，C.等人Mol. Pharm.，2002，62，297- 303)和 ZK209614(Schacke, Η.等人，Proc.化 tl. Acad. Sci. USA., 2004，101，227- 232);阿司匹林(CAS登錄號：50-78-2);特別作為局部療法用凝膠或噴霧劑給藥的消炎痛 (CAS登錄號：53-86-1);布洛芬（CAS登錄號：15687-27-1);化羅昔康（CAS登錄號： 36322-90-4;CTLA4-Ig激動劑/括抗劑化remer, J. M.等人，N Engl J Med. 2003，349， 1907-1915);肌巧-5'-單憐酸脫氨酶抑制劑(怖 itby, F. G.等人，Biochemistry, 1997， 36，10666-10674)，如霉酪酸醋(CAS登錄號：24280-93-1);腫瘤壞死因子(TNF)括抗劑，如 英夫利昔(CAS登錄號：170277-31-3);阿達木單抗(CAS登錄號：331731-18-1);依那西普 (CAS登錄號：185243-69-0)和己酬可可堿(CAS登錄號：6493-05-6);奧拉齊酬(0R-1384); 整合蛋白括抗劑;細胞粘附抑制劑;干擾素丫括抗劑;布地奈德(CAS登錄號：51333-22-3); 氯苯吩嗦(CAS登錄號：2030-63-9);選擇性甲狀腺激素激動劑，如GC-U Johansson，L.等 人'Proc.化tl. Acad. Sci. USA. 2005, 102, 10297-10302)、KB2115(Berkenstam, A. 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008，105，663-667);KB-141(Grover, G. J.等 人，Proc.化tl. Acad. Sci. USA. 2003，100，10067-10072);和MB0781U化ion, MD等 人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007，104，15490-15495);選擇性法尼醋X受體激動 劑（FXRs)，如WAY-362450(Flatt, B.等人，J. Med. Chem. 2009，52，904-907);CD4括抗 劑，如普立昔單抗（CAS登錄號：147191-91-1 );p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑，如 SB203580(CAS登錄號：152121-47-6);美沙拉秦(CAS登錄號：89-57-6);硫挫嚷嶺（CAS登 錄號：446-86-6);舒馬曲坦(CAS登錄號：103628-46-2);撲熱息痛(CAS登錄號：103-90- 2);速效支氣管擴張藥，如沙下胺醇(CAS登錄號：18559-94-9)和麻黃堿(CAS登錄號：299- 42-3);利妥昔單抗;NO釋放藥，如硝化甘油（CAS登錄號：55-63-0)和二硝酸異山梨醇醋 (CAS登錄號：87-33-2);選擇性雌激素受體調節劑（SERMs)，如他莫昔芬（CAS登錄號： 10540-29-1);雷洛昔芬(CAS登錄號：84449-90-1)和托瑞米芬(CAS登錄號：89778-26-7); 選擇性肝X受體(LXR)激動劑，如T0901317(CAS登錄號：293754-55-9，Repa，J. J.等人， Science, 2000，289，1524-1529)和GW3965(CAS登錄號：405911-17-3);抗抑郁藥和疼痛 緩解劑，如Ξ環抗抑郁藥(TCAs)、選擇性5-徑色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5-徑色胺去甲腎 上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，如去甲文拉法辛（CAS登錄號：93413-62-8);度洛西汀(CAS 登錄號：116539-59-4);米那普侖(CAS登錄號：92623-85-3);曲馬多(CAS登錄號：27203- 92-5)和比西發定(bicifadine)(CAS登錄號：71195-57-8)。
[0化1] 通過下列實施例例示本發明。 實施例
[0化2] 實施例1: 1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(Ξ氣甲基）化晚-2-基)-lH-苯并[d]咪挫-2- 基)-N-( (3S，4R)-4-徑基四氨巧喃-3-基)贓晚-4-甲酯胺。
[0053] (a)中間體化合物5-氯-6-甲基-1H-苯并[d]咪挫-2(3H)-酬的制備：
向4-氯-5-甲基苯-1，2-二胺(0.3克，1.9毫摩爾)在四氨巧喃巧毫升）中的攬拌溶液中 加入N，N-幾基二咪挫(CDI，0.465克，2.8毫摩爾）。將反應混合物在室溫下攬拌3小時，在真 空中濃縮并使殘留物在乙酸乙醋巧0毫升)和氨氧化鋼水溶液巧0毫升，1 N)之間分配。通過 添加鹽酸水溶液（1.5 N)，將該水性萃取物酸化至pH 5,并過濾所得棟色沉淀物，用水洗涂 (3 X20 mL)并在高真空下干燥W獲得0.28克（80%收率）的5-氯-6-甲基-1H-苯并[d]-咪 挫-2(3H)-酬。
