[0097] 如在上文所述的方法中制備的具有化學式（Γ)的化合物能夠W對映異構體的外 消旋混合物的形式合成，運些對映異構體可W遵循領域中已知的拆分規程而得W彼此分 離。那些W外消旋形式獲得的具有化學式0-)的化合物可W通過與合適的手性酸發生反應 而轉化成相應的非對映異構體鹽的形式。隨后例如通過選擇性的或分步結晶將所述非對映 異構鹽形式進行分離，并且對映體自此通過堿釋放。分離具有化學式（Γ )的化合物的對映 形式的替代方式設及使用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學異構形式還可W衍生 自適當起始材料的相對應的純立體化學異構形式，其條件是反應立體特異性地發生。優選 地，如果一種具體的立體異構體是所希望的，那么所述化合物將通過立體專一的制備方法 得W合成。運些方法將有利地使用對映異構體純的起始材料。
[0098] 具有化學式（I)的化合物顯示抗病毒特性。使用本發明的化合物和方法可治療的 病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特別是由人類和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引 起的感染。并且本發明的多個化合物針對RSV突變株是有活性的。另外，本發明的許多化合 物顯示了良好的藥物代謝動力學曲線并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰 值)W及沒有不利現象(例如作用不夠快W及組織保留不充分)方面具有引人注目的特性。
[0099] 如在說明書實驗部分所述的測試中對本發明化合物針對RSV的體外抗病毒活性進 行測試，并且還可W在病毒產量減少測定中對其進行證明。如韋德(Wyde)等人在(《抗病毒 研究》(Antiviral Research) ,(1998)，38,31-42)中描述的那樣，可W在使用棉鼠的測試模 型中證明本發明化合物針對RSV的體內抗病毒活性。
[0100] 此外，本發明提供了 W下藥物組合物，運些藥物組合物包括至少一種藥學上可接 受的載體W及治療有效量的具有化學式(I)的化合物。
[0101] 為了制備本發明的藥物組合物，將有效量的堿或酸加成鹽形式的特定化合物(作 為活性成分)與至少一種藥學上可接受的載體緊密混合，所述載體依照給藥所需的制劑形 式可采用廣泛的各種形式。運些藥物組合物希望是處于單位劑型，優選適用于口服給藥、直 腸給藥、經皮給藥或腸胃外注射。
[0102] 例如，在制備處于口服劑型的組合物中，可W使用任何常見液體藥物載體，在口服 液體制劑(例如懸浮液、糖漿劑、馳劑W及溶液)的情況下，例如像水，二醇類、油類、醇類W 及類似物;或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，固體藥物載體如淀粉、糖、髙嶺±、潤滑 劑、粘合劑、崩解劑W及類似物。片劑和膠囊劑由于其易于給藥而代表最有利的口服單位劑 型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。對于腸胃外注射組合物，藥物載體將主要包括無 菌水，但可W包括其他成分來用于改進活性成分的溶解性。可注射溶液可W例如通過使用 一種包括鹽溶液、葡萄糖溶液或兩者的混合物的藥物載體來制備。也可通過使用適當的液 體載體、助懸劑W及類似物制備可注射懸浮液。在適用于經皮給藥的組合物中，藥物載體可 W任選地包括滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，任選地與小比例的不會對皮膚造成顯著有 害影響的合適的添加劑組合。可W選擇所述添加劑W便促進活性成分的皮膚給藥和/或有 助于制備所希望的組合物。運些局部用組合物可W按多種方式給予，例如作為透皮貼劑，點 涂劑(spot-on)或軟膏劑。由于具有化學式（I)的化合物的加成鹽與相應的堿形式相比有增 加的水溶性，顯然更適合用在水性組合物的制備中。
[0103] 運點對于配制處于便于易于給藥和劑量均勻的劑量單位形式的本發明的藥物組 合物是尤其有利的。如在此使用的"劑量單位形式"指的是適合作為單位劑量的物理離散單 位，各單位包含預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所要求藥物載體相結合 而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例是片劑(包括刻痕或包衣片劑）、膠囊、丸 劑、散劑包（powder packet)、懦米紙囊劑（wafer )、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑 (teaspoonful )、湯匙劑(tablespoonful) W及類似劑型，及其分離多倍劑。
