5-(3-((甲氨基）甲基）苯基）化咯并[1，2-6]化嗦-4-基)氧）苯 基)-N-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺，
[0109] 81作-(4-((5-(3-((乙氨基）甲基）苯基）化咯并[1，2-6]化嗦-4-基）氧）-3-氣苯 基)-N-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺，
[0110] 82)N-(4-((5-(3-氨基-4-甲氧基)-5-氣苯基）化咯并[l，2-b]化嗦-4-基)氧)-3- 氣苯基)-N-( 4-氣苯基)環丙烷-1，1 -二甲酯胺，
[01川 83)N-(4-((5-(5-氨基-2-氣)-5-氣苯基）化咯并[l，2-b]化嗦-4-基)氧)-3-氣苯 基)-N-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺，
[0112] 84)N-(4-((5-(3-(甲基氨基甲酯）苯基）化咯并[l，2-b]化嗦-4-基）氧)-3-氣苯 基)-N-(4-氣苯基)環丙烷-1,1-二甲酯胺，
[0113] 85)N-(4-((5-(3-氯基甲基苯基）化咯并[l，2-b]化嗦-4-基)氧）-3-氣苯基)-N- (4-氣苯基)環丙烷-1，1 -二甲酯胺，和
[0114] 86)N-(4-((5-3-氨基苯基川比咯并[l，2-b]化嗦-4-基)氧)-3-氣苯基)-1-(4-氣苯 基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-甲酯胺。
[0115] 另外，式1表示的化合物可W形成可藥用的鹽。所述可藥用鹽的例子可W包括通過 能形成含有可藥用陰離子的無毒酸加成鹽的酸形成的酸加成鹽，例如，無機酸諸如鹽酸、硫 酸、硝酸、憐酸、氨漠酸和氨艦酸等;有機碳酸諸如酒石酸、甲酸、巧樣酸、乙酸、己二酸、Ξ氯 乙酸、Ξ氣乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸和馬來酸;和橫酸諸如甲橫酸、苯橫酸、對甲 苯橫酸和糞橫酸。根據本發明的式1化合物可W通過常規方法轉變成其鹽。
[0116] 另外，根據本發明的化合物能具有不對稱碳中屯、并因此能作為R或S異構體、消旋 體、非對映體的混合物、和單個非對映體存在，并且所有運些異構體和混合物都屬于本發明 的范圍。
[0117] 另外，本發明還提供了在下面的反應圖式1中指示的制備由下式1表示的化合物的 方法：
[0118] [反應圖式U
[0119]
[0120] 在反應圖式1中，Ri、R2和R3與上文的定義相同。反應圖式1的詳細說明如下。
[0121] 步驟1是通過式2表示的化合物與式3表示的化合物反應，制備式4表示的化合物。 步驟1優選在Cs2C〇3存在下進行，DMF優選用作溶劑。
[0122] 步驟2是通過式4表示的化合物與N-艦代班巧酷亞胺(NIS)反應，制備式5表示的化 合物。優選地，CHCb用作溶劑。
[0123] 步驟3是通過式5表示的化合物與NH4C1反應，制備式6表示的化合物。步驟3優選在 化存在下進行，乙醇/水優選用作溶劑。
[0124] 步驟4是通過式6表示的化合物與式7表示的化合物反應，制備式8表示的化合物。 步驟4優選在化3財日S0C12存在下進行，C出Cl2優選用作溶劑。
[0125] 步驟5是通過式8表示的化合物與式9表示的化合物反應，制備式1表示的化合物。 步驟5優選在Pd(P化3)4和K2CO3存在下進行，二嗯燒優選用作溶劑。
[0126] 另外，本發明提供了用于預防或治療蛋白激酶相關疾病的藥物組合物，其含有式1 表示的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。
[0127] 在本文中使用時，術語"蛋白激酶相關疾病"是指能通過抑制蛋白激酶的活性加 W 預防或治療的那些疾病，特別是，癌癥、銀屑病、類風濕性關節炎、炎癥性腸病或慢性阻塞性 肺病。
[0128] 在本文中使用時，術語"預防"是指通過施用所述藥物組合物導致遏制或延遲上述 疾病的所有行動。另外，在本文中使用時，術語"治療"是指通過施用所述藥物組合物導致上 述疾病癥狀的改善或完全消除的所有行動。
