SAIDs的例子包括但不限于：化羅昔康、酬基布洛芬、糞普生、嗎I噪美 辛、和布洛芬。C0XIB抑制劑為本領域的技術人員所熟知，并可W按照其被熟知的劑量和給 藥方案來使用。C0XIB抑制劑的例子包括但不限于:羅非昔布和塞來昔布。抗抑郁藥為本領 域的技術人員所熟知，并可W按照其被熟知的劑量和給藥方案來使用。抗抑郁藥的例子包 括但不限于:阿米替林和去甲替林。抗驚厥藥為本領域的技術人員所熟知，并可W按照其被 熟知的劑量和給藥方案來使用。抗驚厥藥的例子包括但不限于:加己噴下、卡馬西平、普瑞 己林和拉莫Ξ嗦。
[0117] 藥學組合物
[0118] 利用所述式SX-682的化合物制備藥學組合物時，使用的惰性、藥學上可接受的載 體可W是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、分散顆粒劑、膠囊、扁囊藥劑和栓 劑。所述散劑和片劑可W包括大約5%至大約95%的活性成分。合適的固體載體是本領域所 熟知的，如碳酸儀、硬脂酸儀、滑石粉、微晶纖維素、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊藥劑和膠囊 可W用作適合口服給藥的固體劑型。藥學上可接受的載體的例子和多種組合物的制備方 法，可在下述文獻中找到：A.Genna;ro(ed.),雷明頓：藥學技術與實踐，20 th Edition, (2000)，利平科特·威廉斯?威爾金斯出版公司，己爾的摩，Md，所述文獻通過引用的方式 并入本文。
[0119] 液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。可W提到的一個例子是，水或水-丙 二醇溶液劑，可用于注射劑，或添加甜味劑和乳濁劑，用于口服溶液劑、懸浮劑和乳劑。液體 形式的制劑可能也包括用于鼻腔給藥的溶液劑。液體形式的制劑可能也包括，在用于口服 給藥的Labraso膨或Gelucire?等脂基自乳化藥物傳遞系統(S邸DS)中溶出。
[0120] 適合吸入的氣霧劑可能包括溶液劑和粉末形式的固體劑，其可能與惰性壓縮氣體 (如氮氣)等藥學上可接受的載體結合。
[0121] 還包括固體形式的制劑，在使用之前不久轉化為液體形式的制劑，從而用于口服 或注射給藥。此類液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
[0122] 所述式SX-682的化合物也可W是經皮給藥。所述經皮給藥的組合物可W采取面 霜、乳液、氣霧劑和/或乳劑的形式，并且可W包含在基質或儲蓄型的透皮貼劑里，就像用于 同樣目的的本領域的傳統技術。
[0123] 所述式SX-682的化合物可W 口服給藥。
[0124] 合適的藥物制劑是單位劑量形式。在運種形式中，制劑被再分成適當大小的單位 劑量，所述適當大小的單位劑量包含適當數量(例如，能達到期望目的的有效量）的活性成 分。
[0125] 在制劑的一個單位劑量中，所述式SX-682的活性化合物的量可W根據具體應用， 在W下范圍內變化或調整：約0.0 Img-約lOOOmg，約0.0 Img-約750mg，約0.0 Img-約500mg，或 約 0.0Img-約 250mg。
[0126] 應用的實際劑量可W根據患者的需求和病情的嚴重程度變化。根據具體情況確定 適當的給藥方案屬于本領域的技能。為了方便起見，在一天當中，可W根據需要對總劑量進 行劃分，并分次給藥。
[0127] 所述式SX-682的化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量和給藥頻率，將會根 據主治醫生的判斷進行調節，所述判斷考慮到患者的年齡、狀態和體型W及需要治療的癥 狀的嚴重程度等因素。用于口服給藥的一個典型推薦的日常給藥方案，其范圍可W從約 0.04mg/天至約4000mg/天，分兩次至四次劑量，或較佳地每日一次單劑量給藥。每周一次和 每周兩次給藥也是較佳方案。
[0128] 所述式SX-682的化合物和化學治療劑和/或福射治療的給藥量和給藥頻率，將會 根據主治醫生（內科醫生）的判斷進行調節，所述判斷考慮到患者的年齡、狀態和體型W及 需要治療的疾病的嚴重程度等因素。具有所述式SX-682的化合物的一個給藥方案，可W是 口服給藥lOmg/天-2000mg/天，lOmg/天-lOOOmg/天，或50mg/天-600mg/天，分兩次至四次 (或兩次)劑量，從而阻止腫瘤生長。也可采取間歇給藥法(如每Ξ周給藥一周，或每四周給 藥Ξ周）。
