班巧色或棟色的顏色。通常，初始配制本發明的組 合物W便其在顏色上為無色，同時也在組合物中可見物質上為透明或清澈的。優選的組合 物在相對高的溫度(例如，至少約40°C、至少約45°C、至少約55°C的溫度，或更高的諸如約65 °C的溫度)下儲存一段時間后會保持無色且清澈。在一個方面中，可W通過目視檢測來進行 顏色確定。目視檢測可W包括通過多名藥物制劑學家或其他個人(例如，2、3、4、5、10、20、 30、50或更多的個人)獨立確認。可W通過對比幫助確定顏色的標準(參照)顏色樣品來進行 人目視檢測。在另一個方面中，可W通過使用W任何適合的方式測定顏色的諸如色度計的 裝置，或者通過基于計算機的顏色評估方法來進行顏色檢測。在具體的方面中，通過UV/可 見光譜吸光度測量來進行顏色的確定，尤其是當UV-可見吸光度測量用已參照確定為清澈、 淡黃色(或其他淺色)和不可接受的顏色(諸如暗澄色）的良好代表的組合物進行標準化時。 在更具體的方面中，本發明提供運種組合物，在65Γ儲存至少一個月后，該組合物表現出一 個或多個選自：400皿處0.4吸光度單位(AU)或更小;500皿處0.1AU或更小;和600皿處0.1AU 或更小的UV-可見吸光度值。
[0033] 壁
[0034] 在優選的實施方案中，組合物含有約0.5 % (w/w)至約15 % (w/w)艾菲康挫[即， (2尺，310-2-(2,4-二氣苯基)-3-(4-亞甲基贓晚-1-基)-1-(1護1，2,4-^挫-1-基)下燒-2- 醇，也被稱為KP-103]。
[0035] 在一些實施方案中，本發明的組合物含有約1重量％至約12.5重量％的艾菲康挫。 艾菲康挫的量可W是任何適合組合物的量。通常，艾菲康挫的量是能夠在人類患者中產生 治療或預防的抗真菌作用的量。艾菲康挫的量可W隨組合物的性質變化，例如組合物主要 由極性組分組成還是主要由非極性組分組成，還是由其混合組成，和/或艾菲康挫API在組 合物中可溶的程度。當組合物主要含有極性組分時和/或當艾菲康挫在組合物中相對高度 可溶時，組合物可W含有，例如，約1%至約5%的艾菲康挫。當組合物含有顯著更多的非極 性組分和/或當艾菲康挫在組合物中相對少地可溶時，組合物可W含有約5%至約10%的艾 菲康挫。在一些實施方案中，本發明提供含有約7.5%至約10.0%艾菲康挫、約10%至約 15 %、約2 %至約8%艾菲康挫、或約4%至約6 %艾菲康挫的組合物。根據組合物中其他組分 的性質和量，在約0.5%至約15%之間的艾菲康挫的其他范圍可W是適合的。在一些實施方 案中，組合物含有按重量計約0.5%、0.75%、0.8%、0.9%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、 2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9， 5%、10%、10.5%、11 %、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%、14%、14.5%、或約15% 的艾 菲康挫。
[0036] 可W由制劑學家決定組合物組分的類別是極性還是非極性。通常，極性溶劑會與 水混合且會與非極性溶劑混合。常在藥物和其他制劑中存在的極性組分的實例包括乙醇、 丙二醇、甘油、Ξ乙酸甘油醋、水和異丙醇。非極性組分的實例包括癸酸Ξ甘油醋/辛酸Ξ甘 油醋、乳酸肉豆違醋、己二酸二異丙醋、肉豆違酸異丙醋和環甲基娃酬。
[0037] 本發明的組合物含有下徑甲苯(BHT)，其量結合組合物中抓TA的量，能夠保持艾菲 康挫組合物的顏色穩定性，W便在Ξ周、一個月或更長的時間后，甚至在相對高的溫度(例 如，約40°C、約50°C、約60°C、約65°C或更高的溫度）下，當通過目視檢ii、UV-可見光譜數據 檢測或其他適合的顏色測量方法所確定，所述組合物保持無色或淡黃色。BHT的量可W隨著 存在的邸TA的量、艾菲康挫的量、組合物性質和組合物的其他組分的性質而變化。組合物可 W含有，例如，約〇.〇1%至約2%的8肌、約0.01%至約1%的8肌、約1%至約2%的8肌、約 0.5%至約1.5%的BHT、或約0.75%至約1.25%的冊T。在一些實施方案中，組合物含有按重 量計約 0.01%、0.05%、0.10%、0.15%、0.20%、0.25%、0.30%、0.35%、0.40%、0.45%、 0.50%'0.55%'0.60%'0.65%'0.70%'0.75%'0.80%'0.85%'0.90%'0.95%、！.00%、 1.05%、1.10%、1.15%、1.20%、1.25%、1.30%、1.35%、1.40%、1.45%、1.50%、1.55%、 1.60%、1.65%、1.70%、1.75%、1.80%、1.85%、1.90%、1.95%、或約 2.00% 的 BHT。