[0129] 所述藥物組合物還可W包括可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。在本文中使用時，術 語"可藥用載體"是指既不引起對生物體的顯著刺激也不消除準備向其施用的化合物的生 物活性或性能的載體或稀釋劑。另外，在本文中使用時，術語"可藥用賦形劑"是指惰性材 料，其添加到組合物W便于施用本發明的式1表示的化合物。所述賦形劑的例子可W包括碳 酸巧、憐酸巧、各種類型的糖和淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇，但不限于此。
[0130] 根據預定目的，本發明的藥物組合物可W 口服或胃腸外(例如，靜脈內、皮下、腹膜 內或局部)給藥。給藥劑量可W取決于患者的健康狀況和體重、疾病嚴重度、藥物類型、給藥 途徑和時間而改變，但可W由本領域普通技術人員適當選擇。優選地，式1表示的化合物或 其可藥用鹽的有效日劑量可W從Img/kg到500mg/kg，并且所述給藥可W根據需要每天一次 或W幾個分劑量進行。
[0131] [發明的有利效果]
[0132] 本發明的化合物和其可藥用鹽能通過抑制蛋白激酶的活性而有效用于預防或治 療蛋白激酶相關的疾病。
【具體實施方式】
[0133] 在下文中，將參考下面的實施例更詳細地描述本發明。然而，運些實施例只供說明 性目的，本發明不意欲受運些實施例的限制。
[0134] 合成用于合成本發明化合物的起始材料的各種方法是已知的，并且當所述起始材 料可商購的情況下，可W購買它們使用。試劑供應商的例子可W包括Sigma-Aldrich、TCI、 Wako、Kanto、Fluo;rchem、Ac;ros、Alfa、Fluka、Dae-Jung等，但不限于此。另外，除非另有說 明，否則使用所有所述可商購材料無需進一步提純。
[0135] 首先，在下面實施例中的合成中要使用的化合物如下面制備例中所示制備。下面 的制備例是上文顯示的反應圖式1的式7表示的化合物的例子，并可W根據要制備的實施例 的結構適當改變。
[0136] 制備例1)4-乙氧基-1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-簇酸的制備
[0137] 步驟1)4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-簇酸乙醋的制備
[013 引
[0139] 向氯基乙酸乙醋（70.51^，0.66111〇1)中添加原乙酸^乙醋（249.61^，1.32111111〇1)和 乙酸（19.6mL，0.33mo 1)并在120°C下攬拌至少12小時。濃縮所述反應混合物的溶劑并添加 N，N-二甲基甲酯胺二乙基乙縮醒(01尸-064)(1411^，0.55111〇1)并在70°(：下攬拌至少2小時。 在所述反應混合物中添加乙酸(500mL)和蒸饋水(60mL)并回流至少12小時。所述反應混合 物冷卻到室溫并添加飽和碳酸氨鋼水溶液和水。生成物利用混合溶劑(二氯甲燒：甲醇=9: 1)提取。由此產生的有機層經過無水硫酸儀干燥，過濾，并減壓濃縮。在生成物中添加乙酸 乙醋（lOOmL)并濃縮。將運樣得到的固體過濾W得到37g(26%)的4-乙氧基-2-氧代-1，2-二 氨化晚-3-簇酸乙醋。
[0140] 1h 匪R(400MHz，DMS0-d6)Sll.61(bs，lH)，7.46(d，J = 7.Wz，lH)，6.21(d，J = 7.6Hz，lH)，4.++14(m，4H)，1.22(m，細）
[0141] MS:212[M+扣+
[0142] 步驟2)4-乙氧基-1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-簇酸乙醋的制備
[0143]
[0144] 向碳酸飽（114g，0.35mol)中添加 N，N-二甲基甲酯胺（lOOmL)并充氮氣。將所述混 合物在室溫下攬拌10分鐘，在將8-徑基哇嘟醇α0.2g，0.07mol)溶解于N，N-二甲基甲酯胺 (20011^)后添力日，然后添加艦化銅（10邑，0.051]1〇1)、4-氣艦苯(58.3邑，0.261]1〇1)和步驟1中得 到的化合物(37g，0.17mol)。所述生成物在11(TC下攬拌24小時。反應完成時，使所述生成物 冷卻到室溫，添加乙酸乙醋，并攬拌10分鐘。所述反應混合物用娃藻±墊過濾，由此產生的 濾液利用水和乙酸乙醋提取。由此產生的有機層經過無水硫酸儀干燥和過濾，并減壓除去 溶劑。生成物沒有進一步提純就用于下面的步驟3。
[0145] 步驟3) 4-乙氧基-1-( 4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨R比晚-3-簇酸的制備
[0146]
