專利名稱：抑制異戊二烯基-s-半胱氨酰基甲基轉移酶的乙酰基模擬化合物的制作方法
抑制異戊二烯基-S-半胱氨酰基甲基轉移酶的乙酰基模擬
化合物相關申請案本申請案主張2008年2月14日申請的美國臨時專利申請案第61/065，939號的 優先權，該案全部揭示內容按引用并入本文中。
背景技術：
炎癥通常是身體對感染或損傷作出的反應，在此過程中，涉及解毒和修復的細胞 被炎癥介質動員到受損部位。感染或損傷可以是由急慢性疾病、病癥、病狀或外傷、環境狀 況或者老化所引起。實例包括心血管系統、消化系統、皮膚系統、肌肉系統、神經系統、生殖 系統、呼吸系統和泌尿系統的疾病、病癥、綜合癥、病狀和損傷，以及組織和軟骨的疾病、病 癥、綜合癥、病狀和損傷，例如動脈粥樣硬化、腸易激綜合癥、銀屑病、肌腱炎、阿茲海默氏病 (Alzheimer' s disease)和血管性癡呆、多發性硬化癥、糖尿病、子宮內膜異位癥、哮喘和 腎衰竭。利用如皮質類固醇和非類固醇消炎藥(“NSAIDS”)等傳統消炎藥治療發炎性疾病 或病癥，會引起多種副作用，例如食欲增加和體重增加、多汗、高血壓、惡心、嘔吐、腹瀉等。炎癥通常是以炎癥部位處多形核白細胞(polymorphonuclear leukocyte)、尤其 中性粒細胞強烈浸潤為特征。這些細胞在血管壁處或未受損組織中釋放出有毒物質，而 促進組織破壞。中性粒細胞的浸潤起因于涉及信號轉導蛋白(例如G蛋白)的細胞間通 訊的級聯擴大，這些信號轉導蛋白可通過與多種不同的調控受體-轉導蛋白(regulatory receptor-transducer protein)(例如膜結合受體)相互作用，促進細胞內調控和細胞 間通訊。為了發生這些相互作用，許多信號轉導蛋白，包括幾乎所有G蛋白，首先必須進 行修飾，即通過在與位于所謂的CAAX盒或相關含半胱氨酸序列內的羧基端處或其附近 的半胱氨酸殘基連接的硫醚鍵聯中，翻譯后添加C15法呢基(farnesyl)或C2tl雙櫳牛基 (geranylgeranyl)聚類異戊二火希基團(polyisoprenoid group)。依賴于S-腺苷甲硫氨酸的特定膜結合異戊二烯基-S-半胱氨酰基甲基轉移酶，可 使最終由這些修飾產生的羧基端聚類異戊二烯半胱氨酸甲酯化。可以抑制這些酶促反應， 或以其它方式改變聚類異戊二烯化信號轉導蛋白(例如G蛋白)和與其相互作用的蛋白 質調控靶，或其它細胞內信號傳導蛋白間的相互作用的化合物，都可用于減少白細胞反應， 而且在理論上，可用于治療發炎相關的病狀。(例如參看沃克爾(Volker)等人，酶學方法 (Methods Enzymol)，1995，250 :216_225)。—種信號轉導調節化合物是N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸 (N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine，“AFC”)，也稱 N-乙酰基-S-反，反-法呢基-L-半胱 氨酸。經證實，AFC是膜結合異戊二烯基-S-半胱氨酰基甲基轉移酶的競爭性抑制劑，并且 能在體外阻斷一些中性粒細胞、巨噬細胞和血小板反應。實驗結果也表明，AFC能有效減少 小鼠的皮膚炎癥。已經使用多種藥物來治療炎癥，所有這些藥物都有一些副作用，其中有些副作用較為嚴重。例如，皮質類固醇的常見副作用包括食欲增加和體重增加；胸部、面部、上背部和 胃部脂肪沉積；水和鹽潴留引起腫脹和水腫；高血壓；糖尿病；多汗；毛細血管擴張；傷口 愈合緩慢；骨質疏松；白內障；痤瘡；多毛；肌無力；皮膚和粘膜萎縮；感染易感性增加；和 胃饋蕩。在另一實例中，研究證明，使用例如Celebrex 和Vioxx 等稱為Cox-II抑制劑 的消炎劑，使心血管事件的風險增加(例如參看索羅門(Solomon)等人，新英格蘭醫學雜 志(N. Engl. J.Med) 2005 ;352 1071-80 ；紐瑟梅爾(Nussmeier)等人，新英格蘭醫學雜志， 2005 ；352 1081-91)。NSAIDS，例如阿司匹林(aspirin)和布洛芬(ibuprofen)，也慣常用于治療炎癥。 NSAIDS的副作用隨藥物不同而不同，但一般包括惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲減退、皮疹、眩 暈、頭痛、嗜睡和怕光。NSAIDs還可能引起體液潴留，導致水腫。使用NSAIDs引起的最為嚴 重的副作用包括腎衰竭、肝衰竭、潰瘍，以及損傷或手術后長時間出血。NSAIDs會使對其過 敏的個體呼吸短促。患有哮喘的人對NSAIDS發生嚴重過敏反應的風險較高。對一種NSAID 具有嚴重過敏性反應的個體很可能會對另一種NSAID發生類似反應。為此，需要一種沒有皮質類固醇和NSAIDS的副作用的非類固醇消炎化合物。人們 已經發現，信號轉導調節化合物可阻止炎癥。在不受任何特定理論束縛的情況下，信號轉導 調節化合物改變細胞間信號傳導的能力，可引起對炎癥的阻止。因此，本發明針對供治療和 /或預防炎癥以及其它未得到滿足的需求的新穎信號轉導調節化合物。其它背景技術和方法可見于美國專利5，043，268,5, 202，456,5, 705，528和 5，705，528，以及美國專利申請案第2005/0277694號和第2007/0004803號，各專利按引用 并入本文中。
