基于喹唑啉的呼吸道合胞病毒抑制劑的制作方法
【專利說明】基于喧性嘟的呼吸道合胞病毒抑制劑 發明領域
[0001]本發明設及哇挫嘟類似物及其作為呼吸道合胞病毒(RSV)復制的抑制劑的用途， 包含運樣的類似物的藥物組合物，和使用運些類似物治療和預防RSV感染的方法。
[醒]發明背景
[0003] 在全球，每年RSV導致的死亡率估計超過160,000,并且RSV感染的臨床負擔與流感 的臨床負擔相當（Bou;rgeo is等人,2009; Boyce等人,2000;化11等人，2009; Stockman等人， 2012) "RSV的流行季節從深秋延伸到早春。處于不良結果的風險中的主要群體是年齡5歲W 下的兒童、免疫低下的患者和老年人，特別是住院或具有慢性潛在疾病的那些化all等人， 2009;化Isey等人，2005)。除了支持性護理W外，對于RSV感染通常沒有可用的治療。已批準 吸入的利己韋林用于實驗室診斷的RSV感染的治療，但由于其有限的效果、給予的復雜性和 對患者和工作人員的潛在的致突變性，其僅給予一些骨髓移植和免疫低下的患者。由于缺 乏對RSV感染的有效治療W及RSV發病率和/或死亡率在高危人群中的意義，引入有效的RSV 劑將被認為是在運些患者的護理中的重大突破。
[0004] 發明概述
[0005] 本發明提供一系列新化合物，其顯示對RSV復制的抑制活性。
[0006] 對本領域技術人員而言，由W下描述和實例產生本發明的另外的目的。
[0007] 本發明的一個方面提供了由式（I)表示的化合物，或其外消旋體、對映異構體、非 對映異構體或互變異構體：
[000引
[0009] 其中
[0010] Ri為任選地被取代基取代1至4次的8-14元雜環或雜芳基，所述取代基各自獨立地 選自 RIA、氧代基、面素、-CN、（Ci-6)面代烷基、〇H、-〇(Ci-6)烷基、-C(=0)0H和-"=〇)-〇- (Cl-6)烷基；
[OOW RIA為(Cl-6)烷基、（C3-7)環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中所述烷基、環烷基、芳 基、雜芳基和雜環基各自任選地被取代基單取代、二取代或Ξ取代，所述取代基各自獨立地 選自（Cl-6)烷基、（Cl-6)面代烷基、面素、-0(Cl-6)烷基、-CN、N也、-N化)R1B、-N((Ci-6)烷基)2、- "=0)(^、-"=0)-1?18、-"=0)-((：1-6)烷基-則（(：1-6)烷基）2、-"=0)-0-1?18、-"=0)- N也、-C (= 0) -N 化)RIb、-C ( = 0) -N( (Cl-6)烷基)2、-S02 (Cl-6)面烷基或-S02R1b ;
[001^ rU為(Cl-6)烷基、（C3-7)環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；
[001 引 R2 為（Cl-6)烷基、-0-、_S-或 _nr2a;
[0014] R2a為 Η或(C1-6)烷基；
[001引護為(Cl-6 )烷基、（C3-7 )環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-(Cl-6 )烷基-(C3-7 )環烷基、- (Cl-6)烷基-芳基、-(Cl-6)烷基-雜芳基或-(Cl-6)烷基-雜環基，其中所述烷基、環烷基、芳基、 雜芳基和雜環基各自任選地被RSA單取代、二取代或Ξ取代；
[0016]或其中R2a和R3與其連接的Ν連接在一起，W形成任選地被rSA單取代、二取代或S取 代的雜環；
[0017] rSA各自獨立地選自面素、氧代基、-CN、0H、-C00H、- (Ci-6)烷基（任選地被-OH取 代）、-〇-(Cl-6)烷基、（C3-7)環烷基、（Cl-6)面代烷基、-〇-C( = 0)-R3B、-C( = 0)-0-R3B、-S- (Cl-6)烷基、-S〇2畑2、-S02-N(H)R3B、-S02-N((Cl-6)烷基）2、-S0R3B、-S02R3B、-C(=0)-N此、-C (=0)-N 化)r3b、-C( =0)-N( (Cl-6)烷基）2、-C( =0)-NH-S〇2R3b、-S〇2-NH-C( =0)r3b、-N 出、-N (H) r3b、-N ((Cl-6)烷基）2、-NH-C ( = 0) r3b、-NH-C ( = 0) 0-r3b、-c ( = 0) -r3b和r3b (任選地被 (Cl-6)烷基取代）；
