肽的制作方法

專利名稱：肽的制作方法
技術領域：
本發明涉及肽。特別是，本發明涉及從初乳素中分離出的某些肽。本發明還涉及肽的治療用途以及從其得到的抗體。
初乳是一種濃稠、淺黃色的液體，在胎兒出生后頭幾天由哺乳動物母體乳房產生。它是分娩后最初的乳汁性分泌物，含有高濃度免疫球蛋白(IgG、IgM和IgA)和其它蛋白質。它在產后約四到五天被成熟乳汁取代。與成熟乳汁相比，初乳含糖和鐵較低，但富含脂肪、蛋白質、礦物鹽、維生素和免疫球蛋白。初乳還含有各種游走細胞，如顆粒細胞和基質細胞、嗜中性粒細胞、單核/巨噬細胞和淋巴細胞，并且包含生長因子、激素、細胞因子和多肽復合物。
從哺乳動物初乳中已分離出多種因子，并對它們進行了表征。1974年，Janusz等(FEBS Lett.，49，276-279)從羊的初乳中分離出一種富含脯氨酸多肽(PRP)。此后發現除羊之外的哺乳動物初乳成份中也有PRP類似物。后來PRP就被稱為初乳素(colostrinin)(有時稱為colostrinine)。
M.Janusz & J.Lisowski在“富含脯氨酸多肽(PRP)-一種來源于羊初乳中的免疫調節肽”(Archivum Immunologiaeet Therapiae Experimentalis，1993，41，275-279)一文中提到羊初乳中的PRP在小鼠中具有免疫活性。
A.Dubowska-Inglot等在“初乳素來源于羊初乳的富含脯氨酸多肽在人白細胞中是最普通的細胞因子誘導劑”(ArchivumImmunologiae et Therapiae Experimentalis，1996，44，215-224)一文中討論了初乳素在阿爾茨海默病治療中的用途。初乳素在阿爾茨海默病和其它癥狀治療中的用途在WO-A-98/14473和“初乳素從羊初乳中分離出的富含脯氨酸多肽(PRP)復合物用于治療阿爾茨海默病。一項雙盲，安慰劑對照研究”(Leszek，J.et al，Archivum Immunologiae et TherapiaeExperimentalis，1999，47，377-385)一文中也有討論。
天然形式的初乳素從哺乳動物的初乳中獲取。如WO-A-98/14473中所述，電泳和色譜分析顯示，初乳素具有以下特點(i)其分子量介于16000到26000道耳頓之間(這由在SDS存在下的電泳顯示)；(ii)其是一種亞單位的二聚體或三聚體，每一亞單位的分子量介于5000到10000道耳頓之間(這由在SDS存在下的丙烯酰胺凝膠電泳顯示)；(iii)它含有脯氨酸，脯氨酸的量遠高于其它任何單一氨基酸的量(這由常規氨基酸分析顯示)。
通過這些技術顯示，羊初乳素分子量約為18000道耳頓，由三個非共價結合的亞單位組成，每一個的分子量約6000道耳頓，其包括約22％(重量)的脯氨酸。羊初乳素的氨基酸組成如下，后面的數字表示每一亞單位所含的殘基數賴氨酸-2，組氨酸-1，精氨酸-0，天冬氨酸-2，蘇氨酸-4，絲氨酸-3，谷氨酸-6，脯氨酸-11，甘氨酸-2，丙氨酸-0，纈氨酸-5，甲硫氨酸-2，異亮氨酸-2，亮氨酸-6，酪氨酸-1，苯丙氨酸-3，半胱氨酸-0。
為了盡量明確其成份，我們對初乳素的組成作了進一步分析，以便能制備合成形式的初乳素。
我們已得出結論，初乳素包含的肽片段來源于至少兩種不同蛋白膜聯蛋白和β-酪蛋白。此外，初乳素包含大量其它未知前體蛋白的肽片段；這些氨基酸序列可能來自未知前體蛋白，或者它們可能沒有前體蛋白。據信某些肽序列來自β-酪蛋白的同源物。
