gS04干燥，過濾并且蒸發，W給出0.6g的粗產物。通過制備型LC(固定相:不規則15-40皿 30g Merck),流動相:0.5%NH40H，95%C也Ch，5%Me0H)進行純化。收集純的級分并蒸發W 給出0.16g的殘余物。將殘余物從DIPE中結晶，濾出并且在60°C、在真空下進行干燥，從而提 供呈白色粉末的化合物(74)(0.142g，55%)。
[0202] 1h NMR(500MHz，DMSO-ds)δ 11.08(br.S.，1H)，8.30(dd，J =1.1，4.6Hz，1H)，8.09 (d J = 6.3Hz，2H)，7.50(dd J=l.l，8.2Hz，lH)，7.42(d J = 7.0Hz，lH)，7.38(d J = 7.0Hz, lH),7.28-7.35(m,2H),7.16(t J = 7.0Hz,lH),6.71(d J = 6.3Hz,2H),6.35(br.s. ,1H), 2.99-3.08(m,4H),2.81-2.89(m,4H)
[020；3]實例8 [0204]
[020日]在5Γ，在氮氣氛下，將氨化鋼60% (45mg，1.125mmol)分批添加到化合物（44) (200mg，0.563mmo 1)在DMF (4血)的溶液里。將反應混合物在5 °C下攬拌30分鐘，然后在5 °C下 逐滴添加3-漠丙臘(0.0934mL，1.125mmol)的溶液。在5 °C下攬拌反應混合物一小時，然后在 室溫下攬拌過夜。將反應混合物倒入冰水中并添加 C也Ch。將有機層分離，用鹽水清洗，用硫 酸儀進行干燥，蒸發直到干燥W獲得0.2?粗產物。通過制備型LC進行純化(固定相:球形裸 二氧化娃扣m 150x 30.0mm)，流動相：梯度從0 %NH40H、100 % CH2CI2、0 %MeOH到0.7 % NH40H、93%C此C12、7%MeOH)。將純的級分進行收集，將溶劑蒸發W獲得lOOmg的預期產物。 將殘余物從DIPE結晶，在60°C真空過濾并干燥W獲得46mg化合物(48) ,20%。
[0206] 1h NMR(500MHz，DMSO-ds)δ8.33(dd，J= 1.4，4.6Hz，1H)，8.08-8.16(m，3H)，7.78 (dd J= 1.4,8.4Hz，lH),7.60(dJ = 8.4Hz，lH) ,7.51 (ddj= 1.4,8.0Hz，1H),7.49(dJ = 3.1Hz，lH)，7.29(dd J = 4.6,8.0Hz，lH)，6.79(d J = 3.細z，2H)，6.51(dJ = 3.1Hz，lH), 4.52(t J = 6.甜z，2H)，3.26-3.31(m，4H)，3.03(tJ = 6.甜z，2H)，2.86-2.97(m，4H)。
[0207] 實例9 [020引
[0209] 按照與化合物(48)相同的方式從化合物(36)和3-漠丙臘開始制備化合物巧1)。產 量:0.058g(25%)。
[0210] 實例10
[0211]
[0別^ 將中間體（1)(65111邑，0.23711111101)和中間體（3)(176.92111邑，0.54411111101)在碳酸鐘溶 液2M(0.237mL)和二甲酸（1.50mL)中的溶液用氮來沖洗5分鐘，然后分批添加四（立苯基麟） 鈕（0) (27.34mg，0.0237mmol)。將混合物在 100°C下用一種單模微波（Biotage initiator 60似從0到400W的功率輸出范圍加熱50分鐘。添加水和C也CI2。將有機層萃取，用MgS04進行 干燥，過濾并蒸發。通過制備型IX來純化粗產物（固定相:X-B;ridge-C185ym30x 150mm)，流 動相：梯度從 50%NH 邊 C030.5%、50%MeOH 到 20%N 也 HC030.5%、80%MeOH)。將純的級分進 行收集，將溶劑蒸發W獲得0.022g期望的產物，將該產物用乙臘/水(80/20)來凍干W獲得 化合物(49)(0.020g，19%)。
[0^3] 1h NMR(500MHz，DMS0-d6)δ8.27(dd，J=1.4,4.7Hz，lH)，8.08(d，J = 6.細z，2H)， 7.94(s，lH)，7.73(s，lH)，7.58(d，J = 2.8Hz，lH)，7.55(dd，J=1.4,8.0Hz，lH)，7.35(dd，J = 4.7,8.0Hz，lH)，6.72(d，J = 6.6Hz，2H)，6.56(d，J = 2.細z，lH)，3.91(s，3H)，2.97-3.09 (m，4H)，2.77-2.91(m，4H)。
