氣芐基)贓嗦-1-基）甲基)煙酸（118111邑，0.358111111〇1)、6-(氨基甲基)異 哇嘟-1-胺二鹽酸鹽（97mg，0.394mmol)、HATUα63mg，0.430mmol)在DCM(2mL)中的攬拌的溶 液中加入二異丙基乙胺(250yl，1.433mmol)。將所得的混合物在室溫攬拌過夜。將反應混合 物用化0Ac(20mL)稀釋并用1M化0H(水溶液）（2xl0mL)洗涂。將有機物干燥(化2S04)，過濾 并在減壓下蒸發，得到粗化合物，將所述粗化合物通過急驟色譜(在化OAc中的0-50 %化0H) 純化兩次，，得到N-((l-氨基異哇嘟-6-基）甲基)-5-((4-(2-氣芐基)贓嗦-1-基）甲基)煙酷 胺(39.3111邑，0.079臟〇1，22.07%收率），為淺黃色固體。
[0如5] m/z 485.1 (Μ+ΗΓ
[0 如 6] Mffi(d6-DMS0)S:2.20-2.47(W，m)，3.51(2H，s)，3.55(2H，s)，4.63(2H，d，J = 5.8Hz)，6.72(2H，s) ,6.87(lH，d，J = 5. Wz)，7.10-7.19(2H，m)，7.26-7.：M(lH，m)，7.35- 7.45(2H，m)，7.58(lH，s)，7.76(lH，d，J = 5.細z)，8.12-8.17(2H，m)，8.61(lH，d，J = 2.0Hz)，8.97(lH，d，J = 2.1Hz)，9.32(lH，t，J = 5.9Hz).
[Ο如7] 實施例77
[0如引 N-[(l-氨基異哇嘟-6-基）甲基]-5-{[2-川比咯燒-1-基川比晚-4-基]甲基}化晚-3- 甲酯胺
[0如9]
[0510] Α.4-(氯甲基)-2-氣郵晚
[0511] 向500ml燒瓶中加入2-氣-4-甲基化晚（25g，225mmol)、N-氯代班巧酷亞胺(45.1g， 337mmol)、過氧化苯甲酯、L叫e;rox( 1.453g，4.50mmol)、乙酸（ImL，17.47mmol)和乙臘 (132mL，2527mmol)。將反應混合物加熱至溫和回流，得到淺黃色溶液，將其置于回流達5小 時然后在環境溫度過夜。將混合物分配在水(20mL)和化OAc(30mL)之間。加入鹽水(30mL)， 形成兩層。將運兩層分開并將水層用另外的化〇Ac(2x 30mL)反萃取。將合并的有機物用鹽 水(30mL)洗涂，干燥(MgS化），過濾并濃縮。冷卻后將沉淀過濾，用DCM(40mL)洗涂然后再次 在真空下濃縮。將殘余物通過急驟色譜(在最小量的DCM中加載，利用0至15%化OAc/異己燒 的梯度進行洗脫（保持在6% W洗脫產物）再純化，得到4-(氯甲基）-2-氣化晚（11.8g， 78臟〇1，34.6%收率），為透明的油狀物。
[051^ B.5-((2-氣郵晚-4-基）甲基)煙酸甲醋
[051；3]將4-(氯甲基）-2-氣化晚（2.012邑，13.82臟〇1)和5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 雜棚雜環戊燒-2-基)煙酸甲醋(4. OOg，15.20mmo 1)在THF (40mL)和水(ImL)中的溶液用碳酸 鐘（3.82g，27.6mmol)處理并將混合物用N2除氣5分鐘。加入Pd(Ph3)4催化劑（1.597g， 1.382mmol)并將混合物再次簡短地除氣，之后加熱至90°C(化ysyn浴溫)達2小時。將反應分 配在化0Ac(150mL)和水(75mL)之間。將水層進一步用化0Ac(2x70mL)萃取并將合并的有機 物用鹽水(75mL)洗涂，干燥(MgS化），過濾并濃縮。將粗物質通過急驟色譜(在DCM中加載，利 用10至70%化OAc/異己燒的梯度進行洗脫(保持在55% W洗脫產物））純化，得到5-((2-氣 化晚-4-基）甲基)煙酸甲醋（1.99g，8. OOmmo 1，57.9 %收率），為黃色膠狀物 [0514] m/z = 247.1(M+H)"
