-基]郵晚-4-基} 甲基川比晚-3-甲酯胺；
[0245] N-{[4-(氨基甲基)-2-甲基苯基]甲基}-5-({4-[(4-甲基化挫-1-基）甲基]苯基} 甲基川比晚-3-甲酯胺；
[0246] n-{[4-(氨基甲基)-2,6-二甲基苯基]甲基}-5-({4-[(4-甲基化挫-1-基）甲基]苯 基}甲基)郵晚-3-甲酯胺；
[0247] n-{[4-(氨基甲基)-2,6-二甲基苯基]甲基}-6-({4-[(4-甲基化挫-1-基）甲基]苯 基}甲基)郵嗦-2-甲酯胺；
[0248] 及其藥用鹽和溶劑化物。
[0249] 治療應用
[0250] 如前面提及的，本發明的化合物是有效的和選擇性的血漿激膚釋放酶抑制劑。因 此它們可用于治療血漿激膚釋放酶的過度活性是誘發因素的疾病病癥。
[0251] 因此，本發明提供式(I)的化合物，其用于藥品(medicine)。
[0252] 本發明還提供式（I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防其 中設及血漿激膚釋放酶活性的疾病或病癥。
[0253] 本發明還提供式（I)的化合物，其用于治療或預防其中設及血漿激膚釋放酶活性 的疾病或病癥。
[0254] 本發明還提供一種治療其中設及血漿激膚釋放酶活性的疾病或病癥的方法，所述 方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的式(I)的化合物。
[0255] 在一個方面，其中設及血漿激膚釋放酶活性的疾病或病癥包括受損視敏度 (impaired visual a州ity)、糖尿病視網膜病（diabetic retinopathy)、糖尿病黃斑水腫 (diabetic macular edema)、遺傳性血管性水腫化ereditary angioedema)、糖尿病 (diabetes)、膜腺炎（pancreatitis)、腦出血（cerebral haemorrhage)、腎病 (nephropathy)、屯、肌病（cardiomyopathy)、神經病（neuropathy)、炎性腸病（inf lammatoiy bowel disease)、關節炎(a;rt虹itis)、炎癥（inflammation)、感染性休克（septic shock)、 低血壓化ypotension)、癌癥（cancer)、成人呼吸窘迫綜合征（adult respiratoiT distress syndrome)、彌散;性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation)、 屯、肺旁路手術（cardiopulmonaiT bypass surgery)和外科手術后出血（bleeding from post operative surgery)〇
[0256] 在另一個方面，所述其中設及血漿激膚釋放酶活性的疾病或病癥是與糖尿病視網 膜病和糖尿病黃斑水腫相關的視網膜血管通透性。
[0巧7] 聯合療法
[0258]本發明的化合物可W聯合其他治療劑施用。合適的聯合療法包括式（I)化合物聯 合一種或多種藥劑，所述藥劑選自：抑制血小板衍生生長因子(PDGF)的試劑，內皮生長因子 (VEGF)，整聯蛋白巧m，類固醇，抑制血漿激膚釋放酶的其他試劑w及其他的炎癥抑制劑。 可與本發明化合物聯合的治療劑的具體實例包括在EP2281885A中和由S.化tel在Retina， 2009化n;29(6Suppl) :S45-8中公開的那些。
[0259] 當采用組合療法時，本發明化合物和所述組合藥劑可W存在于相同或不同的藥物 組合物中，并且可W單獨地、順序地或同時地施用。
