nense)和念珠菌屬 (化ndida species)引起的指甲或甲床感染。
[0087] 根據本發明的方法，將組合物局部應用至受感染區(諸如足部、頭皮或手部），一周 至少Ξ次，持續約一周至約12周的時間，或直到病況消失。在一些實施方案中，W-天一次， 持續約一至十二周來應用組合物。在一些實施方案中，W-天兩次，持續約一至十二周來應 用組合物。根據引起病況的真菌類型和病況的嚴重性，在本發明的方法中可W使用其他給 藥方案。
[0088] W下實施例旨在說明、而非限定上述本發明的方面。 IV.實施例
[0089] 如下文所述通過合并艾菲康挫與各種溶劑，得到混合物，向其中加入抗氧化劑、徑 基酸和馨合劑來制備溶液。當所有組分首次合并時，得到的溶液是清澈且無色的。在65°C下 儲存所述溶液。儲存期后，觀察到某些溶液變為淡黃色。某些溶液的顏色加深至黃色、淡澄 色、暗澄色、粉色、銅色、淡紅色和暗紅色的深淺。圖1示出了表現出不同顏色的溶液的照片。 使用Varian化巧50Bio分光光度計在不同時間點記錄UV-可見吸收光譜。從300皿至800皿 掃描樣品。在400、500和60化m處記錄吸光度值。根據吸光度讀數，使用40化m處0.1407吸光 度單位(AU)、500nm處0.0290AU和600nm處0.0290AU的臨界值確定"失效時間"。
[0090] 實施例1-6,如表1所示進行配制，水/烷基乳酸醋/己二酸二異丙醋/環甲基娃酬/ 乙醇溶劑系統中含有10重量％的艾菲康挫和各種抗氧化劑。表2中概括的結果表明，在2周 內（實施例1和5)，W及一沒食子酸丙醋的情況下一在4天內（實施例3)，UV吸光度值超出可 接受的范圍，其反映出制劑顏色變化的不可接受水平。
[0091] 表1
[0092]
[OOM]實施例7-14,如表3所示進行配制，水/烷基乳酸醋/己二酸二異丙醋/環甲基娃酬/ 乙醇溶劑系統中含有10重量％的艾菲康挫。表4中概括的結果示出，含有邸TA/BHT的組合物 在65°C下儲存超過一個月后顏色沒有明顯變化(實施例7和14)。抓TA/BHT制劑中可W包括 巧樣酸作為另外的組分。綜合來看，實施例7-14表明，BHT是唯一對艾菲康挫制劑有用的穩 定劑，尤其是與邸TA和巧樣酸結合時。鑒于含有BHA和沒食子酸丙醋的制劑觀察到的不穩定 性，含有BHT的制劑觀察到的穩定性尤其出乎預料。
[0096]整
[0097]
[0100] 實施例15-19,如表5所示進行配制，水/烷基乳酸醋/己二酸二異丙醋/環甲基娃 酬/乙醇溶劑系統中含有10重量％的艾菲康挫和各種酸組分。表6中概括的結果表明，巧樣 酸/EDTA/BHT制劑在65 °C下儲存超過一個月后保持清澈和無色(實施例19)。對于其他的酸 組分，吸光度值在2或3周內超出可接受的范圍。根據實施例19的制劑特別適用于甲真菌病 的治療。
[0101] 整
[0102]
[0105] 實施例20-26,如表7所示進行配制，在第二溶劑系統中含有10重量％的艾菲康挫。 實施例27含有5 %的艾菲康挫。如表8所示，除實施例20外，所有樣品的吸光度在4天至3周內 超出了可接受的吸光度水平。含有巧樣酸、邸TA和BHT的實施例20在65°C下儲存超過一個月 后保持清澈和無色。
[0106] 整
[0107]
[0110] 實施例28-33,如表9所示，在凝膠制劑中含有2重量％的艾菲康挫。如表9所示，大 部分含有BHT和EDTA的制劑保持清澈和無色8周。實施例9，不含巧樣酸，在4至8周間得到了 非常淡的顏色。
[0111] 塾
[0112]
[0113] 實施例34-39,如表10所示，在另外的凝膠制劑中含有2重量％的艾菲康挫。通過目 測評估某些制劑的顏色，且結果在表11中示出。如同本文提供的其他制劑，運些制劑中描述 的賦形劑可W被其他已知的具有類似功能的制劑代替，W產生另外的適合的根據本發明的 制劑，但通常保留邸TA和巧樣酸要素，連同艾菲康挫API。
[0114] ^10
[0118] 雖然上文已通過說明和實施例的方式出于清楚和理解的目的進行了相當詳細的 描述，本領域的技術人員仍將認識到，在附加的權利要求范圍內可W進行某些改變和改進。 另外，本文中提供的各個參考文獻W相同的程度通過引用整體并入，如同各個參考文獻單 獨地通過引用并入。
【主權項】