[051引 C. 5-(( 2-氣郵晚-4-基）甲基)煙酸錠
[0516] 將5-((2-氣化晚-4-基）甲基）煙酸甲醋（2.45g，9.95mmol)在Me0H(25mL)和THF (60mL)中的溶液用水(20mL)和氨氧化裡(0.286g，11.94mmol)處理，然后在環境溫度攬拌過 夜。加入另外的氨氧化裡(〇.286g，11.94mmol)并將混合物在環境溫度攬拌過夜。將大部分 有機溶劑在真空下除去并加入水(25mL)。將抑調節至~5并將混合物直接通過SCX(45g)純 化，用MeOH洗涂，用1 %N曲/MeOH洗脫。將分離的產物與DCM(30mL) -起研磨并過濾，得到5- ((2-氣化晚-4-基）甲基)煙酸錠（1.85肖，7.35臟〇1，73.9%收率），為白色粉末。
[0517] m/z = 233.1(M+H)"
[051引D.N-( (1-氨基異哇嘟-6-基）甲基)-5-( (2-氣化晚-4-基）甲基)煙酷胺 [0519] 將在無水DCM(20mL)和無水DMF(2mL)的混合物中的5-((2-氣化晚-4-基）甲基）煙 酸錠（1.40g，5.62mmol)、6-(氨基甲基）異哇嘟-1-胺二鹽酸鹽（1.521g，6.18mmol)和2-(3H- [l，2,3]ミ挫并[4,5-b]化晚-3-基）-l，l，3,3-四甲基異服餘六氣憐酸鹽（V)(2.：349g， 6. ISmmol)的混合物用N，N-二異丙基乙胺（5.28ml，30.3mmol)處理并將所得的懸浮液簡短 地超聲處理，之后在環境溫度攬拌過夜。將溶劑在真空下除去。將殘余物分配在EtOAc (50mL，痕量MeOH用于有助于溶解)和NH4CI飽和水溶液(50mL)之間。將水層用另外的化OAc (6x50mL)萃取并將合并的有機物干燥(MgS化），過濾并濃縮。將粗物質通過急驟色譜(在DCM (痕量MeOH)中加載，利用0至30 %化OH/^tOAc的梯度進行洗脫)純化，得到N-( (1-氨基異哇 嘟-6-基）甲基)-5-((2-氣化晚-4-基）甲基)煙酷胺，為淺黃色粉末。
[0520] m/z = 388.2(M+H) + 郵別]e.N-[(1-氨基異哇嘟-6-基）甲基]-5-{[2-(化咯燒-1-基川比晚-4-基]甲基}化晚- 3-甲酯胺
[0522] 將N-((l-氨基異哇嘟-6-基）甲基）-5-((2-氣化晚-4-基）甲基）煙酷胺（10〇111邑， 0.258mmol)和化咯燒(42化l，5.16mmol)在無水二囉燒(200yL)中的混合物在90°C -起加熱 5小時。將溶劑在真空下除去并將殘余物通過急驟色譜(在DCM中加載，利用0至7.5%Me0H/ DCM(含0.3%N曲）的梯度進行洗脫）純化。將化合物溶解在最小量的DCM中并添加 Et2〇至沉 淀。將該混合物超聲處理并攬拌~30分鐘，然后過濾，得到N-((l-氨基異哇嘟-6-基）甲基)- 5-((2-(化咯燒-1-基）郵晚-4-基）甲基）煙酷胺（73111旨，0.165111111〇1，63.8%收率），為白色粉 0
[0523] (Μ+ΗΓ = 439.1
[0524] NMR(d6-DMS0)S:1.90(4H，m)，3.33(4H，m)，3.93(2H，s)，4.61(2H，d，J = 5.9Hz)， 6.37(lH，s)，6.41(lH，dd，J = 5.1，1.4Hz)，6.74(2H，s)，6.86(lH，d，J = 5.9Hz)，7.40(lH， dd，J = 8.6,1.7Hz) ,7.56(lH，s) ,7.76(lH，d，J = 5.細z) ,7.94(lH，d，J = 5. IHz) ,8.10(IH， t，J = 2.2Hz) ,8.13(lH，d，J = 8.細z) ,8.67(lH，d，J = 2. IHz) ,8.94(lH，d，J = 2. IHz) ,9.32 (lH，t，J = 5.9Hz).