[0260] 另一方面，本發明的化合物可W聯合視網膜的激光治療給藥。激光療法與用于糖 尿病黃斑水腫治療的VEGF的抑制劑的玻璃體內注射的組合是已知的化Iman M，Aiello L， BeckR，等"Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema(評價用于 糖尿病黃斑水腫的雷珠單抗加瞬時或延遲激光或者去炎松加瞬時激光的隨機化試驗Γ .Ophthalmology.2010年4月 27 日）。
[0261] 鞋
[0262] 術語"烷基"包括飽和控基，其包括：
[0%引-至多10個碳原子他-Cl日），或至多6個碳原子(C廣C6)，或至多4個碳原子(&-C4)的 直鏈基團。運樣的烷基的實例包括但不限于C廣甲基、C2-乙基、C3-丙基和C廣正下基。
[0264] -3至10個碳原子(C3-C10)，或至多7個碳原子(C3-C7)，或至多4個碳原子(C3-C4)的 支鏈基團。運樣的烷基的實例包括但不限于C3-異丙基、C4-仲下基、C4-異下基、C4-叔下基和 C5-新戊基。
[0265] 各自任選地如上所述被取代。
[0266] 環烷基是3至7個碳原子的單環飽和控;其中環烷基可W任選地被選自烷基、燒氧 基和NR10R11的取代基取代;其中R10和R11獨立地選自Η和烷基，或者R10和R11與它們所連 接的氮一起形成4、5、6或7元雜環，所述雜環可W是飽和的或者是具有1或2個雙鍵的不飽和 的。環烷基可W含有3至7個碳原子或3至6個碳原子或3至5個碳原子或3至4個碳原子。合適 的單環環烷基的實例包括環丙基、環下基、環戊基、環己基和環庚基。
[0267] 術語"烷氧基"包括0-連接的控基，其包括：
[0268] -1至6個碳原子(打-抗），或1至4個碳原子(&-C4)的直鏈基團。運樣的烷氧基的實 例包括但不限于C廣甲氧基、C2-乙氧基、C3-正丙氧基和C廣正下氧基。
[0269] -3至6個碳原子(C3-C6)，或3至4個碳原子(C3-C4)的支鏈基團。運樣的烷氧基的實 例包括但不限于C3-異丙氧基及C4-仲下氧基和叔下氧基。
[0270] 各自任選地如上所述被取代。
[0271] 除非另有說明，面素選自Cl、F、Br和I。
[0272] 芳基如上所定義。典型地，芳基將任選地被1、2或3個取代基取代。任選的取代基選 自上述的那些。合適的芳基的實例包括苯基和糞基(各自任選地如上所述被取代）。優選地， 芳基選自苯基、取代的苯基(如上所述被取代)和糞基。
[0273] 雜芳基如上所定義。合適的雜芳基的實例包括嚷吩基，巧喃基，化咯基，化挫基，咪 挫基，β惡挫基，異日惡挫基，嚷挫基，異嚷挫基，Ξ挫基，1]惡二挫基，嚷二挫基，四挫基，化晚基， 化嗦基，喀晚基，化嗦基，嗎I噪基，苯并咪挫基，苯并Ξ挫基，哇嘟基和異哇嘟基(任選地如上 所述被取代）。優選地，雜芳基選自化晚基、苯并嚷挫、嗎I噪、Ν-甲基嗎I噪、嚷挫、取代的嚷挫、 嚷吩基、巧喃基、化嗦、化挫和取代的化挫;其中取代基如上所述。
[0274] 術語"N-連接的"，如在"N-連接的雜環烷基"中，是指雜環烷基經由環氮原子連接 至該分子的剩余部分。
[0275] 術語"0-連接的"，如在"0-連接的控基"中，是指所述控基經由氧原子連接至該分 子的剩余部分。
[0276] 在基團如-C00R*中，表示該取代基與分子的剩余部分的連接點。