[0147] 將步驟2的化合物溶解在乙醇（200mL)中并添加3N氯化氨溶液(400mL)。所述混合 物在60°C下攬拌24小時。將由此產生的固體過濾，得到21 g(在步驟2中的收率:43% )的4-乙 氧基-1 -(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨R比晚-3-簇酸。
[014引 1h NMR(400MHz，DMS0-d6)S7.95(d，J = 7.細z，lH)，7.48(m，2H)，7.35(m，2H)，6.58 (d J =細z，lH)，4.28(qJ = 6.細z，2H)，1.32(tJ = 6.細z，3H)
[0149] MS:276[M+扣-
[0150] 制備例2)4-乙氧基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氨化晚-3-簇酸的制備
[0151]
[0152] 除了使用艦苯代替制備例1的步驟2中的4-氣艦苯之外，W與制備例1相同的方式 制備所述目標化合物。
[0153] 1h 醒R(400MHz，DMS0-d6)S7.98(d，J = 8Hz，lH)，7.56-7.41(m，5H)，6.60(d，J = 7.6Hz，lH)，4.30(q，J = 7.2Hz，2H)，l.：M(t，J = 7.2Hz，3H)
[0154] MS:260[M+扣 +
[0155] 制備例3)1-(4-氣苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1，2-二氨化晚-3-簇酸的制備
[0156] 步驟1)4-甲氧基-1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-簇酸甲醋的制備
[0157]
[0158] 將4-乙氧基-1-(4-氣苯基）-2-氧代-1，2-二氨化晚-3-簇酸乙醋（0.37g， 1.20mmol)用28%化OMe溶液處理并在室溫下攬拌10分鐘。所述溶劑通過減壓濃縮去除，得 到0.26g(收率:77 % )的所述目標化合物。
[0159] 步驟2)4-甲氧基-1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-簇酸的制備
[0160]
[0161] 將步驟1中制備的4-甲氧基-1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-簇酸甲醋 (0.33g，1.18mmol)用乙醇(5址)處理并在室溫下逐滴添加2.75N氯化氨溶液（lOmL)。將所述 混合物在60°C下攬拌4小時，并將由此產生的固體過濾，得到0.16g(52% )的所述目標化合 物。
[0162] 1h 醒R(400MHz，DMS0-d6)Sl3.89(bs，lH)，8.02(d，J = 7.6Hz，lH)，7.53-7.48(m， 2H),7.40-7.34(m，2H)，6.63(d，J=細z，lH)，4.02(s，3H)
[0163] MS:264[M+扣+
[0164] 制備例4)4-甲氧基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氨化晚-3-簇酸的制備
[01 化]
[0166] 除了使用在制備例2中使用的4-乙氧基-1-苯基-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-簇酸乙 醋代替制備例2的步驟1中的4-乙氧基-1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-簇酸乙醋 之外，W與制備例2相同的方式制備所述目標化合物。
[0167] 1h NMR(400MHz，DMS0-d6)S7.96(d，J = 7.8Hz，lH)，7.55-7.45(m，5H)，6.58(d，J = 7.8Hz，lH)，3.99(s，3H)
[016 引 MS:246[M+扣 +
[0169] 制備例5) 1-(4-氣苯基)-2-氧代-1，2-二氨化晚-3-簇酸的制備
[0170] 步驟1)1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-簇酸甲醋的制備
[0171]