[0525] 下表中的化合物如對于實施例1-7W及44和77所述的那樣合成。
[0526] 表 1
[0527]
[0533]表 3
[05劇生物學方法
[0583] 式(I)化合物抑制血漿激膚釋放酶的能力可W使用W下生物學測定確定：
[0584] 血漿激膚釋放酶的IC50的確定
[0585] 血漿激膚釋放酶體外抑制活性使用標準公開的方法確定（參見例如化hansen等， Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185;Shori等，Biochem.Pharmacol.,1992,43，1209;StU rzebecher等，Biol .Qiem.Ho卵e-Se}de;r，1992,373,1025)。人血漿激膚釋放酶（Protogen) 在37°C與巧光底物H-DPro-Phe-Arg-AFC和各種濃度的試驗化合物溫育。殘留的酶活性(初 始反應速率)通過測量在410nm的光學吸光度的變化確定并且確定試驗化合物的IC50值。
[0586] 從運些測定獲得的數據示于下表12中。通常（但不是排他地），優選的化合物顯示 小于 200nM 的 IC50。
[0587] 表12
[化8引
[化例
[0590]
[0591]
[0592] 對于針對相關酶化ΚΙ的抑制活性進一步篩選所選的化合物。式（I)化合物抑制 KLK1的能力可W使用W下生物學測定確定：
[0593] 對于KLK1的IC50的確定
[0594] 體外KLK1抑制活性使用標準公開的方法確定（參見例如Johansen等， Int.J.Tiss. Reac . 1986，8，185 ; Shori等，Biochem. Pharmacol. ,1992,43,1209; Stii rzebecher 等，BiolXhem.Ho 卵 6-56716'，1992,373，1025)。人化1(1((：日1化1〇油6111)在37。(：與 巧光底物H-D^^Leu-Arg-AFC和各種濃度的試驗化合物溫育。殘留酶活性(初始反應速率） 通過測量在410nm的光學吸光度的變化確定并確定試驗化合物的IC50值。
[05M]從此測定獲得的數據示于下表13中：
[0596] 表13
[0597]
[059引
[0599]
[0600]
[0601]
【主權項】
1. 一種式I的化合物：或者B是稠合的6，5-或6，6-雜芳族二環，所述雜芳族二環含有N和任選的一個或兩個獨 立地選自N、0和S的另外的雜原子，所述雜芳族二環任選地被選自以下各項的取代基一、二 或三取代:烷基、烷氧基、0H、鹵素、CN、C00R8、C0NR8R9、CF 3和NR8R9; η是0、1或2; W、X、Y和Ζ獨立地選自(：、以1?16)-(：、(：(1?16)=(：、0 = ^0和3，使得含有1、乂、￥和2的環是 六元芳族雜環； 其中， R5、R6和R7獨立地是不存在或者獨立地選自H、烷基、烷氧基、鹵素、0H、芳基、雜芳基、_ NR8R9、CN、C00R8、C0NR8R9、-NR8C0R9 和 CF3;并且 R16獨立地選自H、烷基、烷氧基、鹵素、OH、NR8R9、芳基、雜芳基和CF3; A選自芳基、雜芳基和選自式(A)、（B)、（C)和(D)的取代基：G選自H、烷基、環烷基、CO-芳基、S02-芳基、（CH2)m-芳基和(CH2)m-雜芳基； m選自0和1; p選自0、1、2和3; R23選自芳基和雜芳基； R24選自芳基和雜芳基； L是選自以下各項的接頭：共價鍵、-^!?^)-、-^^)^。-、-。-^^)：^。-、-^^)!-^^)-(CH2)!- 10-、- (CH2)!-10-NH- (CH2)!-10-、-CONH- (CH2)!-10-、-C0-和-S02-; U和V獨立地選自C和N，使得含有U和V的芳族環是苯基、吡啶或吡嗪； 當U是N時，R1不存在； 當V是N時，R2不存在； 或者，當存在時，R1和R2獨立地選自H、烷基、烷氧基、CN、鹵素和CF3; R3選自H、烷基、烷氧基、CN、鹵素和CF3; P 是 Η并且 Q 是-C(R18)(R19)NH2,或者 P 是-C(R18)(R19)NH2 并且 Q是 Η; R8和R9獨立地選自Η和烷基； R12和R13獨立地選自Η和烷基，或者可以一起形成環烷基環； R17選自烷基和0Η; R18和R19獨立地選自Η和烷基，或者可以一起形成環烷基環或環醚； 烷基是具有多至10個碳原子(&-&〇)的直鏈飽和烴或3至10個碳原子(C3-C1Q)的支鏈飽 和烴;烷基可以任選地被1個或2個獨立地選自以下各項的取代基取代：（&-〇〇烷氧基、0H、 ^0卩3、0)01?10、0)冊101?11、氟、苯基和冊101?11 ; 環烷基是3至7個碳原子的單環飽和烴； 環醚是4至7個碳原子的單環飽和烴，其中環碳中的一個被氧原子替代； 烷氧基是1至6個碳原子(&-〇〇的直鏈0-連接的烴或3至6個碳原子(C3-C6)的支鏈0-連 接的烴;烷氧基可以任選地被1個或2個獨立地選自以下各項的取代基取代:0H、0CH3、CN、 〇卩 3、0)01?10、0)冊101?11、氟和冊101?11; 芳基是苯基、聯苯基或萘基;芳基可以任選地被1、2或3個獨立地選自以下各項的取代 基取代：烷基、烷氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、0H、鹵素、CN、嗎啉基、哌啶基、雜芳基、_ (CH2)〇-3-0-雜芳基、芳基 b、-0-芳基b、-(CH2h-3-芳基^-((:取^-廣雜芳基廠⑶。!?