制備型 IX對該粗產物進行純化（固定相:球形裸二氧化娃5μηι150χ 30.0mm)，流動相:梯度從0.3 % 畑4細，97 %CH2CI2，3%MeOH至1.3%畑4細，87%CH2CI2，13%MeOH)。將純級分進行收集并除 去溶劑得到所需化合物O.Olg。用乙臘/水20/80冷凍干燥得到白色粉末狀(0.010g，8%)化 合物(73)。
[0297] 1h NMR(500MHz，DMS0-d6)δ8.18(d，J = 6.3Hz，2H)，7.90(d，J = 3.細z，lH)，7.52(d， J = 7.6Hz，2H)，7.34(t，J = 7.6Hz，2H)，7.23(t，J = 7.6Hz，2H)，6.87-6.92(m，3H) ,4.98 (br.s.，1H)，4.03(d，J=12.0Hz，2H),3.46-3.53(m，4H),3.15-3.22(m，4H),3.11(t，J= 12.0Hz，2H)，2.04(dt，J = 4.1，12.0Hz，2H)，1.75(d，J = 12.0Hz，2H)。
[0巧引 實例28
[0299]
[0300] 向中間體（18) (350mg，1.27mmol)、芐基漠化鋒溶液(0.5M在四氨巧喃中）（7.6mL， 3.8mmo 1)在THF(1 OmL)中的溶液中通入氮氣鼓泡5分鐘。添加二氯[1，Γ -雙(二苯基麟基)二 茂鐵]鈕（II)二氯甲燒加成物(210mg，0.254mmol)并用蓋子密封并在70°C下將混合物攬拌 16小時。待該反應冷卻至室溫。添加水并用乙酸乙醋萃取該產物。將該有機層用水和鹽水洗 涂，經MgS04干燥，過濾并蒸發溶劑得到一種粗產物200mg。通過制備型LC在(穩定性二氧化 娃扣m 150x 30.0111111)上，流動相（梯度從0%畑4(^、100%邸2(：12、0%]?6(^至0.8%畑4(^、 92%C出Cb、8%Me0H)進行純化。將運些純級分進行收集并蒸發該溶劑得到化合物（53) (0.048g，ll%)。
[0301] 1h 匪 R( 500MHz，DMS0-d6)S8.13-8.25(m，4H) ,7.16-7.33 (m，5H) ,6.87 (d，J = 6.6Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.42-3.50(m，4H)，3.18-3.25(m，4H)。
[030。實例 29
[0303]
[0304] 在80°C下，將中間體（18)(1邑，3.627111111〇1)、苯酪（0.512邑，5.44111111〇1)、1(2(：〇3(1邑， 7.253mmol)在DMF( 15mL)中的溶液攬拌18小時。將該反應混合物冷卻至室溫，將該混合物倒 入冰水中并添加乙酸乙醋。分離該有機層，經MgS〇4干燥，過濾并真空干燥得到一種粗產物 1.2g。通過非手性SFC在(氯基6皿150x 21.2111111)上，流動相（0.3%異丙胺，80%(：〇2,20% MeOH)進行純化得到所需化合物O.ieOg。用二乙酸研磨該化合物，過濾并在60°C下真空干燥 得到化合物(54)0.148g(12%)。
[0305] 1h NMR(500MHz，DMS0-d6)δ8.18(d，J = 6.3Hz，2H)，7.94(d，J = 2.細z，lH)，7.57(d， J = 2.細z，lH)，7.44(t，J = 7.9Hz，2H)，7.25(t，J = 7.9Hz，lH)，7.20(d，J = 7.9Hz，2H)，6.87 (d，J = 6.3Hz，2H)，3.65-3.73(m，4H)，3.45-3.53(m，4H)。
[0306] 實例 30
[0307]
[030引 向中間體（18)(170111旨，0.6211111101)在016(31^)中的溶液中添加2-(4-(2-巧喃基)苯 基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚戊環（174111邑，0.6411111101)和碳酸鐘21溶液（0.7111^ 1.3mmol)將該反應混合物用氮氣脫氣15分鐘，然后添加四（Ξ苯基麟）鈕（0)(7mg， 0.006mmol)并將該混合物在100°C下使用一種輸出功率為0至400W單模型微波（Biotage Initiator EXP 60)加熱40分鐘。添加水并用乙酸萃取該產物，將該有機層用水洗涂兩次， 然后用鹽水洗涂，經MgS04干燥，過濾并蒸發該溶劑得到一種粗產物220mg。