[0172] 將2-氧代-2H-化喃-3-簇酸甲醋（5g，32.4mmol)溶解于四氨巧喃（lOOmL)中，添加 4-氣苯胺(3.6g，32.4mmol)，并在室溫下攬拌3小時。向生成物添加1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亞胺鹽酸鹽(8.1旨，42.2111111〇1)和4-(二甲氨基）化晚(0.4旨，3.2111111〇1)，并在室溫下 攬拌16小時。向生成物添加乙酸乙醋和水，并添加10%氯化氨溶液進行提取。然后分離由此 產生的有機層并經過無水硫酸儀干燥，并減壓濃縮w得到殘渣。所述殘渣通過硅膠柱色譜 (含20%乙酸乙醋的正己燒)提純，得到1.8g(22%)的1-(4-氣苯基）-2-氧代-1,2-二氨化 晚-3-簇酸甲醋，為象牙色固體。
[0173] lHNMR(400MHz，DMS0-d6)δ8.12(dd，J = 6.8和2.0Hz，lH)，7.95(dd，J = 6.8和 2.0Hz，lH)，7.50(d，J = 4.細z，lH)，7.48(J = 5.2Hz，lH)，7.36(t，J = 8.8Hz，2H)，6.41(t，J = 6.8Hz，2H)，3.75(s，lH)
[0174] MS:248[M+扣+
[0175] 步驟2)1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-簇酸的制備
[0176]
[0177] 將步驟1中制備的1-(4-氣苯基）-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-簇酸甲醋（1.8g， 7.29mmo 1)溶解在甲醇(25mL)中，添加 IN NaO田容液（1 ImL)，并在室溫下攬拌15小時。將所述 反應混合物減壓濃縮，用1N氯化氨溶液酸化，并過濾得到1.6g(94%)的1-(4-氣苯基)-2-氧 代-1，2-二氨化晚-3-簇酸，為白色固體。
[017引 1h 醒尺(4001化，0150-(16)814.23(3，巧），8.49((1(1^ = 6.8和2.0化），8.21((1(1，1 = 6.8和2.0Hz)，7.63(d，J = 4.細z，lH)，7.61(J = 5.2Hz，lH)，7.42(t，J = 8.8Hz，2H)，6.79(t， J = 7.2Hz,2H)
[0179] MS:234[M+扣+
[0180] 實施例1)4-乙氧基-N-(3-氣-4-(巧-(3-巧圣基甲基)苯基川比咯并[l，2-b]化嗦-4- 基)氧)苯基)-1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-甲酯胺的制備
[0181] 步驟1)4-(2-氣-4-硝基苯氧基川比咯并[l，2-b]化嗦的制備
[0182]
[0183] 將化咯并[1，2-b]化嗦-4-醇（3.7g，27.6mmol)溶解在二甲基甲酯胺(37mL)中，添 加碳酸飽（18.0旨，55.2111111〇1)和1，2-二氣-4-硝基苯(4.83旨，30.3111111〇1)，并在30°(：至40°(：下 攬拌4小時。反應完成時，向所述混合物添力陽C1W將抑調節到3至4,用乙酸乙醋提取，經過 無水硫酸儀干燥，并減壓濃縮得到殘渣。將所述殘渣懸浮在異丙酸中并過濾，得到6.7g (89% )的4-(2-氣-4-硝基苯氧基川比咯并[l，2-b]化嗦。
[0184] 1h NMR(400MHz，CDCl3)S8.16-8.11(m，2H)，7.91(d，J = 5.2Hz，lH)，7.82-7.81(m， IH),7.41-7.35(m，lH),6.86-6.84(m，lH),6.67-6.32(m，lH)，5.84(t，J=4.細z，lH)
[0185] 步驟2)4-(2-氣-4-硝基苯氧基)-5-艦代化咯并[1，2-b]化嗦的制備
[0186]
[0187]將步驟1中制備的4-( 2-氣-4-硝基苯氧基）化咯并[1，2-bM嗦（2. Og，7.32mmol) 溶解在氯仿(40mL)中并冷卻至0°C。在生成物中添加 N-艦代班巧酷亞胺（1.81g，8.05mmol) 并在室溫下攬拌3小時。反應完成時，通過向所述混合物添加水將其洗涂，用乙酸乙醋提取， 經過無水硫酸儀干燥，并減壓濃縮得到殘渣。將所述殘渣通過硅膠柱色譜(含10%乙酸乙醋 的正己燒））提純，得到910mg(31%)的4-(2-氣-4-硝基苯氧基）-5-艦代化咯并[l，2-b]化 嗦。
[018引 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.20-8.12(m，2H)，7.91(d，J = 5.6Hz，lH)，7.75(d，J = 2.8Hz，1H)，7.38-7. ：M(m，1H)，6.98(d，J = 2.細Z，1H)，5.85-5.84(m，1H)