[0129] 化學治療劑和/或福射治療可W根據本領域熟知的治療方案給藥。本領域的技術 人員所清楚的是，化學治療劑和/或福射治療的給藥可W根據需要治療的疾病和所述化學 治療劑和/或福射治療對此疾病的已知效果而變化。并且，根據熟練的臨床醫生的知識，鑒 于觀察到的所述給藥的治療劑（即抗腫瘤劑或福射)對患者的效果及觀察到的所述疾病對 所述給藥的治療劑的反應，可W改變所述治療方案(如給藥劑量和次數）。
[0130] 如果所述式SX-682的化合物，和所述化學治療劑和/或福射不是同時給藥或不是 本質上同時給藥，那么所述式SX-682的化合物，和所述化學治療劑和/或福射的最初給藥順 序也許并不重要。因此，可W先給藥所述式SX-682的化合物，再給藥所述化學治療劑和/或 福射;或者可W先給藥所述化學治療劑和/或福射，再給藥所述式SX-682的化合物。運種交 替給藥可W在一個單獨的治療方案中重復。在評價要治療的疾病和患者的狀態后，確定一 個治療方案中每一個治療劑的給藥順序及給藥的重復次數，完全是熟練的內科醫生的了解 范圍之內的知識。
[0131] 例如，可W先給藥所述化學治療劑和/或福射，特別地，如果是一種細胞毒素劑，那 么在給藥所述具有式SX-682的化合物后，緊隨著給藥所述化學治療劑和/或福射等，直至治 療方案完成。
[0132] 所述式SX-682的化合物，和所述化學治療劑和/或福射的具體選擇，取決于主治醫 生的診斷及他們對患者狀態和適當的治療方案的判斷。
[0133] 此外，一般來說，所述式SX-682的化合物和所述化學治療劑不必W包含在同一藥 物組合物中的方式施用，并且，可能因為不同的物理和化學特性，必須要通過不同的途徑給 藥。例如，所述式SX-682的化合物可能需要口服給藥從而得到并維持好的血中濃度，而所述 化學治療劑可能需要靜脈注射給藥。確定給藥方式和給藥合理性(可能W包含在同一藥物 組合物中的方式)是熟練的臨床醫生的了解范圍之內的知識。可W根據本領域中熟知的已 確立的方案確定最初的給藥方案，然后，根據觀察到的效果，由熟練的臨床醫生改進給藥劑 量、方式和次數。
[0134] 因此，根據經驗和知識，執業醫師可W隨著治療的進行，根據個別患者的需求，改 進每一個治療組分(治療劑；即所述式SX-682的化合物，化學治療劑或福射)的給藥方案。
[0135] 主治醫生將會考慮患者的總體健康水平及更多確切的信號，如疾病相關癥狀的減 輕、腫瘤生長的抑制、腫瘤的實際收縮或轉移的抑制，來判斷給藥的劑量是否對治療有效。 腫瘤的大小可W通過放射學研究(如CAT或MRI掃描)等標準方法測量，并且可W利用連續測 量來判斷腫瘤生長是否已經被延遲或甚至是被逆轉。同樣，可W利用疼痛等疾病相關癥狀 的減輕W及整體狀態的改善來幫助判斷治療的有效性。
[0136] 在此，本公開W下述制劑和實施例為例進行說明，但不應被解釋為限制本公開的 范圍。可替代的機械通路和類似結構對于本領域的技術人員可能是清楚的。
[0137] 合成實施例l:N-(4-氣苯基)-2-氯代喀晚酷胺3的合成
[013 引
[0139] 將2-氯代喀晚-5-簇酸l(3.16g，20mmol)懸浮在二氯甲燒(40mL)中，加入乙二酷氯 (3.30g，26mmo 1)，隨后加入催化劑二甲基甲酯胺(3滴）。反應開始，劇烈產生氣體。將反應加 熱回流1小時，隨后冷卻到室溫。加入4-氣苯胺，再次劇烈產生氣泡，反應混合物的溫度大幅 升高。加入Ξ乙胺，立即形成絮狀沉淀物。反應混合物再次被加熱回流1小時，移除熱源，在 室溫下氮氣中攬拌18小時。加入乙酸乙醋（lOOmL)稀釋反應，用水、飽和碳酸氨鋼、水、1N 肥1、水、飽和氯化鋼洗涂有機物層，然后用硫酸鋼干燥。過濾液體并蒸發，得到3.44g(68% ) 的化合物3(淡黃色固體）dESI-MS m/z = 252.0[M+扣+。
[0140] 合成實施例2:2-琉基-喀晚-5-簇酸(4-氣苯基)-酷胺中間體4的合成
[0141]
