.3Hz，lH，0C出CR)， 1.67(s，3H，CH3)〇Uc NMR( 125MHz，CD3CN):S/ppm = 207.9,171.1,121.2,83.8,75.5,73.4， 71.9,70.7,70.5,70.4,69.5,69.5,69.4,69.3,51.6,30. l〇ESI-MS：m/z(% )=484.03([M- CN]%12)，510.04([M]%100)，533.00([M+Na]%7)〇HR ESI-MS:對于C26出6Fe2化〇2([M+Na] + )， 計算值:111八（％)=510.06864，實際值:111八（％)=510.06882。 陶]二茂鐵甲酸(2-二茂鐵酷胺基-2-2氯基)丙醋2:
[0376]
[0377] 將二茂鐵甲酯氯36(0.162邑，0.652111111〇1)和2-氨基-2-徑甲基丙臘6(0.065邑， 0.652mmol)溶解于無水THF( 15血）中。向該溶液中添加 Ξ乙胺(453化，3.26mmol)，并將該反 應混合物在室溫下攬拌過夜。在減壓下蒸發溶劑，使用己燒：乙酸乙醋（7:1^0:1)作為洗脫 液(Rf = 〇.07)，通過二氧化娃柱色譜法純化粗產物，得到純的澄色固體二茂鐵甲酸(2-二茂 鐵甲酯胺基-2-2氯基）丙醋2。收率為NMR(500MHz，d6-丙酬）：δ/卵m = 7.53(s，lH， 畑），4.88-4.87(m，4H，C5H4)，4.77(d，3j= 11.〇Hz，1H，CH2)，4.53-4.50(m，2H，C5H4，lH，CH2)， 4.42-4.41(m，2H，C5H4)，4.27(s，5H，C5H5)，4.25(s，5H，C5H4)，1.90(s，3H，CH3)DUc 匪R (125MHz，d6-丙酬）：S/ppm= 171.7,170.7,120.1,75.8,72.7,71.7,71.1,71.0,70.8,70.6， 69.5,69.4,66.9,51.5,23.1 dIR 化化，cm_i) :3467s，3412s，3103w，2941w，2862w，1635s， 1534m，1454w，1377w，1312m，1267w，1201w，1160w，1099w，1056m，1037w，1023w，998w，911w， 826w,772w,710w,620m,528w,499w,483w,464w〇ESI-MS：m/z(% ) = 351.02( [M+K] + ,8), 335.04( [M+化]+ ,100) ,312.06( [M] +，52) dHR ESI-MS:對于Cl出i6FeN2〇2(M+)，計算值：m/z (%)=312.05508,實際值:m/z(%)=312.05557。
[0378] N-(2-氯基-1-?基丙-2-基）二茂釘甲酯胺（20a)和二茂釘甲酸[2-氯基-2-(二茂 釘甲酯胺基）]丙醋(2a)
[0379]
[0380] 將二茂釘甲酯氯（1.67邑，6.96臟〇1)與2-氨基-徑甲基丙臘（1.05邑，10.5臟〇1)溶解 于無水THF巧0ml)中，緩慢地添加肥t3(6.8mL，50mmol)，并在室溫下將該混合物攬拌16個小 時。在真空中除去溶劑，并通過二氧化娃柱色譜法純化黃色殘余物。首先，用乙酸乙醋：己燒 (1: 7一7:1)(在1:7的乙酸乙醋：己燒中Rf = 0.05)洗脫N-(2-氯基-1-徑丙-2-基）二茂釘甲 酷胺20b，之后用甲醇作為洗脫液(在甲醇中Rf = 0.2)從同一個柱上洗脫二茂釘甲酸[2-氯 基-2-(二茂釘甲酯胺基）]丙醋化，二者都是淺黃色固體。將20a溶解于沸騰的乙臘中，并在- 4°C下進行4天重結晶。對于20b，收率=31 % ;對于2a，收率=19%。
[0381] N-(2-氯基-1-徑基丙-2-基）二茂釘甲酯胺（20b):IR 化化，cm-i):3248br，31122s， 3056w,2943w,2887w,2641w,2324w,2241w,2050wa981wa720w,1633s ,1531s ,1455s, 13763，13083，113〇3,8233η1Η NMR(500MHz，DMS0):S/wm = 7.49(s，lH，NH)，5.63(t，3J = 6.0細z，lH，0H)，5.22(s，2H，C甜4)，4.73(s，2H，C甜4)，4.59(s，甜，C甜5)，3.78(dd，lH，2J = 10.76Hz，3J = 6.24Hz，CH2)，3.52(dd，lH，2J=10.76Hz，3J = 6.08Hz，CH2)，1.53(s，3H， C冊）。13C 醒R(500MHZ，DMS0):δ/卵m=168.2，120.6，79.2，72.5，71.6，70.5，64.9，52.0， 21.8eESI-MS:m/z(% )=359.1([M+H] +，100) ,259.0([M-C4H4N20H] +，17)。元素分析:對于 Cl 甜1602N2RU，計算值= C，50.41;H，4.51;N，7.84。實際值 = C，50.85;H，4.44;N，7.41。