[0化4] (b)中間互變異構化合物2,6-二氯-5-甲基-1H-苯并[d]-咪挫鹽酸鹽和2,5-二 氯-6-甲基-1H-苯并[d]咪挫鹽酸鹽的制備：
向5-氯-6-甲基-1H-苯并[d]咪挫-2(3H)-酬(0.627克，3.43毫摩爾）中加入Ξ氯氧憐 (口0(：13,21.1克，0.137摩爾），將反應混合物在100°(：下加熱6小時，隨后冷卻到室溫。濾出形 成的沉淀物并用甲苯洗涂。濾液在真空中濃縮并收集。運產生674毫克(83%收率)的2,5-二 氯-6-甲基-1H-苯并[d]咪挫鹽酸鹽和2,6-二氯-5-甲基-1護苯并[(1]咪挫鹽酸鹽。1(：-15 (m/z) 200.9 (M+1)。沒有費力測定互變異構體的比率。
[0055] (C)中間互變異構化合物1-(5-氯-6-甲基-1H-苯并[d]咪挫-2-基）贓晚-4-甲酸 乙醋和1-(6-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪挫-2-基)贓晚-4-甲酸乙醋的制備：
在180°C下對2,5-二氯-6-甲基-1護苯并[(1]咪挫鹽酸鹽和2,6-二氯-5-甲基-1護苯并 [d]咪挫鹽酸鹽(0.622克，3.094毫摩爾）、1,4-二氧雜環己燒(4毫升）、N，N-二異丙基乙胺(H iinig's堿，DIEA，0.400克，3.094毫摩爾）和贓晚-4-甲酸乙醋(0.584克，3.712毫摩爾）施^ 微波條件1小時。將該反應混合物在真空中濃縮并在柱上提純(硅膠，使用自動化快速色譜 Biotage SP1，異己燒/乙酸乙醋，使用25至100%乙酸乙醋梯度洗脫）W產生0.617克（62%收 率）的1-(5-氯-6-甲基-1H-苯并-[d]咪挫-2-基）贓晚-4-甲酸乙醋和1-(6-氯-5-甲基-1H- 苯并[d]-咪挫-2-基）贓晚-4-甲酸乙醋。沒有費力測定互變異構體的比率。LC-MS (m/z) 322.2 (M+1)。
[0056] (d)中間體化合物1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(Ξ氣甲基川比晚-2-基)-lH-苯并[d]咪 挫-2-基)贓晚-4-甲酸乙醋和1-(6-氯-5-甲基-1-(6-(Ξ氣甲基）化晚-2-基)-lH-苯并[d] 咪挫-2-基)贓晚-4-甲酸乙醋的制備：
在160°C下對1-(5-氯-6-甲基-IH-苯并[d]咪挫-2-基)贓晚-4-甲酸乙醋和1-(6-氯-5- 甲基-1H-苯并[d ]-咪挫-2-基）贓晚-4-甲酸乙醋的互變異構混合物（100毫克，0.311毫摩 爾）、乙臘(0.8毫升）、碳酸飽（142毫克，0.435毫摩爾）、2-漠-6-(Ξ氣甲基川比晚（211毫克， 0.932毫摩爾）、8-徑基哇嘟(9.02毫克，0.0621毫摩爾）、聚乙二醇400(62.2毫克，0.155毫摩 爾)和氧化銅(I)(8.89毫克，0.0621毫摩爾)施W微波條件1小時。將該反應混合物在真空中 濃縮并在柱上提純(硅膠，使用自動化快速色譜Biotage SP1，異己燒/乙酸乙醋，使用20至 40%乙酸乙醋梯度洗脫）。運產生44.3毫克(31%收率)的1-巧-氯-6-甲基-1-(6-(Ξ氣甲基)- 化晚-2-基)-1Η-苯并[d]-咪挫-2-基)贓晚-4-甲酸乙醋和41.6毫克（29%收率）的1-(6-氯- 5-甲基-1-(6-(Ξ氣甲基川比晚-2-基)-lH-苯并[d]-咪挫-2-基)贓晚-4-甲酸乙醋，兩者都 是白色固體并分別表現出467.14和467.13 (1+1)的1(：-18(111八）。
[0057] (e)將1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(Ξ氣甲基)-化晚-2-基)-lH-苯并[d]咪挫-2-基)- 贓晚-4-甲酸乙醋(20.6毫克，0.0441毫摩爾)溶解在乙醇（1.0毫升）中并加入氨氧化鋼水溶 液(1 N，0.221毫升）。將反應混合物在室溫下攬拌1小時，用鹽酸水溶液(2 N)中和并蒸發至 干。將殘留物與（3R，4S)-4-氨基四氨巧喃-3-醇（5.5毫克，0.053毫摩爾）、N，N-二異丙基乙 胺(冊nig'S堿，DIEA，17.1毫克，0.133毫摩爾）和N，N-二甲基甲酯胺（1.0毫升)混合。加入六 氣憐酸2-(7-氮雜-1H-苯并Ξ挫-1-基)-1，1，3，3-四甲基脈鐵(HATU，18.5毫克，0.049毫摩 爾），將反應混合物攬拌1小時并在真空中濃縮。殘留物在柱上提純(硅膠，使用自動化快速 色譜Biotage SP1，乙酸乙醋/甲醇，使用4至10%甲醇的梯度洗脫）W產生19.7毫克（85%收 率）的1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(Ξ氣甲基)-化晚-2-基)-lH-苯并[d]咪挫-2-基)-N-((3S, 410-4-?基四氨巧喃-3-基)贓晚-4-甲酯胺。LC-MS (m/z) 524.14 (M+1)