[0142] 在一個圓底燒瓶中，將2-氯代喀晚-5-簇酸(4-氣苯基)-酷胺3 (2.52g，10.0 mmo 1) 和無水氨硫化鋼（1.22g，21.8mmol)懸浮在無水二甲基甲酯胺(20mL)中。在室溫下攬拌所述 懸浮液，所述反應混合物變成深綠色。1小時后，所述反應混合物在乙酸乙醋和水之間分層， 并轉移到一個分液漏斗中。分離所述層后，利用水和5%碳酸氨鋼的2:1混合物洗涂所述乙 酸乙醋層兩次。利用1N HC1酸化所述組合水層，產生黃色固體沉淀。在室溫下靜置所述懸浮 液2小時，然后通過真空過濾收集所述沉淀，并用水沖洗。在一個真空干燥器中干燥所述黃 色固體整夜，得到2.3g(92%)的硫代喀晚酷胺中間體4dESI-MS m/z = 250.0[M+H]\iH NMR (300MHz,DMS0-d6)5l0.29(s,lH),8.77(bs,2H),7.77-7.70(m,2H),7.24(t J = 8.9Hz,2H)〇
[0143] 合成實施例3:頻哪醇醋衍生物5的合成
[0144]
[0145] 將2-琉基-喀晚-5-簇酸(4-氣苯基)-酷胺中間體4(2.32邑，9.3111111〇1)和2-漠甲基- 4-Ξ氣甲氧基-苯基棚酸，頻哪醇醋（3.85g，10.1 mmol)懸浮于無水DMF(20mL)中。利用超聲 處理溶解所述化合物。將Ξ乙胺（2.8mL，20.1mmol)加入到所述反應燒瓶中，立即產生沉淀 (Ξ乙胺-皿r)。利用氮氣使反應分層，并靜置在室溫下3.75小時。將反應物倒入水(500mL) 中，利用乙酸乙醋分層。將所述兩相的溶液轉移到一個分液漏斗中，并進一步用乙酸乙醋和 鹽水進行稀釋。分離所述層，利用乙酸乙醋提取所述水層超過兩次。利用硫酸鋼干燥所述組 合乙酸乙醋層，進行重力過濾，并在真空中干燥，得到5.7邑(〉100%，93%通過1(：-15純化）的 紅油，2-[2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧棚戊環-2-基)-5-Ξ氣甲氧基-芐基琉基]-喀 晚-5-簇酸(4-氣苯基)-酷胺6eESI-MS m/z = 550.1[M+H]\iH NMR(500MHz，DMS0-d6)Sl0.52 (s，lH)，9.11(s，2H)，7.81(d，J=8.2Hz，lH)，7.78-7.75(m，2H)，7.55(s，lH)，7.28-7.22(m， 3H)，4.72 (s，2H)，1.32 (s，12H)。所述醒R光譜還包括與殘留的DMF對應的峰。得到的產品無 需進一步純化。
[0146] 合成實施例4:化合物SX-682的合成
[0147]
[0148] 利用根據化en等人，四面體通訊46:7899-7903改進的方法，對棚酸頻哪醇醋脫保 護，得到SX-682。在甲醇（1 OOmL)中溶解化合物6(5.66g，10.3mmo 1，1 eq.)。在反應容器中填 充4.5M含水氣化氨鐘（11.5mL，5eq.)，并且攬拌得到的澄色溶液1小時。在室溫下進行旋轉 蒸發除去甲醇，并且使得到的黃色和黃白色固體的混合物懸浮在丙酬中。重力過濾所述懸 浮液除去不溶性鹽，利用移液管將得到的清澈的黃色溶液加入到一個水燒瓶(2L)中，并放 置在冰箱中。冷卻約1.5小時后，通過真空過濾收集得到的黃白色沉淀，并用水沖洗。在一個 真空干燥器中干燥所述漏斗一整夜，得到3.87g(80%收率，>99%純度，利用LC-MS)的2-(2- 棚酸-5-Ξ氣甲氧基-芐基琉基)-喀晚-5-簇酸(4-氣苯基)-酷胺。ESI-MS m/z = 468.1[M+H ]\iHNMR(300MHz，DMS0-d6)Sl0.49(s，lH)，9.09(s，2H)，8.33(bs，2H)，7.78-7.73(m，2H), 7.66(d，J = 8.甜z，lH)，7.46(s，lH)，7.25-7.19(m，3H)，4.70(s，2H)。
[0149] 藥理學實施例1:體外SX-682對細胞內巧釋放的抑制作用
[0150] 體外分析顯示了5乂-682對〔乂0?1/^2介導的細胞內巧釋放的抑制作用。簡略地，細胞 (經過CXCR1或CXCR2穩定轉染的人類中性粒細胞或R化細胞）懸浮于含有lOmM HEPES和 化IPR Calcium 3染料的皿SS-(不含有Ca2+和Mg2+)中（在總體積1.7mL中有3.1X 107個細 胞）。細