^、-C0NR10R11、-(CH 2) 1-3-NR14R15、CF3 和-NR10R11; 芳基b是苯基、聯苯基或萘基，其可以任選地被1、2或3個獨立地選自以下各項的取代基 取代:烷基、烷氧基、0H、鹵素、CN、嗎啉基、哌啶基、-C00R10、-C0NR10R11、CF#PNR10R11; 雜芳基是5、6、9或10元單環或二環芳族環，所述單環或二環芳族環在可能的情況下含 有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S和0的環成員；雜芳基可以任選地被1、2或3個獨立地選自以 下各項的取代基取代:烷基、烷氧基、OHj素、CN、芳基、嗎啉基、哌啶基、-(CftOw-芳基、雜 芳基 b、-C00R10、-C0NR10Rl 1、CF3 和-NR10R11; 雜芳基|3是5、6、9或10元單環或二環芳族環，所述單環或二環芳族環在可能的情況下包 含1、2或3個獨立地選自N、NR8、S和0的環成員；其中雜芳基b可以任選地被1、2或3個獨立地 選自以下各項的取代基取代:烷基、烷氧基、0H、鹵素、CN、嗎啉基、哌啶基、芳基、-(CH 2) H-芳基、-C00R10、-C0NR10R11、CF3 和 NR10R11; R10和R11獨立地選自Η和烷基；或者R10和R11與它們所連接的氮一起形成4、5、6或7元 雜環，所述雜環可以是飽和的或者是具有1或2個雙鍵的不飽和的，并且所述雜環可以任選 地被選自以下各項的取代基一或二取代:氧代、烷基、烷氧基、C00R8、OH、F和CF 3; R14和R15獨立地選自烷基、芳基b和雜芳基13;或者R14和R15與它們所連接的氮一起形成 4、5、6或7元雜環，所述雜環可以是飽和的或者是具有1或2個雙鍵的不飽和的，并且任選地 可以被氧代取代； 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括對映異構體、非對映異構體及其外消旋及 非外消旋混合物）、藥用鹽和溶劑化物。2. 根據權利要求1所述的化合物，其中B選自任選地被一、二或三取代的異喹啉基和任 選地被取代的1H-吡咯并[2，3-b ]吡啶，其中所述任選的取代基選自烷基、烷氧基、OH、F、C1、 CN、C00R8、C0NR8R9、CF3 和 NR8R9;或者 B是：其中Rl、R2和R3獨立地選自H、烷基、烷氧基、CN、鹵素和CF3; 并且其中P、Q、烷基、烷氧基、R8和R9是如權利要求1中所定義的。3. 根據權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中η是1。4. 根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中Β是：其中 Rl、R2和R3獨立地選自Η、烷基和鹵素； Ρ是-CH2NH2;并且 烷基是如權利要求1中所定義的。5. 根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中B是任選地被一取代的異喹啉基，其 中所述任選的取代基是NR8R9;并且其中，R8和R9是如權利要求1中所定義的。6. 根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中B是任選地被一取代的異喹啉基，其 中所述任選的取代基是NR8R9;并且其中R8和R9是H。7. 根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中B是任選地被取代的1H-吡咯并[2， 3_b]吡啶，其中所述任選的取代基是NR8R9;并且其中，R8和R9是如權利要求1中所定義的。8. 根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中L是-(CH2) μ-或-(CHOH)-。9. 根據權利要求1至8中任一項所述的化合物，其中L是-CH2-。10. 根據權利要求1所述的化合物，其如式(III)所定義，并且其中R20、R21和R22獨立地選自Η、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和C1; 并且其中六、1^^、￥、2、1?5、1?6、1?7、烷基、烷氧基、1?8和1?9是如權利要求1中所定義的。11. 根據權利要求1至1 〇中任一項所述的化合物，其中W、X、Y和Ζ獨立地選自C = N、C、C (1?16)-(：、(：(1?16)=(：和1使得含有14、￥和2的環是六元芳族雜環；其中1?16選自!1、烷基和 OH〇12. 根據權利要求1至10中任一項所述的化合物，其中W、X、Y和Z形成選自以下各項的六 元芳族雜環：13. 根據權利要求1至12中任一項所述的化合物，其中A是被苯基取代的雜芳基，其中苯 基是如權利要求1中所定義的任選地被取代；或者A是被雜芳基、-(CHs)^-雜芳基或-(CftOuNRHRlS取代的苯基，其中雜芳基、R14和R15是如權利要求1中所定義的。14. 根據權利要求1至13中任一項所述的化合物，其中A選自：15.