[0214] 實例 η
[0215]
惦16]中間體（1) (5g，18.2mmol)和N-Boc-保護的 IH-嗎隙-2-棚酸（10.93g，41.86mmol) 在碳酸鐘溶液2M(18.2mL)和二甲酸(80mU中的溶液用氮來清洗5分鐘，然后分批添加四（立 苯基-麟)鈕(0) (2.1 g，1.82mmo 1)。將混合物在80°C下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫。 添加水和乙酸乙醋。將有機層萃取，用MgS化進行干燥，過濾并蒸發。將粗產物從C出C12研磨， 在室溫真空下過濾并干燥W獲得期望的化合物的第一級分(2.4g，29%)。濾液蒸發至干燥， 通過制備型LC進行純化（固定相：Sunfire Silica扣m 150義30.〇111111)，流動相：梯度0〔1 100 %到90 % NH40H、10 % C出Cl2、1 %MeOH)。將純的級分進行收集，將溶劑蒸發W獲得中間體 (4)(2.6g，31%)。
[0217]
[0別引在室溫下將Ξ氣乙酸(4.01血，54mmol)逐滴添加到中間體(4) (1.23g，2.7mmol)在 畑2Cb(20mL)中的溶液中。在室溫下攬拌反應混合物過夜。將混合物蒸發直到干燥。用 C出Cl2和冰水處理殘余物。使用化0H 3N的溶液來堿化混合物，然后將有機層進行分離，用鹽 水清洗，通過MgS化來干燥，過濾并蒸發至干燥W獲得Ig期望的化合物。將該化合物從化20研 磨，在真空中室溫下過濾并干燥W獲得化合物(47) (0.90g，93 % )。
[0219] 實例 12
[0220]
[0221] 步驟 1:
[0222] 在5°C，氮氣氛下，將氨化鋼60%(45mg，1.125mmol)分批添加到化合物（47) (200mg，0.563mmo 1)在DMF(4血）中的溶液中。將反應混合物在5 °C下攬拌30分鐘，然后在5 °C 下逐滴添加(3-漠-丙氧基)-叔-下基二甲基硅烷(0.269mL，1.125mmol)。在5 °C下攬拌反應 混合物一小時，然后在室溫下攬拌過夜。將反應混合物倒入冰水中并添加 C也Cb。將有機層 進行分離，用鹽水清洗，用硫酸儀進行干燥，蒸發直到干燥。得到的產物不用再純化，用于下 一步。
[0223] 步驟 2:
[0224] 在室溫下將四下基氣化錠謹(0.61111，0.604111111〇1)的溶液逐滴添加到步驟1的產物 (0.29g，0.549mmo 1)在C也Cb (5mL)中的溶液中。在室溫下攬拌反應混合物過夜。將反應混合 物倒入冰水中并添加 C也Cb。有機層被分離，用鹽水清洗，用MgS〇4進行干燥，過濾，溶劑被蒸 發直到干燥。通過制備型LC來純化粗產物（固定相:不規則裸二氧化娃40g)，流動相:0.5% 畑40H、95%C也Ch、5%Me0H)。將期望的級分進行收集，溶劑被蒸發，獲得的殘余物從DI陽結 晶，在60°C真空下過濾并干燥W獲得化合物(50)(0.050g，22%)。
[022引 1h NMR(400MHz，DMS0-d6)δ8.34(d，J = 4.5Hz，lH)，8.12(d，J = 5.細z，2H)，7.47- 7.66(m，3H)，7.38(dd，J=4.5,8.1Hz，lH)，7.17(t，J=7.細z，lH)，7.04(t，J=7.細z，lH)， 6.96(s，lH)，6.79(d，J=5.6Hz，2H)，4.35-4.51(m，3H)，3.18-3.30(m，6H)，2.90-3.03(m, 4H)，1.67(quin，J = 6.細z，2H)。
[0。6]實例 13 [0227]