[0382] 二茂釘甲酸[2-氯基-2-(二茂釘甲酯胺基）]丙醋（2b): IR化Br、cnfi) :3320m， 3104w,2956w,2651w,2322w,2161s,2053s,1976s,1690sU656s,1521s,1450s,1373s, 1267s，1135s，1035m，997m，808s，759m。IH 醒R(500MHz，DMS0):δ/卵m=7.96(s，lH，NH)， 5.28-5.23(m，2H，C甜3)，5.16-5.12(m，2H，C5冊），4.84(t，3J=1.84Hz，2H，C5冊），4.75(t， 3J=1.7細z，2H，C甜3)，4.65(s，甜，C甜3)，4.59(s，甜，C甜3)，4.51(d，2J=10.64,2H，CH2)， 4.27(d，2J=10.64,2H，CH2)，1.66(s，3H，CH3)a3C 醒R(500MHZ，DMS0):S/卵m=168.7， 168.3 a 19.3,78.7,74.1,73.3,72.5,72.0,71.7,70.6,70.4,64.9,49.7,30.7,22.loESI- MS:m/z(%)=639.3( [M+化]+，100)。元素分析：對于 C2 細2403N2Ru2，計算值=C，50.81; H， 3.94;N，4.56。實際值 = C，50.92;H，3.96;N，4.53。
[038：3] 細胞毒性^及殺線蟲研究
[0384] 使用巧光細胞存活力測定（刃天青）（Ahmed，S.A. ;Gogal，R.M.J. ;Walsh，J.E.，免 疫學方法雜志（J. Immunol.Methods)，1994,170,211-224)研究對人宮頸癌HeLa的毒性。對 于發現對化La細胞具有毒性的化合物，還測試了其對人肺成纖維細胞MRC-5的細胞毒性(參 見表1)。
[0385] 秀麗隱桿線蟲廣泛地用作制藥和生物技術工業中測試化合物對線蟲及其他生物 體的功效的工具(參見Divergence公司-現在從Montsanto公司獲得），其具有的主要優勢在 于能夠完全表征作用的方式/機理和有關表型，W及評價抗性發展。鑒于秀麗隱桿線蟲與設 及社會和經濟因素的圓線蟲科的線蟲（strongylid nematode)屬于線蟲動物口（phylum 化matoda)的第V進化枝（clade V) ((Blaster等，1998，化1:ure)，存在藥物作用會在圓線蟲 科的線蟲中有效/起作用的較大可能性。
[0386]
[0387] 表1:示出了使用巧光細胞存活力測定對人宮頸癌化La和對人肺成纖維細胞MRC-5 的毒性。
[0388] 此外，在圖2中描繪了化合物1對秀麗隱桿線蟲的蟲懸液的作用。顯示了24小時解 育后死亡或不動的蟲的數量。表2包括有關化合物1對秀麗隱桿線蟲和搶轉血矛線蟲的作用 的信息。有意思的是，證明了秀麗隱桿線蟲的運動性在50μΜ濃度下得到降低，運表明化合物 1和2具有良好的殺線蟲作用。
[0389]
[0390] 測試了對搶轉血矛線蟲、犬惡絲蟲和蛇形毛圓線蟲的活性，結果在表3中示出。
[0391]
[0393] 表3:示出了對搶轉血矛線蟲、犬惡絲蟲和蛇形毛圓線蟲的活性。
[0394] 在表帥可W看出，可W獲得感興趣的EC值，特別是關于化合物1和2a的EC值，在劑 量為lOmg/mL時，化合物2a的功效高達54%。重要的是，由于使用消旋混合物，可W預期在使 用純的對映異構體時將獲得更高的活性。
【主權項】
1. 一種化合物，其由通式(1)表征，其中，X為由通式-KP-Fi-Kq-描述的基團，其中， -Fi為-以=0)-、-(：( = 3)-，1為0或1， -KP為CP-烷基，p為0、1、2、3或4， -KqSCq_烷基，q為0、1、2、3或4，并且 其中，Z為由通式-Kr-Fi-Kt-描述的基團，其中， -Fi為-o-、-s-、-o-c(=o)-、-o-c(=s)-、-s-c(=o)-Snh-(c=o)-，iS〇Si， -Kr為Cr-烷基，r為0、1、2、3或4， -Kt為Ct-烷基，t為0、1、2、3或4， 其中，每個0M為彼此獨立地選自未被取代的或被取代的金屬夾心化合物、未被取代的 或被取代的半金屬夾心化合物或金屬羰基化合物的組的有機金屬化合物。2. 