根據權利要求1所述的化合物，其選自： N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-({4-[(4-甲基吡唑-1-基）甲基]苯基}甲基）吡啶-3_甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-4-({4-[(4-甲基吡唑-1-基）甲基]苯基}甲基）吡啶-2_甲酰胺； N_[ (1-氨基異喹啉-6-基）甲基]-6-氧代-1-( {4-[ (2-氧代吡啶-1-基）甲基]苯基}甲 基)吡啶-3-甲酰胺； N-((l-氨基異喹啉-6-基）甲基)-5-(羥基(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基）甲基）苯基）甲 基)煙酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-6-({4-[(4-甲基吡唑-1-基）甲基]苯基}甲基）嘧啶-4_甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-6-({4-[(4-甲基吡唑-1-基）甲基]苯基}甲基）吡嗪-2_甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-6-[ (2-甲基喹啉-6-基）甲基]吡嗪-2-甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-({4-[(4-甲基吡唑-1-基）甲基]苯基}甲基）噠嗪-3_甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-1-( {4-[ (4-甲基吡唑-1-基）甲基]苯基}甲基)-6-氧 代吡啶-3-甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-1-[ (2-甲基喹啉-6-基）甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰 胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-[ (2-甲基喹啉-6-基）甲基]吡啶-3-甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-6-(甲基氨基)-5-[(2-甲基喹啉-6-基）甲基]吡啶-3- 甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-2-甲基-5-[ (2-甲基喹啉-6-基）甲基]吡啶-3-甲酰 胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-(喹啉-6-基甲基)吡啶-3-甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-({3-甲氧基-4-[(4-甲基吡唑-1-基）甲基]苯基}甲 基)吡啶-3-甲酰胺； N_[ (1-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-[ (4-甲基-2，3-二氫-1，4-苯并嚷嗪-7-基）甲基]吡 啶-3-甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{ [2-(4-甲基吡唑-1-基）乙氧基]甲基}吡啶-3-甲 酰胺； N_[ (1-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{ [6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3_甲酰胺； N_[ (1-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{ [6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰 胺； N_[ (1-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{ [6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3_甲酰胺； N_[ (1-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{ [6-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； N_[ (1-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{ [6-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3_甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{[6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基）吡啶-3-基]甲基} 吡啶-3-甲酰胺； N_[ (1-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{ [6-(二乙基氨基）吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰 胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-({6-[2-(羥基甲基）吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}甲 