的物理-化學差異-分離為純的對映異構體，例如通過分級結晶、蒸饋和/或色譜法，特 別是通過采用手性HPLC柱的制備型HPLC。
[0275] 根據本發明，除了分離相應的異構體混合物之外，也可W利用公知的非對映選擇 性或對映選擇性合成方法得到純的非對映異構體或對映異構體，例如通過實施下文中描述 的方法和使用具有相應地合適的立體化學的離析物。
[0276] 分離或合成生物學上更具活性的異構體是有利的，條件是單個化合物具有不同的 生物活性。
[0277] 本發明另外的目的為用于制備由通式(1)描述的化合物的方法。
[0278] 所述制備包括通過下面的通式描述的化合物
[0279]
[0280] 包含如上定義的取代基RyL、RzU、Y、Q和Μ的化合物3是已知化合物，其能夠購買到或 可W通過已知的方法(procedure)合成得到或可W類似于已知的化合物制備得到。運樣的 方法由但不限于Patra等 〇.]\16(1.加6111.2012,55,8790-8798)、4口'6111636；[等 (Appl. Organomet. Qiem. 2005，19，1022-1037)、Bonini等化ur .J. Org. Chem. 2002，543- 550)、Rou 化 boul 等 0.0'旨日11011161.016111.2001，637,364-371)記載。9是離去基團或細，特別 是Q為W02005/044784A1中記載的離去基團。任選地，可W在化合物2的-C = 0-Q部分與有機 金屬0M之間引入通式-Kr-Fi-Kt-(具有如上定義的或如通式1中描繪的含義）中的基團Z。
[0281] 在某些實施方式中，使用化合物3'代替化合物3。
[0282]
[0%3] 反應途徑與方案1和2中描述的相同。化合物3 '可W根據Rhode等（Synthesis 2009,12,2015-2018(及其中的參考文獻））制得。M、Q和Y的含義與如上定義的含義相同。任 選地，在使用化合物2 '之前，可W根據化udel 1等(J. 0巧.化em. 2003，68，5388-5391)通過氧 化將SCF3部分轉化成S0CF3或SO2SCF3部分。任選地，然后可W在化合物2'的-C = 〇-Q部分和 有機金屬0M之間引入通式-Kr-F廣Kt-(具有如上定義的和如通式1中描繪的含義）中的基團 Z。
[0284]所述制備還包括由下面的通式描述的化合物：
[0285]
[0286] 化合物4包含如上定義的取代基RyL、RzU、γ、M、Q、Kp中的p。W為0或S。在某些實施方式 中，W為0，Q為C1，反應在肥t3的存在下發生。在某些實施方式中，W為0，Q為0H，反應在HATU (0-(7-氮雜苯并Ξ挫-1-基）-N，N，N/，滬-四甲基脈六氣憐酸鹽）、DIPEA(N，N-二異丙基乙 胺）的N，N-二甲基甲酯胺溶液的存在下發生（與化tra等（0rganome1:al 1 i CS，2010，29，4312- 4319)的方法相差不大）。任選地，可W在-C=W部分(W為0或S)和基團Q之間引入烷基基團Kq (具有如上定義的含義）。化合物4為已知化合物，其能夠購買到或可W通過已知的方法合成 得到或可W類似于已知的化合物制備得到。運樣的方法例如由化tra等(J. Med.化em. 2012， 55，8790-8798)、Apreutesei等（A卵1.Organomet. Qiem.2005,19,1022-1037)、Bonini等 化ur.J.Org. Qiem.2002,543-550)、Routaboul等（J.0;rganomet. Qiem.,2001,637，364-371) 記載。
[0287] 所述制備還包括由下面的通式描述的化合物：
[028引
[0289] 化合物5包含如上定義的取代基RyL、RzU、γ、M、Kp中的p。化合物5(參見方案l)根據與 Gasser等（J. 0巧anomet. Chem. 2007，692，3835-3840)使用的方法類似的合成方法通過式2a 的有機金屬部分0M的反應形成。
[0290]
[0巧1 ]方案 1:根據與 Gasser等（J. 0;rganomet. Qiem. 2007,692，3835-3840)使用的方法類 似的合成方法由化合物5 '形成化合物5。包含如上定義的取代基RyL、Rz"、Y、Κρ中的P的化合物 5'為已知化合物，其能夠購買到或可W通過已知的方法合成得到或可W類似于已知的化合 物制備得到。運樣的方法由但不限于化tra等（J . Med . Chem . 2012，55，8790-8798)、 Apreutesei等（Appl.Organomet.Chem.2005，19，1022-1037 )、Bonini等 化ur.J.Org.化em.2002,543-550)、Routaboul等（J.0;rganomet.化em.2001,637,364-371) 記載。