[0104] 對于口服給藥，本發明的藥物組合物可W采取固體劑型的形式，例如片劑(可吞咽 及可巧嚼的形式）、膠囊或軟膠囊，它們是由常規手段制得的，采用藥學上可接受的賦形劑 和載體，如結合劑(如預膠化玉米淀粉、聚乙締化咯燒酬、徑丙基甲基纖維素等）、填料(如乳 糖、微晶纖維素、憐酸巧等）、潤滑劑(如硬脂酸儀、滑石粉、二氧化娃等）、崩解劑(如馬鈴馨 淀粉、淀粉乙醇酸鋼等）、潤濕劑(如十二烷基硫酸鋼)等。此類片劑還可通過本領域熟知的 方法來進行包衣。
[0105] 用于口服給藥的液體制劑可W采取例如溶液、糖漿或懸浮液的的形式，或其可W 被配制成一種在使用前與水和/或其他合適的液體載體混合的干產品。運樣的液體制劑可 W常規的方法，任選用藥學上可接受的添加劑例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、 徑丙基甲基纖維素或氨化食用油）、乳化劑(例如卵憐脂或阿拉伯膠）、非-水性載體(例如杏 仁油、油醋或乙醇）、甜味劑、調味劑、掩蔽劑和防腐劑(例如對-徑基苯甲酸甲醋或對-徑基 苯甲酸丙醋或山梨酸)來制備。
[0106] 在本發明的藥物組合物中有用的藥學上可接受的甜味劑優選地包括至少一種強 烈的甜味劑，例如阿斯己甜、乙酷橫胺酸鐘、環拉酸鋼、阿力甜、雙氨查耳酬甜味劑、莫內林、 甜菊巧、Ξ氯薦糖(4，Γ，6 ' -Ξ氯-4，Γ，6 ' -Ξ脫氧半乳薦糖)或，優選地糖精、糖精鋼或巧， W及任選地至少一種填充型甜味劑，例如山梨糖醇、甘露醇、果糖、薦糖、麥芽糖、異麥芽酬 糖醇、葡萄糖、氨化的葡萄糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。強力甜味劑方便地W低濃度使用。例 如，在糖精鋼的情況下，所述濃度的范圍可W是從最終配制品的約0.04%至0.1% (重量/體 積）。填充型甜味劑可W在較大的W下濃度范圍內有效地使用：從約10%至約35%，優選從 約10%至15% (重量/體積）。
[0107] 可W掩蓋在低劑量制劑中的苦味成分的藥學上可接受的調味劑優選是果味調味 劑，如樓桃、覆盆子、黑醋栗或草替調味劑。兩種調味劑的組合可W產生非常好的效果。在高 劑量制劑中，可W需要較強的藥學上可接受的調味劑，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻劑 (化ntasy)等等。每種調味劑可W按范圍為從約0.05%至1 % (重量/體積）的濃度存在于最 終組合物中。可有利地使用所述強調味劑的組合。優選地，使用在配制品的環境下不會出現 任何味道和/或顏色的改變或丟失的調味劑。
[0108] 可W將具有化學式(I)的化合物配制成用于通過注射(方便地在靜脈內、肌內或皮 下注射)的腸胃外給藥，例如通過靜脈快速推注或連續靜脈滴注。用于注射的制劑可W單位 劑型存在，例如W安飯或包括添加的防腐劑的多劑量容器存在。它們可采用在油性或水性 媒介中的懸浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制劑例如等滲劑、助懸劑、穩定劑和/或分散 劑。作為選擇，活性成分可W粉末的形式存在供在使用前與適合的媒介，例如無菌、無熱源 水混合。
[0109] 運些化學式（I)化合物還可W配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，運些試 劑包含常規的栓劑基礎，例如可可油和/或其他甘油醋。
[0110] 大體上，應考慮到抗病毒有效的日量將是從0.0 lmg/kg至500mg/kg體重，更優選從 0.1 mg/kg至50mg/kg體重。可適當地在全天W適宜間隔W兩個、Ξ個、四個或更多個子劑量 給予所需子劑量。所述子劑量可配制成單位劑型，例如每單位劑型含有1至lOOOmg，且具體 來說5mg至200mg活性成分。
[0111] 如本領域的普通技術人員所熟知的，精確的劑量W及給予的頻率取決于具體使用 的具有化學式（I)的化合物、進行治療的具體病癥、進行治療的病癥的嚴重性、具體患者的 年齡、體重、性別、障礙程度W及總體身體健康狀況，連同個體可W服用的其他藥物。此外， 顯然所述有效每日量可w取決于所治療的受試者的反應和/或取決于對本發明的化合物開 處方的醫師的評估而降低或增加。因此，上文提及的有效日劑量范圍僅具有指導意義。