[022引在5°C，在氮氣氛下，將氨化鋼60% (45mg，1.125mmol)分批添加到化合物（47) (200mg，0.563mmo 1)在DMF(4血）中的溶液中。將反應混合物在5 °C下攬拌30分鐘，然后在5 °C 下逐滴添加1 -漠-3-甲氧基丙烷(0.126ml，1.125mmo 1)的溶液。在5 °C下攬拌反應混合物一 小時，然后在室溫下攬拌過夜。將反應混合物倒入冰水中并添加 C出C12。將有機層進行分離， 用鹽水清洗，用硫酸儀進行干燥，蒸發直到干燥。通過制備型LC來純化粗產物（固定相:不規 則裸二氧化娃40g)，流動相:0.5%NH40H、95%C出Cb、5%MeOH)。將期望的級分進行收集，將 溶劑蒸發，將殘余物溶解在丙酬中，然后在室溫下將3當量(0.105g)富馬酸分批添加，將在 室溫下攬動1小時。濾液被過濾，用丙酬清洗，在60°C的真空中干燥W獲得化合物（75) (130mg，41%)。
[0。9] 1h NMR(500MHz，DMS0-d6)Sll.74-13.91(m，lH)，8.35(d，J = 5.0Hz，lH)，8.13(d，J = 6.3Hz，2H)，7.59(d J = 7.9Hz，lH)，7.56(d J = 7.9Hz，lH)，7.51(d J = 7.9Hz，lH)，7.38 (dd，J = 5.0,7.9Hz，lH)，7.18(t，J = 7.9Hz，lH)，7.05(t，J = 7.9Hz，lH)，6.97(s，lH)，6.83 (d，J = 6.3Hz，2H) ,6.60( s，2H) ,4.43( t，J = 6.9Hz，2H) ,3.28-3.33(m，4H) ,3.10( t，J = 6.9Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.90-2.99(m,4H)，1.74(quin，J = 6.9Hz，2H)。
[0Z30]實例14
[0231]
[0232] 將中間體（7) (0.25g，1.04mmol)、2-氯代-4-艦R比晚（0.3g，1.25mmol)、叔下醇鋼 (0.14旨，1.46111111〇1)、9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基-麟基）咕噸（0.03旨，0.05111111〇1)和立（二亞 芐基丙酬)鈕(0. 〇24g，0.026mmo 1)在甲苯(5mL)中的混合物在110°C下加熱過夜。將混合物 冷卻至室溫，倒入水和乙酸乙醋中，通過一個珪藻上⑩墊片來過濾。將濾液傾析，將有機層 用鹽水清洗，通過MgS〇4來干燥，過濾，將溶劑蒸發。通過制備型LCW(球形二氧化娃ΙΟμπι 60g PharmPr邱MERCK)進行純化，流動相:0.05 %畑40Η，99 %DCM，1 %異丙醇）。將純的級分 進行收集，將溶劑蒸發，并且將殘余物吸收在Et2〇中，在6(TC的真空下過濾并干燥W獲得 0.066g(18%)化合物(32)。
[023；3] 1h NMR( 500MHz，DMSO-ds) δ8.32 (d，J = 4.4Hz，IH)，7.98 (d，J = 7.25Hz，2H)，7.94 (d J = 6.0Hz,lH),7.52(d J = 8.2Hz,lH),7.42-7.48(m,2H),7.35-7.41(m,lH),7.32(dd J =4.4,8.2Hz，lH)，6.82-6.89(m，2H)，3.34-3.40(m，4H)，2.85-2.94(m，4H)。
[0234]化合物(29)類似地開始于中間體(7)和4-漠-2-甲氧基化晚。產量:0.092g(35%)。 [0Z3引 實例15
[0236]
[0237] 在5°C，在氮氣氛下，將氨化鋼60%(0.038肖，0.957111111〇1)分批添加到化合物（74) (0.17g，0.478mmo 1)在DMF (2血）中的溶液里。將反應混合物在5 °C下攬拌30分鐘，然后在5 °C 下逐滴添加艦甲燒(0.06mL，0.957mmol)的溶液持續1小時。在室溫下攬拌得到的溶液過夜。 將反應混合物倒入冰水中并添加 EtOAc。將有機層進行分離，用鹽水清洗，用MgS化進行干 燥，過濾，并且將溶劑蒸發直到干燥W獲得〇.23g粗產物。通過制備型LC來純化(35-40皿， 12g，Grace Resolv)，流動相：梯度從CH2CI2IOO%到CH2Cl295%/Me0H 5%/NH40H 0.50%)。 將純的級分進行收集，將溶劑蒸發，并且將殘余物通過DIPE來結晶，在60°C的真空下過濾并 干燥W獲得呈白色粉末的化合物(43) (0.136g，77 % )。