[0277] "藥用鹽"是指生理學或毒理學上可耐受的鹽，并且在合適時包括藥用堿加成鹽和 藥用酸加成鹽。例如（i)在本發明化合物含有一個或多個酸性基團（例如，簇基）的情況下， 可形成的藥用堿加成鹽包括鋼鹽、鐘鹽、巧鹽、儀鹽和錠鹽或與有機胺（如二乙胺、N-甲基- 葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸（例如，賴氨酸））的鹽等；（ii)在本發明化合物含有堿性基團 (如，氨基）的情況下，可形成的藥用酸加成鹽包括氨氯酸鹽、氨漠酸鹽、硫酸鹽、憐酸鹽、乙 酸鹽、巧樣酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲橫酸鹽、班巧酸鹽、草酸鹽、憐酸鹽、乙橫酸鹽 (esylate)、甲苯橫酸鹽、苯橫酸鹽、糞二橫酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、延胡索酸鹽、馬尿酸 鹽化ippurate)、精腦酸鹽（cam地orate)、l-?基-2-糞甲酸鹽（xinafoate)、對乙酷氨基苯 甲酸鹽(p-ace化midobenzoate)、二徑基苯甲酸鹽、徑基糞甲酸鹽、班巧酸鹽、抗壞血酸鹽、 油酸鹽、硫酸氨鹽等。
[0278] 也可W形成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半巧鹽。
[02巧]對于合適鹽的綜述，參見Stahl和Wermuth的"Handbook of Pharmaceutical Salts :P;rope;rties，Selection and Use(藥用鹽手冊：性質、選擇和使用）"（Wiley-VCH， Weinheim，德國，2002)。
[0280] "前藥"是指在體內通過代謝方式(例如，通過水解、還原或氧化)而可轉化成本發 明化合物的化合物。用于形成前藥的合適基團描述于'The Practice of Medicinal Qiemistry(醫藥化學實踐）jnd Ed.pp561-585(2003)和F. J.LeinweberiDrug Metab.Res.， 1987,18,379。
[0281] 本發明的化合物可W非溶劑化和溶劑化的形式存在。術語/溶劑化物/在本文中用 來描述包含本發明化合物和化學計量的一種或多種藥用溶劑分子(例如，乙醇)的分子復合 物。當溶劑為水時，采用術語/水合物/。
[0282] 在本發明化合物W-種或多種幾何、光學、對映體、非對映異構體和互變異構形式 存在的情況下，其包括但不限于順式和反式形式、E-和Z-形式、R-，S-及內消旋(meso)形式、 酬-及締醇-形式。除非另有說明，提及的特定化合物包括所有運樣的異構形式，包括其外消 旋及其他混合物。在適合的情況下，運樣的異構體通過應用或改編已知的方法(例如，色譜 技術和重結晶技術)而從它們的混合物中分離出來。在合適情況下，運樣的異構體可應用或 改編已知的方法(例如不對稱合成)而制得。
[0283] 在本發明的上下文中，本文中提及的"治療"包括對治愈性、減輕(palliative)和 預防性治療的提及。
[0284] 通用方法
[0285] 式(I)的化合物應對其生物醫藥特性加 W評估，如溶解度及溶液穩定性(橫跨pH)、 滲透性等，W便選擇用于治療所提議適應證的最適劑型和施用途徑。運些化合物可單獨施 用，或與一種或多種本發明的其他化合組合施用，或與一種或多種其他藥物組合(或作為它 們的任意組合)施用。通常，運些化合物作為與一或多種藥用賦形劑聯合的制劑施用。術語 '賦形劑'在本文中用來描述不同于本發明的化合物的任何成分，其可w對所述制劑賦予功 能性（即，藥物釋放速率控制)和/或非功能性（即，加工助劑或稀釋劑）。賦形劑的選擇很大 程度上取決于諸如具體給藥方式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響、W及劑型的性質等因 素。
[0286] 意圖用于藥物用途的本發明的化合物可W作為固體或液體，如片劑、膠囊或溶液 施用。適用于遞送本發明的化合物的藥物組合物和用于制備其的方法對于本領域技術人員 是明顯的。運樣的組合物和用于制備其的方法可W例如在雷明頓藥物科學（Remington's Pharmaceutical Sciences)第19版(Mack Publishing Company, 1995)中找到。
