穩定的艾菲康唑組合物的制作方法
【專利說明】穩定的艾菲康性組合物
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年10月3日提交的第61/886,569號美國臨時專利申請和于2014 年1月1日提交的第61/922,867號美國臨時專利申請的優先權，所述申請通過引用整體并入 本文。
[0003] 發明背景
[0004] 已知諸如酬康挫、伊曲康挫和氣康挫的Ξ挫抗真菌化合物已成為科學研究、藥物 研發和醫學應用的對象。雖然運類化合物常表現出抗真菌活性，但在不同類型的藥物制劑 和治療中其具有不同的功效和有效性。艾菲康挫(CAS注冊號164650-44-6)為在甲真菌病的 治療中已證明活性的Ξ挫。已在例如，第8,486,978號美國專利中描述了適用于在甲真菌病 的治療中局部遞送艾菲康挫的制劑W及其他Ξ挫抗真菌藥物。在儲存時，一些含有Ξ挫活 性成分的制劑表現出不同程度的不穩定性。已知某些制劑在短達一天或兩天的儲存期內變 色，得到從黃色至深紅色或棟色的組合物顏色。運種變色會妨礙不愿自我使用變色組合物 的患者按規定使用組合物。因此需要諸如艾菲康挫的Ξ挫的穩定制劑。本發明滿足了此需 要。
[0005] 發明概述
[0006] 在第一個方面中，本發明提供含有約0.5重量％至約15重量％的艾菲康挫、下徑甲 苯(BHT)和乙二胺四乙酸巧DTA)鹽的液體或半固體組合物。BHT和邸TA鹽的量足W確保組合 物：（i)在初始配制時為無色，W及（ii)在至少約40°C的溫度下儲存至少Ξ周后為無色或淡 黃色。在一些實施方案中，組合物在約65Γ的溫度下儲存一個月后為無色或淡黃色。
[0007] 在一些實施方案中，艾菲康挫的量為約8% (w/w)至約12% (w/w)。在一些實施方案 中，艾菲康挫的量為約10% (w/w)。在一些實施方案中，艾菲康挫的量為約0.5% (w/w)至約 5% (w/w)。在一些實施方案中，艾菲康挫的量為約2% (w/w)。
[000引在一些實施方案中，BHT的量為約0.01 % (w/w)至約2% (w/w)。
[0009] 在一些實施方案中，EDTA或邸TA鹽的量為約0.0001 % (w/w)至約1.5% (w/w)。在一 些實施方案中，EDTA或抓TA鹽的量為約0.0001 % (w/w)至約0.0005% (w/w)。在一些實施方 案中，將組合物配制為溶液。在一些實施方案中，EDTA或抓TA鹽的量為約0.00025% (w/w)且 BHT 的量為約 0.1%(w/w)。
[0010] 在一些實施方案中，EDTA或抓ΤΑ鹽的量為約0.01 % (w/w)至約1 % (w/w)。在一些實 施方案中，將組合物配制為凝膠。在一些實施方案中，EDTA或抓TA鹽的量為約0.1% (w/w)且 BHT 的量為約 0.1%(w/w)。
[0011] 在一些實施方案中，組合物還包含約0.01 %的巧樣酸(w/w)至約1 %的巧樣酸(w/ W)。在一些實施方案中，組合物包含約0.05%的巧樣酸(w/w)至約0.25%的巧樣酸(w/w)。在 一些實施方案中，組合物包含約0.075 %的巧樣酸(w/w)至約0.15 %的巧樣酸(w/w)。
[0012] 在一些實施方案中，通過目視檢測確定組合物的顏色。在一些實施方案中，通過評 估UV-可見吸光度值確定顏色。
[0013] 在一些實施方案中，組合物在65°C儲存至少一個月后表現出400皿處0.4吸光度單 位(AU)或更小;500nm處ο. 1AU或更小;和/或600nm處ο. 1AU或更小的UV-可見吸光度值。在一 些實施方案中，組合物在65 °C儲存至少一個月后表現出：400nm處0.4AU或更小；500nm處 0.1AU或更小;和600nm處0.1AU或更小的UV-可見吸光度值。
[0014] 在一些實施方案中，組合物在65°C儲存至少一個月后表現出400nm處0.2AU或更 小；50化m處0.03AU或更小；和/或（i i i) 600nm處0.03AU或更小的UV-可見吸光度值。在一些 實施方案中，組合物在65 °C儲存至少一個月后表現出：400nm處0.2AU或更小；500nm處 0.03AU或更小;和600nm處0.03AU或更小的UV-可見吸光度值。
[001引在一些實施方案中，組合物在65°C儲存至少一個月后表現出400nm處0.1AU或更 小；50化m處0.01AU或更小；和/或（i i i) 600nm處0.01AU或更小的UV-可見吸光度。在一些實 施方案中，組合物在65°C儲存至少一個月后表現出：400皿處0.1AU或更小；500皿處0.01AU 或更小;和（i i i) 600nm處0.01AU或更小的UV-可見吸光度值。