[0309] 通過制備型LC在（穩定性二氧化娃扣m 150X 30.0mm)上，流動相（梯度從0.2% 畑4〇山2%16〇山98%邸2(：12至0.8%畑4〇山8%16〇山92%(：出(：12)對該粗產物進行純化。將運 些純級分進行收集，蒸發該溶劑并將所得產物從二乙酸結晶、蒸發并干燥得到化合物(55) (0.026g，ll%)。
[0；310] 1h NMR(500MHz，DMS0-d6)S8.25(d，J = 2.5Hz，lH)，8.21(d，J = 2.5Hz，lH)，8.15(d， J = 6.3Hz，2H)，8.02(d J = 8.甜z，2H)，7.83(dJ = 8.甜z，2H)，7.80(dJ=l.lHz，lH)，7.05 (d，J = 3.2Hz，lH)，6.82(d，J = 6.3Hz，2H)，6.64(dd，J=l.l，3.2Hz，lH)，3.35-3.41(m，4H)， 3.22-3.28(m，4H)。
[0311]表A-1列出了根據W上實例之一制備的化合物。
[031。表 A-1
[0313]
[0319] .C4H404:富馬酸鹽
[0320] B.分析部分
[0321] B.1丄C-MS通用程序1 [0巡]通用程序
[0323] 使用LC累、二極管陣列(DAD)或UV檢測器W及如在對應的方法中所指定的柱進行 高效液相色譜化PLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見W下方法表）。
[0324] 將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描 范圍、停留時間等便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在熟練 人員的知識內。使用適當的軟件進行數據采集。
[0325] 通過其實驗保留時間（RO和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那 么所報道的分子離子對應于[M+扣+ (質子化的分子)和/或[M-扣-(去質子的分子）。在該化合 物不是直接可電離的情況下，指定加合物的類型（即[M+N也r、[M+HCOOr等）。對于具有多種 同位素模式的分子(Br、Cl..)，所報告值是針對最低同位素質量所獲得的值。所獲得的所有 結果均具有實驗不確定性，運通常與所使用方法相關。
[0326] 在下文中，"SQD"意指單四極檢測器，"RT"室溫，"BEH"橋連乙基硅氧烷/二氧化娃 雜合物，巧SS"高強度二氧化娃，"DA護二極管陣列檢測器。
[0327] 表B-1: LCMS方法代碼（WmL/min表示流量；W °C表示柱溫度(T); W分鐘表示運行 時間）。
[032引
[0：329] B.2.烙點
[0330] 對于多種化合物，使用10°C/分鐘的溫度梯度用DSC裝置確定烙點(m.p.)。
[0331] 對于多種化合物，烙點是用科夫勒熱臺化ofler hot bench)獲得的，科夫勒熱臺 由一個具有線性溫度梯度的加熱板、一個滑動指針W及一個單位是攝氏度的溫度標組成。
[0332] 表B-2:LC/MS數據和烙點
[0333]
[0334]
[0335]
[0；33引 C.藥理學實例 [0扣7] C. 1抗病毒活性
[0338] 將黑色384孔透明底微量滴定板(康寧公司（Corning),阿姆斯特丹，荷蘭)經由聲 滴噴射(acoustic drop ejection)使用回聲液體處器(Xalwyte公司，森尼維爾市，加利福 尼亞)進行填裝。將20化L的化合物母液（100%DMS0)轉移到測定板上。制備化合物的9種4倍 系列稀釋物，每象限（qua化ant)產生相同的化合物濃度。通過向每個孔里添加10化的培養 基(不含酪紅的RPMI培養基，10 %FBS-熱滅活，0.04%慶大霉素（50mg/mL))來起始測定。所 有添加步驟通過使用多支路分液器(賽默科技公司（Thermo Scientific) Jrembodegem(埃 倫博德海姆），比利時)來完成。接下來，將在培養基中稀釋的rgRSV224病毒(M0I = 1)添加至 運些板中。r排SV224病毒是一種工程病毒，該病毒包含另外的GFP基因（哈拉克LK化allak LK)，斯皮爾曼D(Spillmann D)，柯林斯化(Collins化），皮普爾斯ME(Pe邱les ME)。