[001引 rSB為(Cl-6)烷基、（C3-7)環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；
[0019 ] R4 各自獨立地選自 Η、面素、-CN、0H、-C00H、- (Cl-6)烷基、-0- (Cl-6)烷基、（C3-7)環燒 基、（Cl-6)面代烷基、-C ( = 0) -0- (Cl-6)烷基、-S02N此、-S02-NH(Cl-6)烷基、-S02-N((Cl-6)燒 基）2、-S0(Ci-6)烷基、-S〇2(Ci-6)烷基、-C(=0)-N 出、-C(=0)-NH(Ci-6)烷基、-C(=0)-N ((Cl-6 )烷基）2、-C ( = 0) -NH-SO2 ( Cl-6 )烷基、-SO2-NH-C ( = 0 ) - ( Cl-6 )烷基、-畑2、-NH ( Cl-6 )燒 基、-N((Ci-6)烷基)2、-NH(C3-7)環烷基、-N((Ci-6)烷基 KC3-7)環烷基、-NH-C(=0)(Ci-6)燒 基、-NH-C ( = 0) 0 (Cl-6)烷基和於3;
[0020] 於3為-(Cl-6)烷基-雜環基、-(Cl-6)烷基-雜芳基、雜環基或雜芳基、其中所述雜環基 和雜芳基各自任選地被(Cl-6)烷基單取代、二取代或Ξ取代；
[0021] η為0、1、2或 3;
[0022] 或其鹽。
[0023] 本發明的另一個方面提供了作為藥物的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0024] 在本發明的范圍內還有式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備用于治療 或預防人類RSV感染的藥物的用途。
[0025] 包含式(I)或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的藥物組合物包括在本 發明的范圍內。
[0026] 根據該實施方案的又一個方面，根據本發明的藥物組合物還包括治療有效量的至 少一種其他抗病毒劑。
[0027] 本發明還提供了如上所述的藥物組合物用于治療患上感染或處于患上感染的風 險中的人類的RSV感染。
[0028] 本發明的另一個方面設及通過單獨給予人類抗-RSV病毒有效量的本發明的化合 物、其藥學上可接受的鹽或上述組合物，或與至少一種其他抗病毒劑組合同時或分別給予， 治療或預防人類RSV感染的方法。
[0029] 本發明的另一個方面設及制品，所述制品包括有效治療RSV感染的組合物;和包裝 材料，其包括顯示組合物可W用于治療RSV引起的感染的標記;其中所述組合物包含根據本 發明的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0030] 本發明的再一個方面設及抑制RSV復制的方法，其包括在抑制RSV的復制的條件下 將病毒暴露到有效量的式(I)的化合物或其鹽。
[0031] 進一步包括在本發明的范圍內的是式(I)的化合物或其鹽抑制RSV的復制的用途。 [00創優選實施方案的詳述
[0033] 定義
[0034] 本文未具體定義的術語應給予本領域技術人員根據本發明的公開內容和上下文 將給予其的含義。然而，如在說明書中使用的，除非有相反規定，否則W下術語具有指定的 含義并附上W下規定。在W下定義的基、基團或部分中，碳原子的數量通常在基團前指定， 例如，Ci-6-烷基是指具有1至6個碳原子的烷基或烷基基團。一般地，對于包括兩個或多個亞 基的基團，首先命名的亞基是基團連接點，例如，取代基"-C1-3-烷基-芳基"是指連接到Ci-3- 烷基的芳基，其中Ci-3-烷基連接到核。除非另有具體說明，否則對于包含兩個或多個亞基的 基團，取代基可W連接到任一亞基。
[0035] 如果本發明的化合物W化學名的形式和作為化學式描述，則在任何有差異的情況 下，將W化學式為準。星號或標識"----"可W用于子式中W表示連接到如定義的核分子的 鍵。