根據本發明的一方面，提供含有以下氨基酸序列A-1到D-1之一的肽A組未知前體的肽A-1LQTPQPLLQVMMEPQGDA-2MPQNFYKLPQMA-3VLEMKFPPPPQETVTA-4LKPFPKLKVEVFPFPA-5SEQPA-6DKEA-7DPPPPQSA-8LNFB組(可能)具有β-酪蛋白同源物前體的肽B-1VLPPNVGB-2KYKLQPEB-3SEEMPB-4DSQPPVB-5FPPPKB-6VVMEVB-7DLEMPVLPVEPFPFVB-8LFFFLPVVNVLPB-9MQPPPLPB-10 DQPPDVEKPDLQPFQVQSC組具有β-酪蛋白前體的肽C-1VYPFTGPIPN (酪蛋白位置74-83)C-2SLPQNILPL (酪蛋白位置84-92)C-3TQTPVVVPPF (酪蛋白位置93-102)C-4LQPEIMGVPKVKETMVPK (酪蛋白位置103-120)C-5HKEMPFPKYPVEPFTESQ (酪蛋白位置121-138)C-6SLTLTDVEKLHLPLPLVQ (酪蛋白位置139-156)C-7SWMHQPP(酪蛋白位置157-163)
C-8 QPLPPTVMFP (酪蛋白位置164-173)C-9 MHQPPQPLPPTVMFP (酪蛋白位置159-173)C-10 PQSVLS (酪蛋白位置174-179)C-11 LSQPKVLPVPQKAVPQRDMPIQ (酪蛋白位置180-201)C-12 AFLLYQE (酪蛋白位置202-208)C-13 FLLYQEPVLGPVR (酪蛋白位置203-214)C-14 RGPFPILV(酪蛋白位置214-222)D組具有膜聯蛋白前體的肽D-1 ATFNRYQDDHGEEILKSL (膜聯蛋白位置203-220)A組的肽可能也來源于β-酪蛋白同源物，但目前尚無證據支持此結論。
這些肽可以以基本上分離的形式提供。此外，也可提供含有上述兩種或兩種以上的肽組合的組合物。
就A-1到B-1的肽而言，本發明進一步包括任何包含特定氨基酸序列的肽。就A-1到D-1的肽而言，本發明進一步包括任何含有與特定序列相應的氨基端氨基酸序列的肽。因此，參考肽A-1，例如，本發明包括任何具有N-端氨基酸序列LQTPQPLLQVMMEPQGD的肽；同樣適用于A-2到D-1。為避免疑問，在此說明氨基端是指序列的左手端，這與通常慣例相符。還將說明的是任何特定的氨基酸序列可以具有氨基端和/或其羧基端的惰性氨基酸序列。本發明進一步包括這些肽的生理學可接受的活性衍生物。
可以通過許多技術獲得肽。在一個實施方案中，可以天然地從初乳素或初乳中分離而制備它們。在優選的實施方案中，通過常規肽合成技術，如固相或液相肽合成制備它們。或者，可以通過已知的技術構建編碼這些肽的基因序列，如表達載體或質粒并轉染入合適的微生物，該微生物將表達DNA序列，借此以后可以從微生物生長的培養基中提取肽。這樣，本發明還包括編碼上述肽的DNA序列以及通過將DNA插入載體而制備的重組載體。
這些肽，無論是單獨還是與另一種組合，都有許多治療用途。
在一個有利的實施方案中，A-1到D-1中的一種或多種肽可用于治療中樞神經系統疾病，特別是慢性中樞神經系統疾病。可治療的中樞神經系統疾病包括神經性疾病和精神性疾病。治療有效的神經性疾病的實例包括癡呆和引起癡呆的疾病，如神經變性疾病。神經變性疾病包括，例如，老年性癡呆和運動神經原疾病；帕金森病是能夠治療的運動神經原疾病的實例。阿爾茨海默病是能治療的神經變性疾病的實例。能被一種或多種肽治療的精神性疾病包括精神病和神經癥。例如肽可用于治療情緒障礙，尤其是處于抑郁狀態的精神病患者的情緒障礙。這些肽也可以在脫癮療法一段時間后作為糾正藥物成癮的輔助性治療，以及用于興奮劑依賴的人。