呼吸道 合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求(Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection);病毒學雜志（Journal ofvirology) (2000)， 74(22) ,10508-13)并且是從NIH(貝塞斯達，馬里蘭州，美國）得到授權。最后，將20化的海拉 化ela)細胞懸浮液(3,000個細胞/孔)進行鋪板。每個測試中包括培養基、病毒感染的和假 感染的對照。運些孔每體積包含0.05 % DMS0。將細胞在5 % C02氣氛中在37 °C下進行解育。病 毒暴露Ξ天后，通過內部開發的MSM激光顯微鏡(蒂博泰克公司（Ubotec)，貝爾塞，比利時） 測量細胞中的GFP表達而對病毒復制進行定量。E巧0被定義為針對GFP表達的50%抑制濃 度。平行地，將化合物在一組白色384孔微量滴定板(康寧公司）中解育Ξ天，并且通過根據 制造商的說明書使用ATPlite試劑盒(PerkinElmer(銷金埃爾默公司），Zaventem(扎芬特 姆），比利時)來測量細胞的ATP含量而確定海拉細胞中的化合物的細胞毒性。CC50被定義為 針對細胞毒性的50 %濃度。
[0339] 表C-1:抗病毒數據
[0340]
[0341] D.預示的組合物實例
[0342] 如在通篇的運些實例中使用的"活性成分"設及具有化學式（I)的最終化合物，其 藥學上可接受的鹽，其溶劑化物及其立體化學異構形式和互變異構體。
[0343] 用于本發明的配制品的配方的典型實例如下：
[0344] D.I.片劑 活性成分 5至50 mg 鱗酸二'轉 20 mg 乳搪 30 me
[0345] 巧名粉 1.0 rag 硬脂驗緩 5. .m.g 嗎鈴著淀粉補足到200 mg
[0346] 在此實例中，可W將活性成分替代為相同量的根據本發明的任何化合物，特別是 相同量的任何示例性化合物。
[0347] D.2.懸浮液
[0348] 制備水性懸浮液用于口服給予，使得每毫升包含1至5mg的運些活性化合物之一、 50mg的簇甲基纖維素鋼、Img的苯甲酸鋼、500mg的山梨醇W及水(補足到1ml)。
[0349] D. 3.可注射劑
[0350] 通過攬拌在按體積計在水中的10%丙二醇中的按重量計1.5%的本發明的活性成 分來制備腸胃外組合物。
[0細]D.4.軟膏劑 活性成分 5至1000 mg 硬脂酵 3 g
[0；352] 羊毛脂 5 g 白凡壬林 15 g 來 補足到100 g
[0353] 在此實例中，可W將活性成分替代為相同量的根據本發明的任何化合物，特別是 相同量的任何示例性化合物。
[0354] 合理的變化不應被認為偏離本發明的范圍。將顯而易見的是在此描述的發明可W 由本領域普通技術人員W許多方式改變。
【主權項】
1. 一種具有化學式(η的化合物包括其任何立體化學異構形式，其中 X和Υ各自獨立地選自CR6或Ν，其中R6是氫、鹵素、羥基、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、氰基、多鹵 代&-4烷基、多鹵代&-4烷氧基、硝基、氨基、單-或二(烷基)氨基或&-4烷基羰基； R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、Ci-4烷基、CP4烷氧基、多鹵代(^-4烷基、多鹵代 烷氧基、氰基、硝基或&-4烷基羰基； R3是氫或烷基； R4是氫、鹵素、羥基、CP4烷基、烷氧基、多鹵代&-4烷基、多鹵代(^-4烷氧基、氰基、硝 基或&_4烷基羰基； L1是直接鍵;氧;鏈烷二基;或被一個或兩個各自獨立地選自以下各項的取代基取代 的(^-4鏈烷二基:羥基、苯基或被烷氧基取代的苯基； L2是直接鍵、苯基、哌嗪或被羥基取代的哌嗪;并且 妒是&-4烷基、C3-6環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基； 其中雜烷基是哌啶基； 芳基是苯基或萘基;其中每個芳基任選地被一個或兩個各自獨立地選自以下各項的取 代基取代：鹵素、羥基、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、Ci-4烷硫基、多鹵代(^_4烷基、多鹵代(^_4烷氧 基、氰基、硝基、氨基、〇-或二(&-4烷基)氨基、&-4烷基羰基或&-4烷基(S0 2) -NH-; 雜芳基是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2，3-二氫-苯并[1， 4]二噁英基、苯并[1，3]二噁茂基、1-苯并呋喃基、2,3_二氫-1-苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、 1-苯并吡唑基、1，3-苯并噻唑基或喹啉基;其中每個雜芳基任選地被一個或兩個各自獨立 地選自以下各項的取代基取代:&-4烷基、烷氧基、羥基&-4烷基、氰基&-4烷基或多鹵代 Ci-4烷基或C1-4烷氧基Ci-4烷基； 或其藥學上可接受的酸加成鹽。