[0036] 除非具體指示，否則在整個說明書和所附權利要求中，給定的化學式或化學名將 包括互變異構體及其所有立體、光學和幾何異構體(例如，對映異構體、非對映異構體、E/Z 異構體、阿托異構體)和外消旋體，W及單獨的對映異構體的不同比例的混合物、非對映異 構體的混合物、或其中該異構體和對映異構體存在于其中的任何前述形式的混合物，W及 鹽，包括其藥學上可接受的鹽和其溶劑化物，例如水合物，包括游離化合物的溶劑化物或化 合物的鹽的溶劑化物。
[0037] 本領域技術人員將知道如何分離、富集或選擇性制備本發明的化合物的對映異構 體。純立體異構體，例如對映異構體和非對映異構體，或期望的對映異構過量(ee)或對映異 構純的混合物的制備通過本領域技術人員已知的(a)分離或拆分對映異構體，或(b)對映選 擇性合成，或其組合的許多方法中的一種或多種實現。運些拆分方法通常依賴于手性識別 并且包括但不限于使用手性固定相的色譜、對映選擇性主體客體配位、使用手性助劑拆分 或合成、對映選擇性合成、酶和非酶動力學拆分或自發對映選擇性結晶。運樣的方法一般地 公開于 Chiral Separation Techniques : A Practical Approach ( 2nd Ed.), G.Subramanian(ed.),Wiley-VCH,2000;T.E.Beesley和R.P.W.Scott,Chiral Chromatography,John Wiley&Sons,1999;和Satinder Ahuja,Chiral Separations by 化romatogra地y,Am.化em. Soc. , 2000中。此外，有同樣熟知的用于對映異構過量或對映異 構純度的定量方法，包括但不限于GC、HPLC、CE或NMR，W及用于絕對構型的歸屬和確證的方 法，包括但不限于CD、0RD、X射線晶體分析或NMR。
[003引術語"面素'一般地指氣、氯、漠和艦。
[0039] 術語"Ci-n-烷基"，其中η為2至η的整數，單獨或與另一個基團組合，指具有語η個C 原子的非環狀、飽和、支鏈或直鏈控。例如，術語Ci-3-烷基包含基團曲C-、出C-C此-、出C-C此- C出-和出C-CH(CH3)-。
[0040] 如本文所使用的術語"碳環基"或"碳環"，單獨或與另一個基團組合，指由3至14個 碳原子組成的單環、雙環或Ξ環結構。術語"碳環基"或"碳環"是指完全飽和的芳族環系和 部分飽和的環系。術語"碳環基"或"碳環"包括稠環、橋環和螺環體系。
[0041] 術語乂3-n-環烷基"，其中η為4至η的整數，單獨或與另一個基團組合，指具有3至η 個C原子的環狀、飽和、無支鏈控基團。例如，術語C3-7-環烷基包括環丙基、環下基、環戊基、 環己基和環庚基。
[0042] 如本文使用的術語"芳基"，單獨或與另一個基團組合，指包含6個碳原子的碳環芳 族單環基團，其可W進一步稠合到至少一個其他的5-或6-元碳環基團，該5-或6-元碳環基 團可W是芳族的、飽和的或不飽和的。芳基包括但不限于苯基、巧滿基、巧基、糞基、蔥基、菲 基、四氨糞基和二氨糞基。
[0043] 術語"雜環基"或"雜環"是指由3至14個環原子組成的飽和或不飽和單環或多環環 系，其包括包含一個或多個雜原子的芳族環系，其中雜原子均不是芳環的部分，所述雜原子 選自N、0或S(0)r，其中r = 0、l或2。術語"雜環基"或"雜環"旨在包括所有可能的異構形式。 "雜環基"可W任選地被取代基取代，例如被氧代部分取代。因此，術語"雜環基"或"雜環基" 包括W下示例性結構，其不被描繪為基團，因為每種形式可W通過共價鍵連接到任何原子， 只要保持適宜的價態即可：
[0046] 因此，被氧代部分取代的"雜環基"包括W下示例性結構，其不被描繪為基團，因為 每種形式可W通過共價鍵連接到任何原子，只要保持適宜的價態即可：
[0047]
[0048] 術語"雜芳基"是指由5至14個環原子組成的包含一個或多個雜原子的單或多環環 系，其中至少一個雜原子是芳環的部分，所述雜原子選自N、0或S(0)r，其中r = 0、l或2。術語 "雜芳基"旨在包括所有可能的異構形式。"雜芳基"可W任選地被取代基取代，例如，被氧代 部分取代。因此，術語"雜芳基"包括W下示例性結構，其不被描繪為基團，因為每種形式可 W通過共價鍵連接到任何原子，只要保持適宜的價態即可：