[0287] 因此，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)的化合物和藥用載 體、稀釋劑或賦形劑。
[0288] 對于病癥如與糖尿病視網膜病和糖尿病黃斑水腫相關的視網膜血管通透性的治 療，本發明的化合物可適于注射到患者眼部區域內的形式，尤其是，W適于玻璃體內注 射的形式施用。設想了適于運樣的用途的制劑將采用本發明的化合物在合適含水媒介物中 的無菌溶液的形式。所述組合物可W在主治醫師監督下施用至患者。
[0289] 本發明的化合物也可W直接施用到血流中、皮下組織中、肌肉中或內部器官中。用 于腸胃外施用的合適方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、銷內、屯、室內、尿道內、胸骨內、煩 內、肌肉內、滑膜內及皮下。用于腸胃外施用的合適裝置包括針頭(包括微針)注射器、無針 頭注射器和輸注技術。
[0290] 腸胃外制劑典型地為水性溶液或油性溶液。在溶液為水性的情況下，賦形劑如糖 (包括但不限于葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等）、鹽、碳水化合物和緩沖劑(優選為3至9的 pH)，但對于一些某些應用，其可能更合適配制為無菌非水溶液或作為干燥形式配制W聯合 合適媒介物如無菌的無熱原水使用。
[0291] 腸胃外制劑可W包括衍生自可降解聚合物的植入物，如聚醋（即，聚乳酸、聚丙交 醋、聚丙交醋-共-乙交醋、聚己內醋、聚徑基下酸醋）、聚原酸醋和聚酸酢。運些制劑可W經 由手術切口施用到皮下組織、肌肉組織內或直接施用到特定器官內。
[0292] 利用對本領域技術人員熟知的標準制藥技術可W容易地完成在無菌條件下腸胃 外制劑的制備，例如，通過冷凍干燥。
[0293] 用于制備腸胃外溶液中的式(I)化合物的溶解度可W通過使用合適配制技術而增 加，如滲入共溶劑和/或溶解度增強劑如表面活性劑、膠束結構和環糊精。
[0294] 在一個實施方案中，本發明的化合物可W經口施用。經口施用可W設及吞咽，W使 所述化合物進入腸胃道，和/或通過含服、經舌或舌下施用，通過運樣化合物直接從口腔進 入血流。
[02%]適于經口施用的制劑包括固體栓劑、固體微粒、半固體和液體(包括多相或分散系 統）如片劑；容納多個或納米顆粒、液體、乳液或粉末的軟或硬膠囊;錠劑（包括液體填充 的）；巧嚼片;凝膠;快速分散劑型;膜劑(film);胚珠劑(ovules);噴霧劑;和頰貼片/粘膜粘 附貼片。
[0296]適于經口施用的制劑也可W設計為W立即釋放方式或W速率保持方式遞送本發 明化合物，其中釋放曲線可W延遲、脈沖、受控、持續，或W優化所述化合物的療效的方式延 遲和持續或更改。W速率保持方式遞送化合物的方式在本領域是已知的并且包括可W與所 述化合物一起配制w控制其釋放的緩釋聚合物。
[0297] 速率保持聚合物的實例包括可降解和非可降解聚合物，該聚合物可W通過擴散或 擴散和聚合物磨蝕的組合來釋放所述化合物。速率保持聚合物的實例包括徑丙甲基纖維 素、徑丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、簇甲基纖維素鋼、聚乙締醇、聚乙締化咯燒酬、 黃原膠、聚甲基丙締酸醋、聚環氧乙燒和聚乙二醇。
[0298] 液體(包括多相及分散系統)制劑包括乳劑、溶液劑、糖漿和馳劑。運樣的制劑可W 呈現為軟或硬膠囊(例如，由明膠或徑丙甲基纖維素制成）中的填料，并且典型地包括載體， 例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當的油，W及一種或多種乳化劑和/或懸 浮劑。液體制劑也可W通過例如從藥囊中的固體進行重建而制備。