2. 如權利要求1所述的化合物，其中， X和Y各自獨立地選自CR6或N，其中R6是氫； R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、&_4烷基或烷氧基； R3是氫或烷基； R4是氫； L1是直接鍵;氧;鏈烷二基;或被一個或兩個各自獨立地選自以下各項的取代基取代 的(^-4鏈烷二基:羥基、苯基或被烷氧基取代的苯基； L2是直接鍵、苯基、哌嗪或被羥基取代的哌嗪;并且 妒是&-4烷基、C3-6環烷基、雜烷基、芳基或雜芳基； 其中雜烷基是哌啶基； 芳基是苯基或萘基;其中每個芳基任選地被一個或兩個各自獨立地選自以下各項的取 代基取代：鹵素、羥基、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、Ci-4烷硫基、多鹵代(^_4烷基、多鹵代(^_4烷氧 基、氰基、二(&-4烷基)-氨基、&-4烷基羰基或&-4烷基(S0 2) -NH-; 雜芳基是呋喃基、吡啶基、2，3-二氫-苯并[1，4 ]二噁英基、苯并[1，3 ]二噁茂基、1-苯并 呋喃基、2，3-二氫-1-苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1-苯并吡唑基、1，3-苯并噻唑基或喹啉 基;其中每個雜芳基任選地被一個或兩個各自獨立地選自以下各項的取代基取代 :(^-4烷 基、Ci-4烷氧基、羥基Ci-4烷基、氰基Ci-4烷基或多鹵代Ci-4烷基或Ci-4烷氧基Ci-4烷基； 或其藥學上可接受的酸加成鹽。3. 如權利要求1所述的化合物，其中X是N，并且Y是N。4. 如權利要求1所述的化合物，其中X是N，并且Y是CR6，其中R6是氫。5. 如權利要求1所述的化合物，其中X是CR6，其中R6是氫，并且Y是N。6. 如權利要求1所述的化合物，其中X是CR6,其中R6是氫，并且Y是CR6,其中R 6是氫。7. 如權利要求1所述的化合物，其中X是CR6,其中R6是氫，并且Y是IL1是直接鍵并且L 2是 直接鍵。8. 如權利要求1所述的化合物，其中X是N，Y是IL1是直接鍵并且L2是直接鍵。9. 如權利要求1所述的化合物，其中X是CR6，其中R6是氫，Y是N，L1是直接鍵，L 2是直接鍵 并且R5是芳基。10. 如權利要求1所述的化合物，其中X是N，Y是N，C是直接鍵，L2是直接鍵并且R5是芳 基。11. 一種藥物組合物，該藥物組合物包括藥學上可接受的載體以及治療活性量的如權 利要求1至1 〇中任一項所述的化合物。12. -種用于制備如權利要求11所述的藥物組合物的方法，其中將治療活性量的如權 利要求1至10中任一項所述的化合物與藥學上可接受的載體緊密混合。13. 如權利要求1至10中任一項所述的化合物，用于用作一種藥物。14. 如權利要求1至10中任一項所述的化合物，或如權利要求11所述的藥物組合物，用 于在呼吸道合胞病毒感染的治療中使用。
【專利摘要】本發明涉及具有抗病毒活性具體而言是對呼吸道合胞病毒(RSV)的復制具有抑制活性的、新穎的、經取代的具有化學式(I)的吡啶-哌嗪基類似物。本發明進一步涉及此類新穎化合物的制備、包含這些化合物的組合物、以及這些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治療中使用。
【IPC分類】C07D403/14, C07D403/04
【公開號】CN105683183
【申請號】
【發明人】J.E.G.圭勒蒙特, D.F.A.蘭科伊斯, M.M.S.莫特, D.Y.R.拉德奧, X.M.博德雷茲, W.M.A.巴勒曼斯, D.A.E.羅伊曼斯
【申請人】愛爾蘭詹森科學公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年7月29日