[0292] 在一種實施方式中，在Ξ乙胺的存在下，用化合物6處理化合物3,得到化合物7。反 應途徑描繪在方案2中。
[0293]
[0294] 方案2:2-氨基-2-徑甲基丙臘衍生物4根據按Gauv巧等(W02005/044784A1)改編的 過程制備。化合物3和7中的RyL、RzU、M、Y和Q的含義與如上定義的含義相同。根據來自Gasser 等（J. Organomet.化em. 2010，695，249-255)的改編過程，使化合物3與1當量的化合物6反 應，得到化合物7。在某些實施方式中，Q為C1，反應在肥t3的存在下發生。在某些實施方式 中，Q為0H，反應在HATIKDIPEA的N，N-二甲基甲酯胺溶液的存在下發生（與Patra等 (Organometallies ,2010,29,4312-4319)的方法差別不大）。在某些實施方式中，可W根據 Lorkowski等（VI11:單體的或聚合的亞二茂鐵基嗯二挫的制備（VI11. Preparation of monomeric and polymeric ferrocenylene ox曰di曰zoles)，J.Prakt.Chem.l967,35，149- 58)、胖;[1:16等（0'邑日]1〇11161日11;[。3 1999，18,4147-4155)或〔01'1]1〇(16等（0日11:〇]1化日]13.2010， 39，6532-6541)記載的方法，將OH基團換成離去基團Cl。
[02巧]在一種實施方式中，根據Gasser等（J.Med.化em. 2012,55,8790-8798)的改編方 法，使化合物4與化合物7反應，得到化合物8a。反應途徑描繪在方案3中。
[0296]
[0297] 方案3:根據Gasser等（J.Med. Chem. 2012，55，8790-8798)的改編方法，使化合物4 與化合物7反應，得到化合物8a。Rnl、RyL、RzU、Y、M、Q、W和Kp中的p的含義與如上定義的含義相 同。在某些實施方式中，W為0，Q為C1，反應在肥t3的存在下發生。在某些實施方式中，W為0，Q 為0H，反應在HATIKDIPEA的N，N-二甲基甲酯胺溶液的存在下發生（與Patra等 (Organome化111。3,2010,29,4312-4319)的方法相差不大）。任選地，然后可^在-〔=胖部分 (W為0或S)和基團Q之間引入烷基基團Kq(具有如上定義的含義）。任選地，然后可W在化合 物2的-C = 〇-Q部分與有機金屬0M之間引入通式-Kr-Fi-Kt-(具有如上定義的和如通式1中描 繪的含義)的基團Z。
[0298] 在一種實施方式中，根據Gasser等（J.0;rganomet.Qiem.，2007,692,3835-3840)的 改編方法，用化合物7處理化合物5，得到化合物8b。反應途徑描繪在方案4中。
[0299]
[0300] 方案4:根據Gasser等（J. Organomet.畑em. 2007,692,3835-3840)和Gasser等 (J.Med. Chem. 2012,55,8790-8798)的改編方法，用化合物 7 處理化合物 5。Rnl、RyL、RzU、Y和Kp 中的P的含義與如上定義的含義相同。
[0301] 在一種實施方式中，使2當量的化合物3與1當量的化合物6反應，得到化合物9。反 應路徑描繪在方案5中。
[0302]
[0303] 方案5:根據來自Gasser等（J.Organomet.化em. 2010,695，249-255)的改編方法， 使2當量的化合物3與1當量的化合物6反應，得到化合物9。RyL、RzU、γ、Q和M的含義與如上定 義的含義相同。在某些實施方式中，Q為面化物、甲橫酸鹽（mesylate)或甲苯橫酸鹽 (tosylate)。在某些實施方式中，Q為C1，反應在肥t3的存在下發生。在某些實施方式中，Q為 0H，反應在HATU、DIPEA的Ν,Ν-二甲基甲酯胺的存在下發生（與化化日等（Organometallics， 2010,29,4312-4319)或 Gasser 等(New. J. Chem. 2012,36,1819-1827)的方法相差不大）。