[0189] 步驟3)3-氣-4-((5-艦代化咯并[l，2-b]化嗦-4-基)氧)苯胺的制備
[0190]
[0191] 將步驟2中制備的4-(2-氣-4-硝基苯氧基）-5-艦代化咯并[l，2-b]化嗦（2.7g， 6.76mmol)溶解在溶液（甲醇/蒸饋水=2/1)中，添加化（1.13g，20.3mmol)和氯化錠(3.62g， 67.6mmol)，并在100°C攬拌1.5小時。反應完成時，使所述混合物冷卻到室溫，添加乙酸乙醋 并攬拌2小時，用娃藻±墊過濾，并得到濾液。將所述濾液用水洗涂，用乙酸乙醋提取，經過 無水硫酸儀干燥，并減壓濃縮W得到殘渣。將所述殘渣懸浮在異丙酸中并過濾，得到2.2g (88 % )的3-氣-4-( (5-艦代化咯并[1，2-b ]惦嗦-4-基)氧)苯胺。
[0192] 1h NMR(400MHz，DMS0-d6)S7.99(d，J = 5.細z，lH)，7.90(d，J = 3.2Hz，lH)，7.08(t， J = 9.2Hz，lH)，6.92(d，J = 2.8Hz，lH)，6.56-6.52(m，lH)，6.46-6.44(m，lH)，5.75(d，J = 5.2Hz，lH)，5.53(s，2H)
[0193] 步驟4)4-乙氧基-N-(3-氣-4-( (5-艦代化咯并[l，2-b]化嗦-4-基)氧）苯基）-1- (4-氣苯基)-2-氧代-1，2-二氨化晚-3-甲酯胺的制備
[0194]
[01巧]將1-(4-氣苯基）-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-簇酸（3.94旨，0.014111〇1)和二氯甲燒 (50mL)添加在一起并攬拌。向所述混合物添加 S0C12(2.81g，0.024mol)和DMF(2到3滴），并 在室溫下攬拌1小時。完全溶解時，將所述混合物減壓濃縮(反應容器A)。
[0196] 將步驟3中制備的3-氣-4-( (5-艦代化咯并[l，2-b]化嗦-4-基)氧)苯胺(4.37g， 0.012mo 1)、二氯甲燒(50mL)和Ξ乙胺(4.96血，0.036mo 1) -起添加到另一個反應容器并混 合0.5小時(反應容器B)。
[0197] 向反應容器A中的濃縮混合物中添加二氯甲燒(50mL)，攬拌，并將所述混合物逐滴 添加到反應容器B。將所述生成物在室溫下攬拌12小時并通過向其添加水和1N HC1調節到 中性狀態。
[0198] 將所述反應混合物用二氯甲燒提取，經過無水硫酸儀干燥，并減壓濃縮得到殘渣。 向所述殘渣添加乙酸乙醋，過濾由此產生的固體，得到7.06g(95%)的4-乙氧基-N-(3-氣- 4-((5-艦代化咯并[l，2-b]惦嗦-4-基)氧)苯基)-1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨化晚-3- 甲酯胺。
[0199] 1h 醒R(400MHz，DMS0-d6)Sl0.61(s，lH)，8.01-8.00(m，lH)，7.95-7.90(m，2H)， 7.86(d，J = 8.0Hz，lH)，7.51-7.42(m，3H)，7.39-7.：M(m，2H)，7.01(d，J = 2.Wz，lH)，6.51 (d J = 8.0Hz，lH)，5.86(d J = 5.2Hz，lH)，4.26(q J = 6.細z，2H)，1.30(tJ = 6.8Hz，3H)
[0200] 步驟5)4-乙氧基-N-(3-氣-4-( (5-(3-(?基甲基）苯基）化咯并[l，2-b]化嗦-4- 基)氧)苯基)-1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-甲酯胺的制備
[0201]
[0202] 將步驟4中制備的4-乙氧基-N-(3-氣-4-( (5-艦代化咯并[l，2-b]化嗦-4-基)氧） 苯基)-1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨[1比晚-3-甲酯胺(50111邑，0.081]11]1〇1)溶解在二嗯燒溶 液(2血）中，添加 Pd(PF*h3)4(9mg，0.0 OSmmol)、（3-巧圣甲基）苯基）棚酸（18mg，0.12mmol)和1M 碳酸鐘水溶液(0.161^，0.16111〇1)，并在回流下攬拌12小時^形成混合物。將所述混合物用 二氯甲燒和水提取，分離由此產生的有機層并經過無水硫酸儀干燥，減壓濃縮W得到殘渣。 將所述殘渣進行制備化C(C出C12 :Me0H=30:1)方法W得到所述目標化合物。