[0038] 優選的組合物含有乙二胺四乙酸化DTA)鹽。乙二胺四乙酸的鹽可W是任何適合的 鹽。通常，所述鹽會是藥物制劑可接受的并且與艾菲康挫相容的鹽。常使用的鹽是乙二胺四 乙酸的二鋼鹽和四鋼鹽。抓TA或其鹽的量結合BHT的量可W提供在初始配制時為無色的組 合物，并且其在相對高的溫度(例如，至少約40°C、至少約50°C、或至少約60°C)下經過至少 約3周的時間（例如，至少約4周、至少約6周、至少約8周、至少約10周、至少約12周、至少約4 個月、至少約6個月或更久）后保持為無色至淡黃色。通常，根據本發明的組合物會含有約 0.0001 %至約1 %的抓TA或其鹽。使用的抓TA或抓TA鹽的量會根據包括艾菲康挫的量、BHT 的量、和制劑性質的因素而變化。例如，在凝膠制劑中使用的抓TA或邸TA鹽的量通常會高于 在溶液中使用的量。另外，在非水制劑或低水含量的制劑中使用的EDTA或EDTA鹽的量可W 低于在較高水含量的制劑中使用的邸TA或抓TA鹽的量。因此，在一些實施方案中，本發明組 合物中抓TA或抓TA鹽的量為約0.1重量％至約1重量％ (例如，按重量計，約0.2 % -1 %、約 0.25-0.75%、約0.3-0.8%、或約0.4-0.7%，諸如0.15%、0.35%、0.45%、0.5%、0.6%、 0.7 %或0.9 % )。例如，在凝膠組合物中運些量是有用的。在一些實施方案中，EDTA或邸TA鹽 的量為約0.004%至約0.2%，諸如約0.175%、約0.15%、約0.125%、或約0.1%。
[0039] 發明人還意外地發現，在某些制劑中，EDTA或抓TA鹽的量可W僅為約0.0001%至 約0.0005 %，諸如約0.0001 % 至約0.00025 %、約0.00025 % 至約0.00050 %、或約0.0002 % 至約0.0004%的抓TA或抓TA鹽。在具體的實施方案中，組合物含有按重量計約0.00010%、 0.00012%、0.00014%、0.00016 %、0.00018 %、0.00020 %、0.00022 %、0.00024%、 0.00026%、0.00028 %、0.00030 %、0.00032 %、0.00034 %、0.00036 %、0.00038 %、 0.00040%、0.00042%、0.00044%、0.00046%、0.00048% 或約0.00050 % 的邸TA或邸TA鹽。 在具體的實施方案中，組合物中包含的60了4或60了4鹽的量為約0.0001 %^/^)至約 0.0005%(*/*)(例如，0.0002%或0.0004%)，并且肌1'的量為約0.01%(*/*)至約2%(訊/訊） (例如，0.02 %'0.04%、0.05 %、0.0?%、0.08 %、1.0%、1.2%、1.4%、1.5%、1.7% 或 1.9%)。
[0040] 在一些示例性的實施方案中，本發明提供組合物，其中抓TA或抓TA鹽的量為約 0.0001%("/")至約0.0005%("/")，且肌1'的量為約0.01%("/")至約2%("/")。
[0041] 在一些示例性的實施方案中，本發明提供組合物，其中抓TA或抓TA鹽的量為約 0.0001 % (w/w)至約0.0003% (w/w)，BHT的量為約0.05% (w/w)至約0.15%。在一些示例性 的實施方案中，本發明提供組合物，其中抓TA或抓TA鹽的量為約0.1重量％至約1.0重量％ (例如，約0.15%w/w至約0.75%w/w)，BHT的量為約0.01 % (w/w)至約2% (w/w)(例如，約 0.02%或0.025%至約1.0%或1.5%￥/")，且艾菲康挫的量為約0.5%("/")至約5%(巧/訊） (例如，約1 %、約2%或約3%)。
[0042] 在一些示例性的實施方案中，本發明提供組合物，其中抓TA或抓TA鹽的量為約 0.00025 % (w/w)，且BHT的量為約0.1 % (w/w)。
[0043] 本發明的組合物可W含有極性溶劑、非極性溶劑或兩者的混合物。在一些實施方 案中，組合物包括含有丙二醇、甘油和乙醇的極性溶劑系統。在一些實施方案中，組合物包 括含有C12-15烷基乳酸醋、己二酸二異丙醋、環甲基娃酬和乙醇的非極性溶劑系統。
[0044] 本發明的組合物可W含有且常會含有巧樣酸。尤其是當組合物包括極性溶劑系統 時，也會存在巧樣酸，運是因為發明人還意外地發現，相比于其中可W不需要巧樣酸來保持 顏色穩定性的含有非極性溶劑系統的組合物