[0299] 本發明的化合物也可快速溶解、快速崩解劑型施用，如在Liang和化en， Expert Opinion in Therapeutic 化tents(治療專利中的專家意見），2001,11(6) ,981- 986中描述的那些。
[0300] 片劑的配制在陸armaceutical Dosage F'orms :Tablets(藥物劑型：片劑），Vol. 1， Η丄ieberman和L丄achman(Ma;rcel Dekker，化w 化rk，1980)中討論。
[0301] 對于人類患者的施用，本發明化合物的總日劑量典型地在0.0Img至1 OOOmg范圍， 或0.1 mg至250mg，或Img至50mg，運當然取決于給藥方式。
[0302] 總劑量可單個或分開的劑量施用，并且在醫師指示下可W落在本文所給的典 型范圍之外。運些劑量基于體重約60kg至70kg的平均水平的人類受試者。醫師將能夠容易 地確定體重不在此范圍內的受試者，如嬰兒和老人的劑量。
[030引合成方法
[0304] 本發明化合物可W根據W下文所提供的具體實施例例舉的程序制備。此外，通過 利用本文所述的步驟，本領域普通技術人員可W容易地制備屬于本文所要求的本發明范圍 內的其他化合物。然而，實施例中所舉例說明的化合物不被解釋為形成被認為是所述發明 的僅有物質。實施例進一步舉例說明制備本發明化合物的細節。本領域技術人員將容易地 理解，W下制備程序的條件和過程的已知改變可W用來制備運些化合物。
[0305] 本發明化合物可W其藥用鹽的形式分離，如上文之前描述的那些。
[0306] 可能有必要保護在制備本發明化合物中使用的中間體中的反應性官能團（例如， 徑基，氨基，硫徑基或簇基）W避免它們在導致所述化合物形成的反應中不希望的參與。可 W使用常規保護基，例如，由T.W.Greene和P.G.M.Wilts在"Protective groups in organic chemis化化hn Wi 1巧和Sons，第4th版，2006中描述的那些。例如，適于本文使用的常用氨 基保護基是叔下氧基幾基(Boc)，其通過在有機溶劑如二氯甲燒中的酸如Ξ氣乙酸或鹽酸 處理而容易除去。備選地，氨基保護基可W是可通過在氨氣氛下用鈕催化劑氨化除去的節 氧基幾基(Z)，或可W通過仲有機胺如二乙胺或贓晚在有機溶劑中的溶液除去的9-巧基甲 基氧基幾基(Fmoc)。簇基典型地作為醋如如甲基，乙基，芐基或叔下基保護，其可W通過在 堿如氨氧化裡或氨氧化鋼存在下水解而除去。芐基保護基也可W通過在氨氣氛下用鈕催化 劑氨化除去，而叔下基也可W通過Ξ氣乙酸除去。備選地，Ξ氯乙基醋保護基用在乙酸中的 鋒除去。適于本文使用的常用徑基保護基是甲基酸，去保護條件包括在48%含水皿r中回流 1-24小時，或通過用在二氯甲燒中的Ξ漠化棚燒攬拌1-24小時。備選地，在徑基作為芐基酸 保護的情況下，去保護條件包括在氨氣氛下用鈕催化劑氨化。
[0307] 根據通式（I)的化合物可W使用常規合成方法制備。例如，胺可W使用標準膚偶聯 條件偶聯至活化的α簇酸。如果存在，另外的胺官能團可W用標準保護基如叔下氧基幾基 (Boc)、節氧基幾基(Ζ)或9-巧基甲氧基幾基(Fmoc)進行合適的氨基保護。活化基團可W是 N-徑基班巧酷亞胺。運樣的基團的使用是本領域中已知的。其他標準膚偶聯方法包括酸與 胺，在徑基苯并Ξ挫和碳二亞胺如水溶性碳二亞胺，或2-( 1H-苯并Ξ挫-1-基)-1，1，3，3-四 甲基錠六氣憐酸鹽或苯并Ξ挫-1-基-氧基-Ξ-化咯烷基-六氣憐酸鱗或漠-Ξ化咯烷基-六 氣憐酸鱗或2-(3Η-[1，2,3]Ξ挫并[4,5-b]化晚-3-基)-1，1，3,3-四甲基異脈犧六氣憐酸鹽 (VKHATU)存在下，在有機堿如Ξ乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎嘟存在下進行反應。在典 型的第二步中，保護基(如果存在)使用如之前描述的標準方法除去。