根據權利要求1所述的化合物，其中， -Fi中的1為0，Kq中的q與KP中的p均為0,或者 -Fi中的1為0，Kq中的q為0，且心為&-烷基，或者 -Fi為-C(=0)-，1為l，K q中的q與KP中的p均為0,或者 -Fi為-C (= 0) -，1為1，Kq中的q為0，且心為&-烷基。3. 根據權利要求1或2中任一項所述的化合物，其中，Fi中的i為0，Kr中的r與Kt中的t均 為0〇4. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中，至少一個OM為根據通式（2a)的有 機金屬化合物，其中，Μ為選自？6、此、(：0、附、0、〇8或此的金屬，并且 Υ為C或Ν，并且 RZU中的ζ為0、1、2、3或4,且R/中的y為0、1、2、3、4或5,并且 每個妒和每個Ru獨立于任何其它妒和Ru，選自： -未被取代的或被取代的心-^。烷基，特別是未被取代的Q-C4烷基;未被取代的或被取 代的鏈烯基;未被取代的或被取代的&-&〇炔基;未被取代的或被取代的C3-C8環烷基； 未被取代的或被取代的&-&〇烷氧基;未被取代的或被取代的C 3_C8環烷氧基， -未被取代的或被取代的C6-&4芳基， -未被取代的或被取代的5~10元雜芳基，其中1至4個環原子獨立地選自氮、氧或硫， -未被取代的或被取代的5~10元雜脂環，其中1至3個環原子獨立地為氮、氧或硫， -SCF3、-SOCF3 或-SO2CF3，或 -or3、-sr3、-c(o)r3、-c(s)r3、-c(o)or 3、-c(s)or3、-c(o)sr3、-c(o)nr3r 4、-nr3r4、-s (o)2r3、-s(o)2〇r3 或-s(o)2nr3r4,或 --OCF3、-CN、-CF3、-SCN、F、C1、Br 或 I， 其中，R3和R4獨立地選自由氫、未被取代的或被取代的Q-C4烷基和用(^-〇4烷氧基取代 的&_〇4烷基組成的組。5. 根據權利要求4所述的化合物，其中，每個妒和每個Ru獨立于任何其它妒和Ru，選自： --ocf 3、-or3、-sr3、-c(o)r3、-c(s)r 3、-c(o)or3、-c(s)or3、-c(o)sr3、-c(o)nr 3r4、- NR3R4、-s (0) 2R3、-s (0) 2OR3、-s (0) 2NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特別地選自-OCF3、-c (0) R3、-C(S)R3、-C(0)0R3、-C(S)0R3、-C(0)SR 3、-C(0)NR3R4、-SCF3、-S0CF3S-S02CF 3， 其中，R3和R4獨立地選自由氫、未被取代的或被取代的Q-C4烷基和用(^-〇4烷氧基取代 的&-〇4烷基組成的組。6. 根據權利要求4或5所述的化合物，其中，每個妒和每個Ru獨立于任何其它妒和Ru，選 自：-scf3、-socf3 或-s〇2cf3〇7. 根據權利要求4所述的化合物，其中，Μ選自Fe、Ru或Co的組，其中特別地Μ為Fe或Ru， 并且其中更特別地Μ為Fe。8. 根據權利要求4所述的化合物，其中，Y為C。9. 根據權利要求4所述的化合物，其中，y和z均為0。10. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中，至少一個0M為根據通式(2b)的有 機金屬化合物，其中，Μ為選自Mn、Re或Tc的組的金屬，并且 RZU中的z為0、1、2、3或4,并且 每個Ru獨立于任何其它R u，選自： -未被取代的或被取代的(^-&()烷基、未被取代的或被取代的&-CK)鏈烯基、未被取代的 或被取代的&-CK)炔基、未被取代的或被取代的C3-C8環烷基、未被取代的或被取代的 烷氧基、未被取代的或被取代的C 3-C8環烷氧基， -未被取代的或被取代的C6-&4芳基， -未被取代的或被取代的5~10元雜芳基，其中1至4個環原子獨立地選自氮、氧或硫， -未被取代的或被取代的5~10元雜脂環，其中1至3個環原子獨立地為氮、氧或硫， -SCF3、-S0CF3 或-SO2CF3，或 -or3、-sr3、-c(o)r3、-c(s)r3、-c(o)or 3、-c(s)or3、-c(o)sr3、-c(o)nr3r 4、-nr3r4、-s (o)2r3、-s(o)2〇r3 或-s(o)2nr3r4,或 --0CF3、_CN、-CF3、-SCN、F、C1、Br 或 I 其中R3和R4獨立地選自由氫、未被取代的或被取代的&-C4烷基和用&-〇4烷氧基取代的 &-C4烷基組成的組。11. 