[0016] 在一些實施方案中，組合物為在指甲的治療中被有效吸收的藥物可接受的制劑。
[0017] 在第二個方面中，本發明提供治療或預防真菌感染的方法。所述方法包括將治療 有效量的本發明的制劑施用于需要運種治療的患者。
[001引附圖簡述
[0019] 圖1示出由于儲存中的不穩定性表現出不同水平變色的艾菲康挫溶液。
[0020] 圖2示出表現出不同水平變色的艾菲康挫溶液的UV-可見吸光度值，其在（A) 400nm、（ B) 500nm和（C) 600nm處測量。
[0021] 發明詳述
[0022] I.定義
[0023] 如本文中使用的，術語"藥物組合物"指含有諸如艾菲康挫的藥物活性成分和一種 或多種藥物可接受的賦形劑(抗氧化劑、防腐劑、載體等)的混合物。用于局部給藥的組合物 被配制為溶液、噴霧劑、軟膏、洗液、凝膠、洗發液等。"藥物可接受的"組合物為其中諸如載 體、稀釋劑和賦形劑的可替代組分相互相容并與活性成分相容的那些組合物。通常用藥用 級的活性試劑和賦形劑制備藥物可接受的組合物。應理解，藥物可接受的組合物不會對其 接受者有害。
[0024] 如本文中使用的，術語"艾菲康挫"指(2R，3R)-2-(2,4-二氣苯基)-3-(4-亞甲基贓 晚-1-基)-1-(1Η-1，2,4-Ξ挫-1-基)下燒-2-醇，也被稱為KP-103,及其藥物可接受的鹽。
[0025] 如本文中使用的，術語"吸光度"指化合物或化合物的混合物吸收的可見光或紫外 光的量。可W使用UV-可見分光光度計根據已知技術確定吸光度。
[0026] 如本文中使用的，術語"儲存"指將組合物在受控或非受控條件下保持幾分鐘至幾 個月或更長的時間。可W控制的儲存條件包括，例如，溫度、濕度，和光的水平。在很多情況 下，在工業可接受的標準和/或諸如US FDA的監管機構授權的標準下儲存藥物制劑。
[0027] 如本文中使用的，術語"治療"指病理、病況或癥狀的治療或減輕中成功的征象，所 述治療或改善包括任何的目標參量或經驗參量（subjective parameter)，諸如消除；緩解； 減小癥狀，或使癥狀、病理或病況更能夠被患者忍受；W及減少癥狀或病況的頻率或持續時 間。癥狀的治療或減輕可W基于任何目標或經驗參量(包括，例如，身體檢查的結果）。疾病 或病況的"預防"或"預防法"意指減小病況或疾病發作的可能性，延遲疾病或病況發作的時 間，減少隨后出現的適應癥的持續時間，和/或減小對當前未患有疾病或未忍受病況的對象 施用組合物而隨后出現病況的嚴重性。預防可w包括，但不限于，完全避免病況或疾病在將 來發生(或復發）。本發明提供人類真菌病況的治療方法和預防方法。
[0028] 如本文中使用的，術語"真菌感染"指真菌在人或動物的皮膚或指甲上不需要的生 長。通常由包括白色念珠菌（Candida albicans)、新型隱球菌（Cryptococcus neoformans)、煙曲霉（Aspergillus fumigatus)、須毛癖菌（Trichophyton men化gro地ytes)等的真菌引起真菌感染。本發明的組合物在例如，甲真菌病和各種癖型真 菌感染(包括頭癖和足癖)的治療中可W是有用的。
[0029] 如本文中使用W修飾數值的術語"約"和"大約"，表示確切值上下的接近范圍。如 果"X"為所述值，"約r或"大約r則表示0.9X至1. IX的值，且更優選地表示0.95X至1.05X的 值。任何對"約X"或"大約X"的引述具體表示至少X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、 1.0^、1.02乂、1.03乂、1.04乂和1.05乂的值。因此，"約公'和"大約公'意在教導或提供對于例如 "0.98X"的權利要求限定書面描述支持。
[0030] II.抗真菌組合物
[0031] 在第一個方面中，本發明提供含有約0.5重量％至約15重量％的艾菲康挫、下徑甲 苯(BHT)和乙二胺四乙酸化DTA)鹽的組合物。所述組合物如果不含色素（通常會是運種情 況），在初始配制時為無色，并且在至少Ξ周的儲存期后會是無色或淡黃色。本發明上下文 中的組合物通常為液體(例如，溶液)或半固體(例如，凝膠、軟膏、洗液、乳膏或其他形式)組 合物。
[0032] 可W通過任何適合的方法或方法的組合來確定組合物的顏色。應理解，組合物可 W為無色或具有諸如淡黃色、黃色、澄色、