[0203] 1h NMR(400MHz，CDCl3)δll.59(s，lH)，7.90(dd，J=12.8和2.4Hz，lH)，7.82(d，J = 5.2Hz，lH)，7.80(d，J = 2.8Hz，lH)，7.64(s，lH)，7.58-7.56(m，lH)，7.50(d，J = 8.0Hz，lH)， 7.37-7.32(m，3H)，7.25-7.21(m，4H)，7.03(t，J = 8.細z，lH)，6.89(d，J = 2.8Hz，lH)，6.35 (d，J = 8.0Hz，lH)，5.70(d，J = 5.2Hz，lH)，4.69(s，2H)，4.35(q，J = 7.2Hz，2H)，1.58(t，J = 7.2Hz，3H)
[0204] 實施例2至86的目標化合物W與實施例1相同的方式制備，并且考慮到反應圖式1 和待制備的化合物的結構，使用適當的反應物制備所述化合物。
[0205] 實施例2)4-乙氧基-N-(3-氣-4-( (5-苯基化咯[l，2-b]化嗦-4-基)-氧）苯基Μ? η-氣苯基) 2-氧代-1,2-二氨 R比晚-3-甲酯胺 的制備
[0206]
[0207] 1h 醒R(400MHz，DMS0-d6)Sl0.58(s，lH),8.01-7.99(m，2H),7.92-7.84(m，2H)， 7.64-7.54(m，3H),7.47-7.33(m，7H),7.24-7.21(m，lH)，6.98(d，J=2.細z，lH),6.51(d，J = 8.0Hz，lH)，4.25(q J = 7.2Hz，2H)，1.29(t J = 7.2Hz，3H)
[020引 MS:579[M+扣 +
[0209] 實施例3)4-乙氧基-N-(3-氣-4-( (5-(化晚-3-基）化咯并[l，2-b]化嗦-4-基)氧） 苯基)-1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-甲酯胺的制備
[0210]
1h 匪R(400MHz，DMS0-d6)Sl0.61(s，lH)，8.83(s，lH)，8.42(d，J = 3.6Hz，lH)， 8.06-7.99(m，3H)，7.92-7.85(m，2H)，7.46-7.：M(m，7H)，7.09(d，J = 2.4Hz，lH)，6.51(d，J = 8.0Hz，lH)，5.89(d J = 4.細z，lH)，4.25(qJ = 6.細z，2H)，1.29(tJ = 6.8Hz，2H)
[0^2] MS:580[M+扣 +
[0213] 實施例4)4-乙氧基-N-(3-氣-4-( (5-嚷挫-2-基)郵咯并[l，2-b]惦嗦-4-基)氧)苯 基)-1-(4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨化晚-3-甲酯胺的制備
[0214]
[0別引 咕 NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl0.64(8,1H)，8.08(d，J = 5.6Hz，1H)，8.01 (d，J = 2.細z，lH)，7.97-7.94(m，lH)，7.86(d，J = 8.0Hz，lH)，7.80(d，J = 3.2Hz，lH)，7.62(d，J = 3.2Hz，lH) ,7.52-7.44(m，4H) ,7.41-7. ：34(m，3H) ,6.52 (d，J = 8.0Hz，IH)，6.05(d，J = 5.2Hz，lH)，4.26(q，J = 6.細z，2H)，1.30(t，J = 6.8Hz，3H)
[0^6] MS:586[M+扣 +
[0217] 實施例5 )4-乙氧基-N-( 2-氣-4-((化嗦-2-基）化咯并[1，2-b ]化嗦-4-基）氧）苯 基)-1-( 4-氣苯基)-2-氧代-1,2-二氨R比晚-3-甲酯胺的制備
[021 引
[0^9] 1h Mffi(400MHz，DMS0-d6)Sl0.61(s，lH)，9.04(s，lH)，8.65-8.64(m，lH)，8.44- 8.43(m，lH)，8.12-8.08(m，2H)，7.92(d，J=13.6Hz，lH)，7.85(d，J = 8.0Hz，lH)，7.54-7.44 (m，4H)，7.38-7.：M(m，2H)，7.29-7.28(m，lH)，6.51(d，J = 8.0Hz，lH)，6.03(d，J = 5.2Hz， lH)，4.25(q J = 6.細z，2H)，1.29(tJ = 6.8Hz，3H)
[0220] MS:581[M+W +
[0221