1. 液體或半固體組合物，其包含約ο . 5重量％至約15重量％的艾菲康唑、丁羥甲苯 (BHT)、和乙二胺四乙酸(EDTA)鹽，其中BHT和EDTA鹽的量足以確保所述組合物（i)在初始配 制時為無色，以及（ii)在至少約40°C的溫度下儲存至少三周后為無色或淡黃色。2. 如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物在約65°C的溫度下儲存一個月后為無 色或淡黃色。3. 如權利要求1或2所述的組合物，其中所述艾菲康唑的量為約8 % (w/w)至約12 % (w/ w) 〇4. 如權利要求3所述的組合物，其中所述艾菲康唑的量為約10 % (w/w)。5. 如權利要求1或2所述的組合物，其中所述艾菲康唑的量為約0.5% (w/w)至約5% (w/ w) 〇6. 如權利要求5所述的組合物，其中所述艾菲康唑的量為約2 % (w/w)。7. 如權利要求1-6中任一項所述的組合物，其中BHT的量為約0.01 % (w/w)至約2% (w/ w) 〇8. 如權利要求1 -7中任一項所述的組合物，其中EDTA鹽的量為約0.0001 % (w/w)至約 1.5% (w/w) 〇9. 如權利要求8所述的組合物，其中EDTA鹽的量為約0.0001%(￥/￥)至約0.0005%(界/ w) 〇10. 如權利要求9所述的組合物，其被配制為溶液。11. 如權利要求9或權利要求10所述的組合物，其中所述EDTA鹽的量為約0.00025% (w/ w)且所述BHT的量為約0.1 % (w/w)。12. 如權利要求8所述的組合物，其中所述EDTA鹽的量為約0.01 % (w/w)至約1 % (w/w)。13. 如權利要求12所述的組合物，其被配制為凝膠。14. 如權利要求12或13所述的組合物，其中EDTA鹽的量為約0.1 % (w/w)且所述BHT的量 為約0.1 % (w/w)。15. 如權利要求1-14中任一項所述的組合物，其中所述組合物還包含約0.01 %的檸檬 酸(w/w)至約1 %的梓檬酸(w/w)。16. 如權利要求15所述的組合物，其中所述組合物包含約0.05%的檸檬酸(w/w)至約 0.25%的檸檬酸(w/w)。17. 如權利要求16所述的組合物，其中所述組合物包含約0.075%的檸檬酸(w/w)至約 0.15%的檸檬酸(w/w)。18. 如權利要求1-17中任一項所述的組合物，其中所述組合物的顏色通過目視檢測確 定。19. 如權利要求1-17中任一項所述的組合物，其中所述顏色通過評估UV-可見吸光度值 確定。20. 如權利要求19所述的組合物，其中所述組合物在65°C儲存至少一個月后表現出 400nm處0.4吸光度單位(AU)或更小；500nm處0.1AU或更小；和/或600nm處0.1AU或更小的 UV-可見吸光度值。21. 如權利要求20所述的組合物，其中所述組合物在65°C儲存至少一個月后表現出： 400nm處0 · 4AU或更小；500nm處0 · 1AU或更小；和600nm處0 · 1AU或更小的UV-可見吸光度值。22. 如權利要求19所述的組合物，其中所述組合物在65°C儲存至少一個月后表現出： 400nm處0.2AU或更小;500nm處0.03AU或更小;和/或（i i i) 600nm處0.03AU或更小的UV-可見 吸光度值。23. 如權利要求22所述的組合物，其中所述組合物在65°C儲存至少一個月后表現出： 400nm處0.2AU或更小；500nm處0.03AU或更小；和600nm處0.03AU或更小的UV-可見吸光度 值。24. 如權利要求19所述的組合物，其中所述組合物在65°C儲存至少一個月后表現出 400nm處0.1AU或更小;500nm處0.01AU或更小;和/或（i i i) 600nm處0.01AU或更小的UV-可見 吸光度。25. 如權利要求24所述的組合物，其中所述組合物在65°C儲存至少一個月后表現出： 400nm處0.1AU或更小；500nm處0.01AU或更小；和（i i i) 600nm處0.01AU或更小的UV-可見吸 光度值。26. 如權利要求1-25中任一項所述的組合物，其中所述組合物為在指甲的治療中被有 效吸收的藥物可接受的制劑。27. 治療或預防真菌感染的方法，其包括將治療有效量的權利要求26所述的制劑施用 于需要這種治療的患者。
【專利摘要】本發明提供含有艾菲康唑、丁羥甲苯、乙二胺四乙酸鹽和任選的檸檬酸的組合物。該組合物表現出穩定的顏色外觀，并且在真菌感染的治療中是有用的。
【IPC分類】C07D405/00
【公開號】CN105683184
【申請號】
【發明人】瓦沙·伯哈特, 納亞·德塞, 拉德哈克瑞史恩·皮爾埃
【申請人】道爾醫藥科學公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年10月2日