根據權利要求10所述的化合物，其中，每個Ru獨立于任何其它Ru，選自： --ocf3、-or3、-sr3、-c(o)r3、-c(s)r 3、-c(o)or3、-c(s)or3、-c(o)sr3、-c(o)nr 3r4、- NR3R4、-s (0) 2R3、-s (0) 2〇R3、-s (0) 2NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特別地選自-ocf 3、-c (0) R3、-c (S) R3、-c (Ο) OR3、-c (S) OR3、-c (Ο) SR3、-c (Ο) NR3R4、-SCF3、-SOCF3 或-SO2CF3，更特別地選 自-scf3、-socf3 或-SO2CF3， 其中，R3和R4獨立地選自由氫、未被取代的或被取代的Q-C4烷基和用(^-〇4烷氧基取代 的&-〇4烷基組成的組。12. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中，至少一個0M為根據通式(2c)的有 機金屬化合物 其中，選自 -氫， -未被取代的或被取代的心-^。烷基，特別是未被取代的或被取代的Q-C4烷基;未被取 代的或被取代的&-&0鏈烯基;未被取代的或被取代的^-^。炔基;未被取代的或被取代的 C3-C 8環烷基;未被取代的或被取代的&-&〇烷氧基;未被取代的或被取代的C3-C8環烷氧基， -未被取代的或被取代的C6-&4芳基， -未被取代的或被取代的5~10元雜芳基，其中，1至4個環原子獨立地選自氮、氧或硫， -未被取代的或被取代的5~10元雜脂環，其中，1至3個環原子獨立地為氮、氧或硫， -SCF3、-S0CF3 或-SO2CF3，或 --ocf3、-or3、-sr3、-c(o)r3、-c(s)r 3、-c(o)or3、-c(s)or3、-c(o)sr3、-c(o)nr 3r4、-NR3R4、-s (0) 2R3、-s (0) 2OR3 或-s (0) 2nr3r4， 其中，R3和R4獨立地選自由氫、未被取代的Q-C4烷基和用(^-〇4烷氧基取代的Q-C4烷基 組成的組。13. 根據權利要求12所述的化合物，其中，P選自： --ocf3、-or3、-sr3、-c(o)r3、-c(s)r 3、-c(o)or3、-c(s)or3、-c(o)sr3、-c(o)nr 3r4、- NR3R4、-s (0) 2R3、-s (0) 2OR3、-s (0) 2NR3R4、-SCF3、-SOCF3或-SO2CF3，特別地選自-OCF3、-c (0) R3、-c (S) R3、-C (0) OR3、-c (S) OR3、-C (0) SR3、-C (0) NR3R4、-SCF3、-S0CF3 或-SO2CF3，更特別地選 自-SCF3、-S0CF3 或-SO2CF3， 其中，R3和R4獨立地選自由氫、未被取代的或被取代的Q-C4烷基和用(^-〇4烷氧基取代 的&_〇4烷基組成的組。14. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中，兩個0M中的每一個彼此獨立地選 自包含通式2a、2b或2c的化合物，其中特別是兩個0M均選自通式2a的化合物或通式2b的化 合物或通式2c的化合物。15. 根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中，兩個0M相同。16. 根據權利要求1至15中任一項所述的化合物，用于在治療疾病的方法中使用。17. 根據權利要求1至15中任一項所述的化合物，用于在治療蠕蟲感染的方法中使用或 用于在抑制植物蠕蟲的方法中使用。
【專利摘要】本發明包括由通式(1)表征的化合物及其用途，其中X為由通式-Kp-Fl-Kq-描述的基團，其中-Fl為-C(＝O)-、-C(＝S)-，l為0或1，-Kp為Cp-烷基，p為0、1、2、3或4，-Kq為Cq-烷基，q為0、1、2、3或4，并且其中Z為由通式-Kr-Fi-Kt-描述的基團，其中，-Fi為-O-、-S-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝S)-、-S-C(＝O)-或NH-(C＝O)-，i為0或1，-Kr為Cr-烷基，r為0、1、2、3或4，-Kt為Ct-烷基，t為0、1、2、3或4，其中每個OM為彼此獨立地選自未被取代的或被取代的金屬夾心化合物、未被取代的或被取代的半金屬夾心化合物或金屬羰基化合物的組的有機金屬化合物。
【IPC分類】A01N37/34, C07F17/02
【公開號】CN105683206
【申請號】
【發明人】吉勒斯·加塞爾, 羅賓·B·加塞爾, 讓尼娜·埃斯, 阿卜杜勒·賈巴爾, 馬來·帕特拉
【申請人】蘇黎世大學, 墨爾本大學
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年9月26日