在本發明另一個有利的實施方案中，A-1到D-1中的一種或多種肽可用于治療免疫系統疾病，特別是在高齡人中可自發的慢性免疫系統疾病。這些肽還能用于治療需要免疫調節的疾病。這些肽在各種以免疫性和感染性為基礎的疾病治療中有用。例如，它們能用于治療具有細菌和病毒病原學的慢性疾病，以及治療例如腫瘤化療或放療后造成的獲得性免疫缺陷。這些肽可用于治療需要非特異性免疫刺激和免疫矯正的慢性細菌和病毒感染。
慢性疾病是長期存在或預計長期存在的疾病，即至少為3個月，通常至少為6個月。
一種或多種這些肽可用于提高新生兒免疫系統的發育。本發明進一步的特點在于用肽糾正小兒免疫缺陷。肽的此類用途特別適用于未經初乳喂養的嬰幼兒。比如嬰幼兒自出生后就未母乳喂養的情況。
這些肽，無論是單獨還是與另一種組合，還有診斷和研究應用。例如，合成肽以及下面提到的相應抗體，可用于識別發生于宿主中的病理過程。這些過程可被肽或抗體過度產生或抑制所誘導。一旦知道病理過程與特定水平的肽或抗體相關，測定肽和抗體在體液的生成就可用于確定發生在宿主中的病理過程。
根據本發明的另一方面，我們提供A-1到D-1任一肽用于飲食補充的用途。這種飲食補充對于嬰兒，尤其是早產兒和足月嬰兒，以及幼兒，在糾正他們的免疫系統發育缺陷方面特別有用。飲食補充還可用于接受化療或因慢性疾病而有惡病質或體重減輕的成人，包括老年人。
在本發明的一方面，我們提供飲食補充，其包含一種或多種A-1到D-1的肽與生理學可接受的載體的可口服攝入的組合。這種飲食補充可為液體或固體形式；該飲食補充可適當地為片劑形式。這種飲食補充可為嬰兒食物配方的形式。作為添加劑，飲食補充可包含乳鐵蛋白和/或硒和/或包含干擾素族成員的細胞因子組。
按照本發明，可預防性地給予一種或多種A-1到D-1的肽，以幫助預防產生中樞神經系統和免疫系統疾病。
根據本發明的肽可用于促進β-淀粉樣斑的分解，因此這些肽可用于治療任何以產生β-淀粉樣斑為特征的疾病。
根據本發明的肽的給藥劑量范圍可以為1納克至10毫克。通常的劑量單位約為3微克。然而，最佳的劑量當然取決于所治療的癥狀。
根據本發明的肽可以以任何適合的形式配方以給藥。因此本發明進一步提供組合物，特別是藥物組合物，它包括一種或多種肽和生理學可接受的載體。例如，這些肽可以配方以口服、局部、直腸或非胃腸給藥。更具體地說，這些肽可以配方以注射給藥，或者優選地，以適于經口腔/鼻咽腔粘膜、消化道或其它粘膜表面吸收的形式配方。這些肽可以配方以靜脈內、皮下或肌肉內給藥。口服配方可以為用于吞咽的形式，或者優選地，為溶于唾液的形式，借此該配方能在口腔/鼻咽腔粘膜中被吸收。口服配方可為口服給藥的片劑形式、錠劑(即甜味片劑，其形式為適于含在口中或吸吮的形式)或涂于牙齦的粘膠。這些肽可以配方成橡皮膏或貼劑，它們可用于牙齦。這些肽還可以配方成泌尿生殖器官粘膜使用的制劑。局部配方可以為例如乳膏或凝膠的形式。
一種或多種這些肽可以混入牛奶或軟干酪的制品。
根據本發明的另一方面，提供藥物組合物，其包括含氨基酸鏈LQTPQPLLQVMMEPQGD；DPPPPQS；和/或LFFFLPVVNVLP的肽，或作為免疫抑制劑的用途，用于治療自身免疫病和/或用于抑制移植器官的排異反應。本發明還包括一種或多種這些肽在用作免疫抑制的藥物的生產中的用途，所述藥物用于治療自身免疫病和/或用于抑制移植器官的排異反應。