[0112] 還有，另一種抗病毒劑和具有化學式（I)的化合物的組合可W用作藥物。因此，本 發明還設及包含(a)具有化學式(I)的化合物，W及(b)另一種抗病毒化合物的產品，該產品 作為組合的制劑用于在抗病毒治療中同時、分開或相繼的使用。不同的藥物可W連同藥學 上可接受的載體組合為單個制劑。例如，本發明的化合物可W與干擾素-0或腫瘤壞死因子- α組合W治療或預防RSV感染。
[0113] 在下文將參照W下非限制實例來說明本發明。
[0114] 實驗部分
[0115] 塑
[0116] DIPE被定義為二異丙酸，DMF被定義為Ν，Ν-二甲基甲酯胺，DMS0被定義為二甲亞 諷，EtOAc被定義為乙酸乙醋，MeOH被定義為甲醇，EtOH被定義為乙醇，THF被定義為四氨巧 喃，MgS化代表硫酸儀，細2C12代表二氯甲燒，細30H代表甲醇，DME被定義為二甲氧基乙燒， NaOH意指氨氧化鋼并且NH40H意指氨氧化錠。
[0117] NMR
[0118] 對于多種化合物，iH醒R譜被記錄于使用氯仿-d(気化的氯仿，CDCb)或DMSO-de (気化的DMS0,二甲基-d6亞諷)作為溶劑的在400MHz下運行的化uker DPX-400光譜儀上或 者在360MHz下運行的化uker DPX-360上。化學位移（δ)被報道為相對于四甲基硅烷(TMS) (將其用作內標)的百萬分率(ppm)。
[0119] A.中間體的合成
[0120]
[0121] 實例 1
[0122] 將在甲苯（20111〇中的2-氯-3-艦化晚（2.0邑，8.35111111〇1)，1-(4-化晚基）-贓嗦 (1.64g，10 .Ommol)，叔下醇鋼（1.12g，11.7mmol)，9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基麟基）咕噸 (0.24g，0.42mmol) W及Ξ(二亞芐基丙酬)-鈕(0.19g，0.209mmol)的混合物在110°C下加熱 過夜。將混合物傾倒入水和EtOAc中。將混合物通過珪藻上⑥短墊過濾并用EtOAc進行洗 涂。分離有機層，用水和鹽水洗涂，經MgS化干燥并蒸發至干，W給出3.Og的粗產物。通過快 速色譜法在硅膠上（30皿，Cartridge 80g，從C出Cl2到CH2CI2/CH3OH/NH4OH:93/7/0.1)進行 純化。收集純的級分并且蒸發至干W提供1.6g，70%的中間體(1)。
[012引實例2 [0124]
[0125] 在5°C，氮氣下，向5-漠-6-(Ξ氣甲基)-lH-日引噪（1邑，3.787111111〇1)在01尸（151^)中的 溶液里逐滴添加60%的氨化鋼(302.95mg，7.574mmol)。將該反應混合物在5°C下攬拌30分 鐘然后在5°C下逐滴添加艦甲燒溶液(0.3071^，4.923臟〇1)。將該反應混合物在5°(：下攬拌1 小時然后在室溫下過夜。將反應混合物傾倒在冰水中并且添加化OAc。分離有機層，用鹽水 洗涂，經MgS〇4干燥，過濾并將溶劑蒸發至干。通過快速色譜法在硅膠上(Grace 40g，庚燒 100%到庚燒90%/EtOAc 10%)進行純化。收集純的級分并蒸發至干W提供0.89g的中間體 (2)。
[0126]
[0127] 將在干二嗯燒(20血）中的中間體(2)(0.75邑，2.697臟〇1)，雙(戊酷)二棚（1.027邑， 4.046臟〇1)，乙酸鐘(0.794旨，8.091臟〇1)，和二氯[1，1'-雙(二苯基麟基)二茂鐵]鈕^二氯 甲燒加合物（220.806mg，0.27mmol)的混合物在80°C下加熱并攬拌過夜。冷卻至室溫后，將 反應混合物傾倒在冰水中并且添加化OAc。將混合物通過縫藻上:?墊過濾并且將珪藻上潑 用EtOAc進行洗涂，將濾液用化OAc萃取，用鹽水洗涂，經MgS〇4干燥，過濾并將溶劑蒸發至 干。通過快速色譜法在硅膠上(Grace Resolv，40g，35-40皿），洗脫液:庚燒100%到庚燒 50%八出(：1250 %)進行粗產物的純化。收集純的級分并且蒸發至干^提供中間體（3) (0.180g，21%)。
[012引 實例3
[0129]
[0130] 將在甲苯（50mL)中的2-氯-3-艦化晚（5邑，20.9111111〇1)，叔-下基-1-贓嗦甲酸醋 (4.7旨，25.1111111〇1)，叔下醇鋼（2.81旨，29.23111111〇1)，9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基麟基）咕噸 (0.6旨，1.04臟〇1)^及^(二苯-亞甲基丙酬)鈕(0.48旨，0.52111111〇1)的混合物在110°(：下加熱 過夜。將該混合物傾倒在水中，用EtOAc萃取，將混合物通過珪藻上⑧短墊過濾，分離有機 層，用水和鹽水洗涂，干燥(MgS化)并蒸發至干。通過快速色譜法在硅膠（30皿，cartridge 120g，庚燒/Et0Ac:80/20)上進行純化，收集純的級分并且蒸發至干，從而提供5.1g(82%) 的中間體(5)。