基)吡啶-3-甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-( {6-[異丙基（甲基)氨基]吡啶-3-基}甲基）吡啶-3_甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{[6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基）吡啶-3-基]甲基} 吡啶-3-甲酰胺； N_[ (1-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{ [2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰 胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{[2-(哌啶-1-基）吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰 胺； N_[ (1-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{ [2-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3_甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基）吡啶-4-基]甲基}吡 啶-3-甲酰胺； N_[ (1-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{ [2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3- 甲酰胺； N-[ (1-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-{ [2-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3_甲酰胺； N-[(l-氨基異喹啉-6-基）甲基]-5-({2-[2-(羥基甲基）吡咯烷-1-基]吡啶-4-基}甲 基)吡啶-3-甲酰胺； N-{[4-(氨基甲基)-2-甲基苯基]甲基}-5-({4-[(4_甲基吡唑-1-基）甲基]苯基}甲基） 吡啶-3-甲酰胺； N-{[4-(氨基甲基)-2,6_二甲基苯基]甲基}-5-({4-[(4_甲基吡唑-1-基）甲基]苯基} 甲基)吡啶-3-甲酰胺； N-{[4-(氨基甲基)-2,6_二甲基苯基]甲基}-6-({4-[(4_甲基吡唑-1-基）甲基]苯基} 甲基)吡嗪-2-甲酰胺； 及其藥用鹽和溶劑化物。16. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至15中任一項所述的化合物 和藥用載體、稀釋劑或賦形劑。17. 根據權利要求1至15中任一項所述的化合物，其用在藥品中。18. 根據權利要求1至15中任一項所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治 療或預防其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥。19. 一種治療其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥的方法，所述方法包括向有 需要的受試者施用治療有效量的根據權利要求1至15中任一項所述的化合物。20. 根據權利要求1至15中任一項所述的化合物，其在治療其中涉及血漿激肽釋放酶活 性的疾病或病癥的方法中使用。21. 根據權利要求17的用途、根據權利要求18的方法或根據權利要求19使用的化合物， 其中，所述其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥選自受損視敏度、糖尿病視網膜病、 糖尿病黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰腺炎、腦出血、腎病、心肌病、神經病、炎性 腸病、關節炎、炎癥、感染性休克、低血壓、癌癥、成人呼吸窘迫綜合征、彌散性血管內凝血、 心肺旁路手術和外科手術后出血。22. 根據權利要求17的用途、根據權利要求18的方法或根據權利要求19使用的化合物， 其中所述其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥是與糖尿病視網膜病和糖尿病黃斑 水腫相關的視網膜血管通透性。
【專利摘要】本發明提供式(I)的化合物、包含這樣的化合物的組合物、這樣的化合物在治療(例如在治療或預防其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥)中的用途以及利用這樣的化合物治療患者的方法，其中R5、R6、R7、R12、R13、A、L、B、n、W、X、Y和Z如本文所定義。
【IPC分類】C07D403/10, A61K31/4725, C07D401/12, A61P3/10, A61P9/00, A61K31/496, C07D403/14, C07D401/14, A61P35/00, C07D401/10, C07D413/14, C07D471/04, A61K31/455, A61P29/00, C07D417/14
【公開號】CN105683179
【申請號】
【發明人】漢娜·喬伊·愛德華茲, 戴維·米歇爾·埃萬斯, 普雷姆吉·梅根尼, 安德魯·理查德·諾瓦克
【申請人】卡爾維斯塔制藥有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年8月14日