我們已發現初乳中肽的比例隨時間而改變。由于激素的變化，許多分泌到初乳中的蛋白隨之降解。分娩后時間越長，降解的范圍越廣。這一知識將有助于新生兒食物配方和許多用于免疫受損患者藥物的設計。
另一方面，本發明提供A-1到D-1的每一種肽的抗體，以及含有所述抗體的組合物。特別是本發明提供了基本上分離形式的抗體。抗體可通過用相應的肽(配以合適的佐劑)注射合適的哺乳動物如兔而產生，然后，等待至抗體產生的時間后，從個體回收抗體。這一技術在實施例3中有詳述。用合成的肽作為抗原就可能通過ELISA(酶聯免疫吸附測定)測試產生正確的抗體。還能用初乳素中的天然肽進一步測試抗體，以確認合成肽的確與初乳素中發現的天然肽相對應。這些抗體在治療、作為診斷工具和研究工具方面具有潛在用途。
本發明還包括在選定的時間，將一種或多種A-1到D-1的肽選擇性給予患者，以及在選定的時間，為起動或終止肽的活性而選擇性給予一種或多種肽的抗體。
選擇的一種或幾種肽和/或抗體可以為單一組合物的形式，特別設計該組合物以產生特定效果。例如，某人有免疫性疾病，組合物可以為那種疾病特別地設計。可以為一種以上的疾病特定地選擇組合物。可以特定地選擇組合物以在個體中維持或產生特定的平衡。
在某些應用中，提供藥物組合物可能是可取的，所述組合物含有一種或多種肽和一種或多種抗體，以及生理學可接受的載體。
本發明進一步包括一種或多種肽和/或抗體在用于任何上述治療應用中的藥物的生產中的用途。
現在參考附圖，其中

圖1-18是本發明的某些肽的基質輔助激光解吸飛行時間質譜(LDMS)的譜圖。
本發明將參考以下實施例被進一步描述。實施例1初乳素的制備初乳素能通過已有技術已經公開的技術制備，包括例如WO-A-98/14473。分娩后12小時內從母羊收集初乳，通過離心去除細胞和脂質成份、調節pH去除營養成份、硫酸銨沉淀、離子交換色譜和分子篩而將其純化。實施例2初乳素成份的鑒定通過實施例1制得的初乳素最先經SDSPAGE分析，由此我們發現以下兩種肽VLEMKFPPPPQETVT(A-3)和LKPFKLKVEVFPEP(A-4)。但用此技術我們不能鑒定其它任何肽，所以我們改用hplc。
使用C-18反相柱通過hplc將實施例1制得的初乳素分級分離。該技術用于分離初乳素中不同疏水性的肽。hplc柱由Separation Methods Technologies(Newark，Delaware，U.S.A)得到。此柱類型被命名為C-18，長150毫米，直徑10毫米。柱中填有粒度為3微米的顆粒，孔徑大小為30納米。泵組件和二極管陣列由Beckman(Fullerton，California，U.S.A)提供使用Beckman System Gold 126泵組件和BeckmanSystem Gold 168二極管陣列檢測器組件。
將初乳素加載于于hplc級水中的0.1％的三氟乙酸(TFA)。將500微升樣品，其含有約900皮摩爾初乳素，加載于柱上，柱在加載前已經平衡。集中沖洗約10分鐘后，用溶液A和B形成的梯度洗脫物質，其方式列于表1。在此期間，通過柱的流速為0.06毫升/分鐘。
表1
溶劑A于hplc級水中的0.1％TFA(三氟乙酸)。溶劑B于hplc級水中的70％氟化乙腈和0.09％TFA。
hplc各峰中所得的肽然后用Edman降解進行單獨分析；這通過Beckman LF3000測序儀完成。將各濃縮的部分加載至預先用鹽處理的Beckman肽支持板中。使用標準Edman降解步驟對樣品進行測序。通常，各分析中用10到100皮摩爾產生10-25個循環。