[0131]
[0132] 將中間體（5) (2.4g，8.06mmol)和苯基棚酸（1.47g，12.09mmol)在碳酸鐘溶液2M (9.7mL)和DME(24mL)中的溶液用氮氣吹掃5分鐘，然后分批添加四（^苯基麟基）鈕 (0.186g，0.16mmol)。使用具有輸出功率從ο至400W范圍的一個單模微波(拜泰齊(Bio化ge) Ini tiator 60)，將該混合物在100 °C下加熱40分鐘。添加水和EtOAc。將有機層萃取，經 MgS〇4干燥，過濾并且蒸發，W給出0.6g的粗產物。通過快速層析法在硅膠（35-40μπι， 〇曰1'計1'1(1旨0 8〇旨，(：此(：12/邸3細:99/1)上進行純化。收集純的級分并蒸發至干^提供1.95邑 (71%)的中間體(6)。
[0133]
[0134] 在室溫下，將Ξ氣乙酸(2. ImL; 28.7mmo 1)緩慢添加到中間體(6) (1.95g，5.7mmo 1) 在C此Cl2 (20mL)中的溶液里。將該反應混合物在室溫下攬拌24小時。蒸發溶劑。添加水并將 水相用化0H 3N進行堿化。將產物用C此Cb萃取，經MgS〇4干燥，過濾并且蒸發溶劑，W提供 1.2g(87%)的中間體(7)。
[0。引 實例4
[0139] 將在甲苯（6mL)中的2-氯-3-艦化晚（400mg，l .67mmol) ,2-甲基贓嗦（200mg， 2.0111111〇1)，叔下醇鋼（224111旨，2.3111111〇1)，9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基麟基）咕噸（48111邑， 0.08mmo 1) W及Ξ (二亞芐基丙酬)鈕(38mg，0.04mmo 1)的混合物在110°C下加熱18小時。將 該混合物傾倒在水中，用化OAc萃取，將混合物通過哇藻上獻短墊過濾，分離有機層，用水 和鹽水洗涂，干燥(MgS化)并蒸發至干并且通過快速層析法在硅膠（格雷斯(grace)，40g， C也Ch/MeOH/N也OH 95/5/0.5)上有殘余物。收集純的級分并蒸發至干^提供155111旨(44%) 的中間體(8)。
[0140]
[0141 ] 將中間體（8) (150mg，0.7mmol)和1-甲基-1H-日引噪-6-棚酸，頻哪醇醋（0.219mg， 0.85mmol)在碳酸鐘溶液(2M，0.7mL)和DME(3mL)中的溶液用氮氣吹掃5分鐘，然后分批添加 四苯基-麟基)鈕(82mg，.007mmol)。使用具有輸出功率從0至400W范圍的一個單模微波 (拜泰齊（Biotage) Initiator EXP 60)，將該混合物在100°C下加熱40分鐘。添加水和 C出Cl2。將有機層萃取，經MgS〇4干燥，過濾并且進行蒸發。通過制備型LC( 35-40μπι，12g， Grace Resolv)，流動相:C出Cl2/MeOH/NH4〇H 95/5/0.5)將粗產物進行純化。收集純的級分 并蒸發溶劑，W提供1 〇5mg(48 % )中間體(9)。
[01創 實例5
[0143]
[0144] 在氮氣下，向中間體（1) (0.5g，1.82mmol)，1,3-雙（二苯基麟基）丙烷（30mg， 0.073mmol)和乙酸鐘(0.27旨，2.73111111〇1)在化地(5血)和1'邸(5血）中的溶液里添加鈕（11)醋 酸鹽(47%?(1)(8111邑，0.036111111〇1)然后在不誘鋼高壓蓋里，在5己0)，100°(：下攬拌該混合物18 小時。將該混合物傾倒在水和C也Cb中，將有機層分離，用水洗涂，經MgS〇4干燥，并且蒸發溶 劑至干W給出〇.4g粗產物。通過快速色譜法在硅膠上（3化111，〔曰刊'1(1旨624旨，從(：出(：12到 C也Ch/C也0H/N也0H: 95/5/0.1)將粗產物進行純化。收集純的級分并蒸發溶劑至干，W提供 0.23g(40%)中間體(10)。
[0145] 實例6
[0146]
[0147] 該反應在氮氣氛中進行。在5°C下，將在THF(6.4mL，6.4mmol)中的氨化侶裡溶液1M 逐滴添加至在THF(1 OmL)中的中間體（10) (1. Og，3.2mmo 1)溶液中，將該反應混合物