[0049]
[0050] 因此，被氧代部分取代的"雜芳基"包括W下示例性結構，其不被描繪為基團，因為 每種形式可W通過共價鍵連接到任何原子，只要保持適宜的價態即可：
[0化1 ]
[0052] W上給出的許多術語可W在化學式或基團的定義中重復使用，并且在每種情況下 彼此獨立地具有W上給出的含義之一。
[0053] 如本文所使用，短語"藥學上可接受的"是指在合理的醫學判斷范圍內，適用于接 觸人類和動物的組織而沒有過量毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或并發癥，并且與合理 的利益/風險比相稱的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
[0054] 如本文所使用，"藥學上可接受的鹽"是指公開的化合物的衍生物，其中通過制備 其酸或堿鹽修飾母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限于堿性殘基如胺的礦物 酸鹽或有機酸鹽;酸性殘基如簇酸的堿鹽或有機鹽;等等。例如，所述鹽包括乙酸鹽、抗壞血 酸鹽、苯橫酸鹽化6的6116311^〇]1日16)、苯甲酸鹽、苯橫酸鹽化6371日16)、碳酸氨鹽、酒石酸氨 鹽、漠化物/氨漠酸鹽、乙二胺四乙酸巧/乙二胺四乙酸鹽、右旋精腦橫酸鹽、碳酸鹽、氯化 物/鹽酸鹽、巧樣酸鹽、乙二橫酸鹽、乙燒二橫酸鹽(ethane disulfonate)、依托酸鹽、乙橫 酸鹽(esylate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、對徑乙酷氨基苯 神酸鹽(glycollylarsnilate)、己基間苯二酪鹽、海己明、徑基馬來酸鹽、徑基糞甲酸鹽、艦 化物、異硫代徑酸鹽、乳酸鹽、乳糖醒酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲燒橫酸鹽、甲 橫酸鹽、甲基漠化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、糞橫酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙徑糞 酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、憐酸鹽/憐酸氨鹽、聚半乳糖醒酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、 堿式乙酸鹽、班巧酸鹽、橫酷胺、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯橫酸鹽、Ξ乙 基艦、錠、節星青霉素、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普魯卡因。另外的藥 學上可接受的鹽可W用源自金屬的陽離子，如侶、巧、裡、儀、鐘、鋼、鋒等形成。（也參見 Pharmaceutical salts ,Birge,S.Μ.等人,J.Pharm. Sci .,(1977) ,66,1-19) 〇
[0055] 本發明的藥學上可接受的鹽可W通過常規化學方法由^堿性或酸性部分的母 體化合物合成。一般地，運樣的鹽可W通過在水中或在有機稀釋劑如酸、乙酸乙醋、乙醇、異 丙醇或乙臘或其混合物中使運些化合物的游離酸或堿形式與足量的適宜的堿或酸反應制 備。
[0056] 除W上提及的那些之外，例如用于純化或分離本發明的化合物的其它酸的鹽也包 括本發明的部分。
[0057] 如本文所使用，術語"治療"是指給予根據本發明的化合物或組合物W緩解或消除 RSV疾病的癥狀和/或降低患者的病毒載量。
[0058] 如本文所使用，術語"預防"是指在個體暴露于病毒后，但在疾病癥狀出現前和/或 在檢測病毒前，給予根據本發明的化合物或組合物W防止疾病癥狀出現。
[0059] 術語"治療有效量"是指根據