發明內容
本發明特別提供調節G蛋白信號傳導級聯的新穎化合物。本發明提供結構上與 N-乙酰基-S-法呢基-L-半胱氨酸(“AFC”)相關的某些化合物。本發明證明某些此類化合物的合乎需要的特征。例如，本發明特別證明，某些此類 化合物和/或組合物可抑制水腫、紅斑和皮膚中性粒細胞浸潤，如通過抑制髓過氧化物酶 (MPO)所測量到的。在某些實施例中，本發明提供的化合物的結構如式I中所示，
權利要求
一種式I化合物，或其藥學上可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體或雙鍵異構體，其中R1是任選經取代的雜芳基或R2是經一個或多個R7基團取代的脂肪族基團；R3是任選經取代的雜芳基、W獨立地為 C(R12) 或N；R12是鹵基、氫、CF3、N(R5)2、氧代基、烷基、烯基、炔基或芳基；X是 O 、S、 N 、 N(R5) 、 C(R11) 或 C(R6) ；Y獨立地為 C(R11) 、N或 OH；R11是氫、F、CH3、CF3、OH、 NH2、 NHNH2、烷基、烯基、炔基或芳基；R4是H、烷基、芳基、烯基、炔基或環狀基團，其中R4任選經一個或兩個R7基團取代；R5獨立地為H、烷基、芳基、烯基或炔基，或 C(＝O)O 叔丁基，其中R5任選經一個或兩個R7基團取代；R6是H、烷基、芳基、烯基、炔基或環狀基團，其中R6任選經一個或兩個R7基團取代；R7是 NHC(＝O)(C1 C8)烷基、 (C1 C8)烷基、 (C1 C8)烯基、 (C1 C8)炔基、苯基、 (C2 C5)雜芳基、 (C1 C6)雜環烷基、 (C3 C7)環烷基、 O (C1 C8)烷基、 O (C1 C8)烯基、 O (C1 C8)炔基、 O 苯基、 CN、 OH、氧代基、鹵基、 C(＝O)OH、 CO鹵基、 OC(＝O)鹵基、 CF3、N3、NO2、 NH2、 NH((C1 C8)烷基)、 N((C1 C8)烷基)2、 NH(苯基)、 N(苯基)2、 C(＝O)NH2、 C(＝O)NH((C1 C8)烷基)、 C(＝O)N((C1 C8)烷基)2、 C(＝O)NH(苯基)、 C(＝O)N(苯基)2、 OC(＝O)NH2、 NHOH、 NOH((C1 C8)烷基)、 NOH(苯基)、 OC(＝O)NH((C1 C8)烷基)、 OC(＝O)N((C1 C8)烷基)2、 OC(＝O)NH(苯基)、 OC(＝O)N(苯基)2、 CHO、 CO((C1 C8)烷基)、 CO(苯基)、 C(＝O)O((C1 C8)烷基)、 C(＝O)O(苯基)、 OC(＝O)((C1 C8)烷基)、 OC(＝O)(苯基)、 OC(＝O)O((C1 C8)烷基)、 OC(＝O)O(苯基)、 S (C1 C8)烷基、 S (C1 C8)烯基、 S (C1 C8)炔基和 S 苯基、 NHS(O)2 苯基、 NHS(O)2 烷基、 NHS(O)2 (C1 C8)烯基、 NHS(O)2 (C1 C8)炔基、 NHS(O)2、 SC(O) 苯基、 SC(O) 烷基、 SC(O) (C1 C8)烯基、 SC(O) (C1 C8炔基)、 O S(＝O)2 (C1 C8)烷基、 O S(＝O)2 (C1 C8)烯基、 O S(＝O)2 (C1 C8)炔基、 O S(＝O)2 苯基、 (CH2)nNH2、 (CH2)n NH((C1 C8)烷基)、 (CH2)nN((C1 C8)烷基)2、 (CH2)nNH(苯基)或 (CH2)nN(苯基)2，其中n是1到8；R9是H、烷基、烯基、炔基、芳基、 N(R5)2；R10是H、烷基、烯基、炔基、芳基、 CN、 S(＝O)2 R6或 C(＝O)O 叔丁基；且Z是 S 、 O 、 Se 、 S(O) 、 SO2 或 NH ；其中，各虛線獨立地表示存在或不存在雙鍵。FPA00001197641700011.tif,FPA00001197641700012.tif,FPA00001197641700013.tif,FPA00001197641700014.tif
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R2選自
3.根據權利要求1所述的化合物，其中R3選自
4.根據權利要求3所述的化合物，其中R3是
5.根據權利要求4所述的化合物，其中R9是-NHR6，并且Rw是-CH2CK