[0308] 胺可W典型地被烷基化或酷化。酷化可W通過在堿，典型地是叔胺堿如Ξ乙胺或 二異丙基乙胺存在下，用酷化劑如酷氯，例如乙酷氯或苯甲酯氯處理進行。烷基化可W典型 地通過用烷基面處理或通過還原性烷基化進行。典型地，在還原性烷基化程序中，允許胺與 醒或酬在合適的還原劑如氯基棚氨化鋼或乙酷氧基棚氨化鋼存在下，在合適的溶劑如甲醇 中，在室溫進行反應。
[0309] 臘化合物可W典型地通過氨化還原。轉化可W在單一步驟中實現，其通過在合適 的溶劑如甲醇中，在合適的催化劑如碳載鈕存在下，在酸如鹽酸存在下的氨化直接還原臘， 或利用合適的棚氨化物，在合適的過渡金屬如鉆或儀氯化物存在下，在合適的溶劑如甲醇 中，在室溫，進行還原。備選地，叔下氧基幾基(Boc)保護的胺可W被分離(使用，例如，如在 S.Caddick等，tetrahe化on Lett.，2000,41,3513中所述的方法)并且隨后通過之前所述的 標準方式去保護從而得到所述胺。 實施例
[0310] 本發明通過W下非限制性實施例進行說明，其中使用W下縮寫和定義：
[0311]
[0313] 除非另有規定，所有反應在氮氣氛下進行。
[0314] iH NMR譜在Bruker(400MHz)光譜儀上記錄(關于気溶劑并且在室溫下）。
[0315] 使用10\15獲得分子離子，該10\15使用〇11'〇1]1〇1;[1:118966化0(11??-186柱，50^;4.6111111， 利用線性梯度10%至90%0.1%HC02H/MeCN在0.1 %HC0曲/也0中，在13min內，流速1.5mL/ min,或使用Agilent，X-Select，酸性，5-95%MeCN/水，在4min內進行。使用利用電噴霧電離 的Thermofinnigan Surveyor MSQ質譜儀聯合Thermofinnigan Surveyor LC系統收集數 據。
[0316] 利用來自MDL Information Systems的作為ISIS繪圖包的一部分提供的Autonom 軟件或使用化emaxon軟件WIUPAC形式生成化學名稱。
[0317] 在產物通過急驟色譜純化的情況下，'二氧化娃（silica)'是指用于色譜的硅膠， 0.035至0.070mm(220至440目）（例如Merck硅膠60)，并且施加的氮氣壓力直至lOp.si加速 柱洗脫。反相制備型HPLC純化使用Waters 2525二元梯度累送洗脫W典型地20mL/min流速， 利用Waters 2996光電二極管陣列檢測器進行。
[0318] 所有溶劑和商購試劑W原樣使用。
[0319] W下方法I至V描述用于制備實施例的中間體的合成。
[0320] 1.6-氨基甲基-異哇嘟-1-基胺鹽酸鹽
[0321]
[0322] A. 2-(化)-2-二甲基氨基-乙締基)-對苯二臘醋
[0323] 將甲基對苯二臘（1.42g，9.99mmol)和化 edereck 試劑(3.48g，19.98mmol)溶解在 DMF(15mL)中。將反應混合物在75°C在氮氣下加熱72小時，之后在真空中除去溶劑。與 Pet.Ether-起研磨，得到亮黃色固體，鑒定為2-(化)-2-二甲基氨基-乙締基)-對苯二臘醋 (1.88g，0.95mmol ,95% )。
[0；324]咕醒 R(CD30D)5 :3.20(細，S) ,5.:34( lH，d，J= 13.4Hz ),7.21 (lH，dd，J = 8.0Hz， 1.4Hz)，7.9(lH，d，13.4Hz)，7.61(lH，d，J = 8.0Hz)，7.94(lH，d，J = 1.2Hz)