[023引 1h NMR(500MHz，DMSO-ds)δ8.30(dd，J =1.3，4.4Hz，1H)，8.10(d，J = 6.3Hz，2H)， 7.51(dd，J=1.3,8.2Hz，lH)，7.42-7.49(m，2H)，7.32(dd，J = 4.4,8.2Hz，lH)，7.29(d，J = 2.8Hz，lH)，7.23(t J = 7.7Hz，lH)，6.72(d J = 6.3Hz，2H)，6.36(d J = 2.8Hz，lH)，3.81(s, 3H)，3.03-3.08(m，4H)，2.82-2.88(m，4H)。
[OZ39]實例16 [0240]
[02川在5°C，在氮氣氛下，將氨化鋼60%(0.022肖，0.5611111101)分批添加到化合物（36) (0.1 g，0.28mmo 1)在DMF (2mL)中的溶液里。將反應混合物在5 °C下攬拌30分鐘，然后在5 °C下 逐滴添加艦乙燒(0.045mL，0.56mmol)的溶液持續1小時。在室溫下攬拌得到的溶液2小時。 將反應混合物倒入冰水中并且添加化OAc。將有機層進行分離，用鹽水清洗，用MgS04進行干 燥，過濾，并且將溶劑蒸發直到干燥W獲得0.09g粗產物。通過制備型LC來純化（固定相:不 規則51(^15-404111，10邑，]^'。1〇，流動相：(：也(：12100%到(：也(：1295/]\^(^5/畑4細0.5。將純 的級分進行收集，將溶劑蒸發，并且將殘余物通過DIPE來結晶，在60°C的真空下過濾并干燥 W獲得呈白色粉末的化合物(37)(0.039g，36%)。
[0242] 1h NMR(500MHz，DMS0-d6)S8.30(d，J = 4.4Hz，lH)，8.23(s，lH)，8.13(d，J = 6.3Hz， 2H),7.86(d J = 8.7Hz,lH),7.51(d J = 8.7Hz,lH),7.48(d J = 8.2Hz,lH),7.40(d J = 3.1Hz，lH)，7.25(dd J = 4.4,8.2Hz，lH)，6.80(d J = 6.3Hz，2H)，6.49(d J = 3.1Hz，lH), 4.22(q J = 7.3Hz,2H),3.26-3.33(m,4H),2.88-2.98(m,4H),1.39(t J = 7.3Hz,3H)〇 [02創 實例17
[0244]
[0245] 步驟 1
[0246] 在5 °C，在氮氣氛下，將氨化鋼60 % (0.045g，1.125mmol)分批添加到化合物（36) (0.2g，0.563mmo 1)在DMF(4mL)中的溶液中。將反應混合物在5°C下攬拌30分鐘，然后在5°C 下逐滴添加 (3-漠-丙氧基)-叔-下基二甲基硅烷(0.269mL，1.125mmol)的溶液持續1小時。 在室溫下攬拌得到的溶液過夜。將反應混合物倒入冰水中并添加 C此C12。將有機層進行分 離，用鹽水清洗，用MgS〇4進行干燥，過濾，并且將溶劑蒸發直到干燥W獲得0.405g粗產物。 通過制備型LC來純化（固定相：30皿，25g，Interchim)，流動相：C出C12100%到C此C1290%/ MeOH 10%/NH40H 0.5%)。將純的級分進行收集，將溶劑蒸發，獲得的產物用于下一個步 驟。
[0247] 步驟 2
[024引在室溫下將四下基氣化錠(0.512mL，0.512mmo 1)的溶液逐滴添加到步驟1的產物 (0.18g，0.341mmol)在四氨巧喃（2mL)中的溶液中。在室溫下攬拌反應混合物過夜。將反應 混合物倒入冰水中并添加化OAc。使用化HOMO %的飽和水溶液來堿化混合物，然后將有機 層進行分離，用鹽水清洗，通過MgS化來干燥，過濾并蒸發至干燥W獲得0.16g粗產物。通過 制備型LC來純化（35-40皿，12g，Grace Resolv)，流動相：從C出CI2IOO%到C出Cl295%/Me0H 5%/NH4OH 0.50% )。將純的級分進行收集，將溶劑蒸發，并且殘余物通過DIPE來研磨，在60 °C的真空下過濾并干燥W獲得呈白色粉末的化合物(46) (0.067g，47 % )。
[0249] 1h NMR(500MHz，DMS0-d6)S8.30(dd，J=1.3,4.7Hz，lH)，8.22(s，lH)，8.13(d，J = 6.6Hz，2H)，7.86