6.根據權利要求5所述的化合物，其中R6是氫。
7.根據權利要求3所述的化合物，其中R3是
8.根據權利要求7所述的化合物，其中R9是_CH3。
9. 根據權利要求1所述的化合物，其中X是-CH2-或-0-。
10.根據權利要求1所述的化合物，其中X是-CH2-。
11.根據權利要求1所述的化合物，其中X是-0-。O
12.根據權利要求3所述的化合物，其中R3是:
13.根據權利要求3所述的化合物，其中R3是
14.根據權利要求3所述的化合物，其中R3是
15.根據權利要求14所述的化合物，其中R3是
16.根據權利要求3所述的化合物，其中R3是、:1。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中R11是-NH2。
18.根據權利要求16所述的化合物，其中R11是-NHNH2。
19.根據權利要求3所述的化合物，其中R3是
20.根據權利要求19所述的化合物，其中R11為氫。
21.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
22. 一種化合物，其選自
23. 一種化合物，其具有以下結構
24. 一種化合物，其具有以下結構
25. 一種組合物，其包含根據權利要求1所述的化合物和藥學上可接受的佐劑、載劑或媒劑。
26.根據權利要求25所述的組合物，其與另一治療劑組合。
27.根據權利要求26所述的組合物，其中所述另一治療劑選自由地塞米松 (dexamethasone)、吲哚美辛(indomethacin)和氯倍他索(clobetasol)組成的群組。
28.一種治療有需要的患者的發炎性疾病或病癥或者減輕其嚴重程度的方法，其包含 投予所述患者根據權利要求1中任一權利要求所述的化合物或其組合物的步驟。
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述疾病或病癥選自炎癥、哮喘、自體免疫疾 病、C0PD、免疫系統的發炎反應、皮膚病、腸易激綜合癥和神經退化性病癥，其中所述方法包 含投予有需要的患者本發明的組合物。
30.根據權利要求29所述的方法，其中所述炎癥是急性或慢性的。
31.根據權利要求29所述的方法，其中所述COPD選自肺氣腫、慢性支氣管炎和小氣道 疾病。
32.根據權利要求29所述的方法，其中所述皮膚病使得處于急性皮膚刺激。
33.根據權利要求29所述的方法，其中所述皮膚病選自酒渣鼻、異位性皮炎、脂溢性皮 炎和銀屑病。
34.根據權利要求29所述的方法，其中所述腸易激綜合癥選自克羅恩病(Chron's disease)和潰瘍性結腸炎。
35.根據權利要求29所述的方法，其中所述中樞神經系統病癥是帕金森病 (Parkinsonr s Disease)0
36.根據權利要求29所述的方法，其中所述投藥是經由透皮遞送實現。
37.根據權利要求28所述的方法，其中所述投藥與另一治療劑組合。
38.根據權利要求37所述的方法，其中所述另一治療劑選自由地塞米松、吲哚美辛和 氯倍他索組成的群組。
39.一種治療有需要的患者的發炎性疾病或病癥或者減輕其嚴重程度的方法，其包含 對所述患者透皮共投予式I、Ia和/或Ib化合物和另一治療劑的步驟。
40.根據權利要求39所述的方法，其中所述另一治療劑選自由地塞米松、吲哚美辛和 氯倍他索組成的群組。
41.根據權利要求41所述的方法，其中所述式I、Ia和/或Ib是
42. 一種式I化合物，
43.根據權利要求42所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia
44. 一種式Ib化合物，
全文摘要
本發明特別提供能夠有效抑制由中性粒細胞、巨噬細胞和血小板中的G蛋白或GPCR所介導的發炎反應的新穎化合物。具體地說，本發明化合物可用作水腫抑制劑、紅斑抑制劑和髓過氧化物酶(MPO)抑制劑；含有所述化合物的藥物組合物以及其治療可從抑制水腫、紅斑和MPO獲益的疾病的用途，所述疾病為例如炎癥(急性或慢性)、哮喘、自體免疫疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)(例如肺氣腫、慢性支氣管炎和小氣道疾病等)、免疫系統的發炎反應、皮膚病(例如使患酒渣鼻、異位性皮炎、脂溢性皮炎、銀屑病的患者處于急性皮膚刺激狀態)、腸易激綜合癥(例如克羅恩病(Chron′s disease)和潰瘍性結腸炎等)以及中樞神經系統病癥(例如帕金森病(Parkinson′s disease))。
文檔編號C12P13/12GK101945652SQ200980105038
公開日2011年1月12日 申請日期2009年2月13日 優先權日2008年2月14日
發明者彼得·沃蘭寧, 李圣燁, 邁克爾·沃龍科夫 申請人:西格納姆生物科學公司