[03巧]B. 1-氨基-2-( 2，4-二甲氧基-芐基)-1，2-二氨-異哇嘟-6-甲臘 [0扣6] 將2-(化)-2-二甲基氨基-乙締基）-對苯二臘醋（1.85g，9.38mmol)溶解在1，3-二 甲基-3,4,5,6-四氨-2 (1H)-喀晚酬（5mL)中并加入2,4-二甲氧基芐基胺（2.35g， 14.07mmol)。將反應混合物在75°C在氮氣下加熱。3小時后，將反應混合物冷卻并加入二乙 酸/Pet. Ether (15:85)。將黃色固體濾出，在真空中干燥，并鑒定為1 -氨基-2-( 2，4-二甲氧 基-芐基)-1,2-二氨-異哇嘟-6-甲臘(2.65g，8.38mmol，89%)。
[0327] [M+扣+ = 320.0
[032引 1h NMR(CD30D)S:3.85(3H，s)，3.92(3H，s)，5.02(2H，s)，6.39(lH，d，J = 7.4Hz)， 6.57(lH，dd，J=8.4Hz，2.4Hz)，6.66(lH，d，2.4Hz)，7.18(lH，d，8.4Hz)，7.24(lH，d， 7.4Hz) ,7.72(lH，dd，J = 8.5Hz，1.4Hz) ,7.93(lH，s) ,8.45(lH，d，J = 8.甜z)
[0329] C.l-氨基-異哇嘟-6-甲臘
[0330] 將1-氨基-2-( 2，4-二甲氧基-芐基)-1，2-二氨-異哇嘟-6-甲臘（1.6g，5. Ommol)溶 解在茵香酸（17mL)和Ξ氣乙酸(20mL)中。將反應混合物在105°C在氮氣下加熱12小時，之后 將反應混合物冷卻，加入二乙酸/Pet. Ether (3:7 )，將所得的固體濾出，在真空中干燥，并鑒 定為1-氨基-異哇嘟-6-甲臘(770mg，4.54mmol ,91% )。
[0；331] [M+扣+ = 170.0
[0332] 1h NMR(CD30D)S:7.23-7.25(lH，d，J = 6.9Hz) ,7.65(lH，d，J = 6.8Hz) ,8.11( 1H， dd，J = 8.7Hz，1.6Hz)，8.33(lH，s)，8.45(lH，d，J = 8.7Hz).
[0333] D.(l-氨基-異哇嘟-6-基甲基)-氨基甲酸叔下醋
[0334] 將1-氨基-異哇嘟-6-甲臘(200mg，1.18mmol)溶解在甲醇(20mL)中。將該溶液冷卻 至0°C。加入六水合氯化儀（II) (28mg，0.12mmo 1)和二碳酸二叔下醋巧16g，2.36mmo 1)，接著 逐份加入棚氨化鋼(313g，8.22mmol)。將反應混合物在0°C至室溫攬拌3天。將MeOH通過蒸發 除去。將殘余物溶解在CHCl3(70血）中，用飽和化肥化（lx30mL)、水（lx30mL)、鹽水（1x30血） 洗涂，干燥(化2S化)并在真空中蒸發，得到黃色油狀物，鑒定為（1-氨基-異哇嘟-6-基甲基)- 氨基甲酸叔下醋（11〇111邑，0.41111]1〇1，34%)。
[0335] [M+扣+ = 274.1.
[0336] E. 6-氨基甲基-異哇嘟-1-基胺鹽酸鹽
[0337] 將（1-氨基-異哇嘟-6-基甲基)-氨基甲酸叔下醋（110mg，0.40mmol)溶解于在二口惡 燒(40mL)中的4M HC1中。在室溫18小時后，在真空中除去溶劑，得到淡褐色固體，鑒定為6- 氨基甲基-異哇嘟-1-基胺鹽酸鹽(67mg，0.39mmol，96 % )。
[0；33 引[]?+扣 + = 174.3
[0339] 11.(：-(4,6-二甲基-1護化咯并[2,3-6]化晚-5-基)-甲基胺鹽酸鹽
[0340]