[0304] 對于包含通式化的半金屬夾屯、配合物0M的化合物的反應途徑按照與上述反應類 似的途徑，特別是與在方案2至方案4中描繪的反應類似的途徑(對于本領域技術人員而言， 是容易改編的）。參照上述引用的條件、參考文獻和反應途徑。
[0305] 通式（2a)的金屬夾屯、配合物與通式（2b)的半金屬夾屯、配合物按照與上述描繪在 方案1和方案2中的反應類似的途徑(對于本領域技術人員而言，是容易改編的），特別是，改 編可W基于Wolter-Steingrube等（"單取代的五甲基茂鉆陽離子的合成與分子結構 (Synthesis and Molecular Structures of Monosubstituted PentamethyIcobaltocenium Cations)"，Eur.J.Inorg.Chem.2014，4115-4122，DOI: 10.1002/ejic. 201402443 ;也參見Vanicek 等，Organome tall ics 2014,33,1152-1156, dx.doi.org/10.1021/om401120h、E.Fourie等，Journal of Organometallic Chemistry 754(2014)80e87，dx.doi .org/10.1016/j . jo;rganchem. 2013.12.027)的公開。
[0306] 對于包含通式2c的幾基配合物OM的化合物的反應途徑描繪在方案6中。
[0307]
[0308] 方案6:使化合物6與化合物10在HATU和DIEPA的存在下反應，得到化合物11 (參見 Patra等（J.Med.Chem. 2012，55,8790-8798) eX為由如上定義的通式-Kp-F廣Kq-描述的基團。 此外，護、9、9、的、1少1、9和1(9的含義與如上定義的含義相同。然后，根據6曰11乂巧等(胖02005/ 044784A1)的改編方法，使化合物11與化合物12反應，得到化合物13。隨后，然后根據Gasser 等（111〇'旨.化6111.2009,48,3157-3166)使用的改編的合成方法，使化合物13與2當量的(：〇2 (C0)8反應，得到化合物14。任選地，可W在化合物10的-C = 〇-H部分和烘部分之間引入通 式-Kr-Fi-Kt-(具有如上定義的和通式1中描繪的含義）中的基團Z。化合物10和12為已知化 合物，其能夠購買到或可W通過已知的方法合成得到或可W類似于已知的化合物制備得到 (參見例如Zeinyeh等（Bioorg.Med.Qiem丄ett. 2010，20,3165-3168))。
[0309] 根據本發明的第Ξ方面，提供如本發明的第一方面定義的化合物，用于在治療疾 病的方法中使用。
[0310] 將本文提供的化合物的藥學上可接受的鹽視為包括在本發明的范圍內。
[0311] 根據本發明的一個方面，提供了用于預防或治療蠕蟲感染，特別是緣蟲類 (tapeworms/cestodes)、吸蟲類（f lukes/trematodes)和線蟲類（roundworms/nematodes)， 特別是，血矛線蟲屬（Haemonchus)、毛圓線蟲屬（1'1'；[(31131：1'0]1旨71113)、背帶線蟲屬 (了61日(1〇'3日肖1日）、古柏線蟲屬(〔〇〇9日1'1日）、結節線蟲屬(0日3〇911日肖〇31：〇1]111111)和/或夏氏線蟲 屬(化abertia)的物種的感染，緣蟲感染、血吸蟲病、咖蟲病、麥地那龍線蟲病、象皮病、曉蟲 病、絲蟲病、鉤蟲感染、盤尾絲蟲病、旋毛蟲病和/或鞭蟲病的藥物組合物，該藥物組合物包 含根據本發明的上述方面或實施方式的化合物。
[0312] 可W使用腸內給藥(例如經鼻、經頰、直腸給藥，或者特別是口服給藥似及非胃腸 給藥(例如真皮(準確地）、真皮內、皮下、靜脈內、肝內或肌肉內給藥)的藥物組合物。該藥物 組合物包含約1%至約95%的活性成分，優選包含約20%至約90%的活性成分。
[0313] 根據本發明的一個方面，提供了用于預防或治療蠕蟲感染，特別是緣蟲類 (tapeworms/cestodes )、吸蟲類（f lukes/trematodes)和線蟲類（roundworms/nematodes) 感染、緣蟲感染、血吸蟲病、咖蟲病、麥地那龍線蟲病、象皮病、曉蟲病、絲蟲病、鉤蟲感染、盤 尾絲蟲病、旋毛蟲病和/或鞭蟲病的劑型，該劑型包含根據本發明的上述方面或實施方式的 化合物。劑型可W通過各種途徑給藥，包括經鼻、經頰、直腸，透皮或口服給藥，或者作為吸 入制劑或栓劑給藥。或者，劑型可W用于非胃腸給藥，例如靜脈內、肝內或特別是皮下給藥， 或者是肌肉內注射形式。任選地，可w存在藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
[0314] 根據本發明的一個方面，提供了用于制備用于預防或治療蠕蟲感染，特別是緣蟲 類（tapeworms/cestodes)、吸蟲類（flukes/trematodes)和線蟲類（roundworms/ nematodes))感染、緣蟲感染、血吸蟲病、咖蟲病、麥地那龍線蟲病、象皮病、曉蟲病、絲蟲病、 鉤蟲感染、盤尾絲蟲病、旋毛蟲病和/或鞭蟲病的藥物的方法，該方法包括使用根據本發明 的上述方面或實施方式的化合物。根據本發明的藥物通過本領域中已知的方法制備，特別 是通過傳統的混合、包衣、粒化、溶解或凍干來制備。
[0315] 根據本發明的一個方面，提供了用于預防或治療蠕蟲感染，特別是前面提到的適 應癥的方法，該方法包括將根據本發明的上述方面或實施方式的化合物給藥于有需要的患 者。
[0316] 該治療可W是出于預防目的或治療目的。對于給藥，根據本發明的上述方面的化 合物優選地W包含化學純形式的化合物W及任選地藥學上可接受的載體和任選地佐劑的 藥物制劑的形式提供。使用對蠕蟲感染有效量的該化合物。該化合物的劑量取決于物種、患 者的年齡、體重和個體狀況、個體的藥代動力學數據、給藥方式W及給藥的目的是預防還是 治療。給予的每日劑量的范圍為約化g/kg~約lOOOmg/kg，優選為約化g~約10化g的根據本 發明的活性劑。
[0317] 無論本文在何處提到本發明的實施方式，W及運樣的實施方式僅提到本發明的一 個特征，意圖運樣的實施方式可W與提到不同特征的任何其他實施方式相結合。例如，定義 0M的每個實施方式可W與定義RzU、Fi或Κρ的每個實施方式相結合，W表征本發明的一組化 合物或本發明的具有不同性質的單個化合物。
[0318] 不加限制，進一步通過下面的實施例和附圖來表征本發明，從運些實施例和附圖 可W得出另外的特征、優點或實施方式。運些實施例和附圖并不限制本發明，而是舉例說明 本發明。
【附圖說明】
[0319] 圖1示出了在室溫下化合物1在d6-乙臘中的iH NMR譜。
[0320] 圖2示出了在室溫下化合物2在d6-丙酬中的iH NMR譜。
[0321] 圖3示出了化合物1對秀麗隱桿線蟲(C.elegans)的蟲懸液的作用（顯示了經過24 小時解育后死亡或不動的蟲的數量）。
[0322] 圖4示出了化合物2對秀麗隱桿線蟲(C.elegans)的蟲懸液的作用（顯示了經過24 小時解育后死亡或不動的蟲的數量）。
【具體實施方式】
[0323] 通用方法
[0324] 材料:所有化學品都是試劑級質量或更好，從商業供應商獲得，并且使用前沒有進 一步純化。使用的溶劑是接收到的溶劑或是經4A和3A分子篩干燥的溶劑。THF和化2〇通過 使用標準方法在氮氣下新鮮蒸饋W。所有合成都采用標準的Schlenk技術進行。
[03巧]儀器和方法：在30°C下，在化uker DRX 400或AV2 500上在気代溶劑中記錄1護和 "C-醒時普。用ppm記錄化學位移δ。殘留溶劑峰已被用作內部參照。峰多重性的縮寫如下：S (單峰）、d(雙重峰）、dd(雙重雙峰）、t(S重峰）、q(四重峰）、m(多重峰）和br(寬峰）。在 Perki址Imer光譜BX TF-IR光譜儀上記錄紅外光譜，對于固體，用邸r壓片（presslings)。信 號強度縮寫為W(弱）、m(中等）、s(強）和br(寬）。在化uker Esquire 6000或化址er maxis QTOF-MS儀(布魯克道爾頓GmbH(化址er Daltonics GmbH),不來梅，德國）上記錄ESI質譜。 使用 Agilent Zorbax 300SB-C18 分析柱（粒徑為 5. ΟμL?，孔徑為 lOOA，150X3.0mm)或 Macherey-Nagel 100-5C18分析柱（粒徑為3.5皿，孔徑為300Λ，L日0 X 3.0mm)，在來自配備 有PDA檢測器和自動取樣器的Waters系統的Acquity?上測量1X-MS譜。該LC連接至來自 BrukeH不來梅，德國）的Esquire HCT，用于MS測量。用線性梯度的A(含有0.1 % (體積/體 積）甲酸的蒸饋水)和B(乙臘(Sigma-Al化ich HPLC級））進行LC運行(流速:0.3血· min-i)，t =0分鐘，5%B;t = 3分鐘，5%B;t = 17分鐘，100%B;t = 20分鐘，100%B;t = 25 分鐘，5%B。 在化址er maxis QTOF-MS儀