接下來，用列式hplc系統分析各部分。在此使用惠普PTH-AA柱，長250毫米，直徑2.1毫米。使用Beckman System Gold126泵組件和Beckman System Gold 168二極管陣列檢測器組件。柱中流速為0.275毫升/分鐘，溶劑組成的變化列于表2。
表2
溶劑A于hplc級水中的3.5％THF(四氫呋喃)，1.5％氟化乙腈預混合液，1％乙酸和0.02％TEA(三乙醇胺)。溶劑B于乙腈中的12％異丙醇。
然后將肽A-1到D-1的結構用于與在兩個已知計算機程序中登記的序列作比較研究National Center for BiotechnologyInformation NR Protein Data Base(國家生物技術信息中心NR蛋白數據庫)的Wu-Blast 2和Human Genome Center(人類基因組中心)，Baylor醫學院，Houston，Texas，USA提供的Beauty-Post Processing。這使確定P1-P32肽序列中任何序列是否為已知序列成為可能。
Edman降解的結果總結于表3中。隨后用計算機程序進行的分析表明在初乳素中的肽至少有兩種不同的前體蛋白β-酪蛋白和膜聯蛋白。而且，通過使用Tremble程序，可能發現某些肽可能有酪蛋白同源物前體的證據。最后，某些肽有獨特的序列，與任何已知蛋白無同源性。
表3
ND表示這些部分未作分析。
DKE(A-6)、LQPEIMGVPKVKETMVPK(C-4)、FLLYQEPVLGPVR(C-11)和RGPFPILV(C-13)也通過hplc檢測到，但它們的存在在上表中沒有列出。實施例3抗體的制備實施例2中鑒定的肽通過已知的固相方法合成技術制備。這一方法包括以下步驟1.用DMF(二甲基甲酰胺)洗滌預先加載的樹脂，然后徹底排液。
2.在樹脂中加入10毫升20％哌啶/DMF，振搖5分鐘，然后排液。
3.另外加入10毫升20％哌啶/DMF，振搖30分鐘。
4.將反應容器排液，用DMF洗滌樹脂4次。然后用DCM(二氯甲醇)洗滌一次。用茚三酮試驗檢查珠粒—珠粒應為藍色。
5.偶聯步驟實施如下準備以下溶液1毫摩爾Fmoc(即芴基甲氧碳酰)氨基酸，2.1毫升0.45M HBTU/HOBT(1毫摩爾)(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸/N-羥基苯并三唑-H2O)348微升DIEA(2毫摩爾)(二異丙基乙基胺)將溶液加入樹脂并振搖至少30分鐘。
6.將反應容器排液，再次用DMF洗滌樹脂4次，用DCM洗滌一次。
7.進行茚三酮試驗如果為陽性(無色)-進行步驟2，繼續合成。
如果為陰性(藍色)-返回步驟5，再偶聯同樣的Fmoc氨基酸。
8.合成結束后，用5％水、5％苯酚、3％thionisole、3％EDT(乙二硫醇)、3％三異丙基甲硅烷和81％TFA將肽從樹脂上裂解下來，共2小時。
9. 2小時后，濾入冷MTBE(甲基叔丁基醚)。然后將沉淀的肽用冷MTBE洗兩次，并在氮氣下干燥。
10.合成肽的分子量用基質輔助激光解吸飛行時間質譜(LDMS)檢測，而純度用hplc檢測，使用C-18，300埃，5微米的柱。所得某些肽的譜圖在圖1-18中顯示。
在合成肽的每一N-末端，連有L-半胱氨酸，肽形成一環使半胱氨酸基團位于合成肽的N-末端與C-末端之間。這使肽易于與匙孔血淋巴(Keyhole Hemolymph，KHL)綴合。在連接L-半胱氨酸之前，用生物惰性的氨基酸人工將短肽(即含有9個或9個以下氨基酸的肽)延長。此舉是為了易于退火并增加短肽的抗原性。
表4列舉了許多形成的肽并標明了激光解吸質譜的圖號。
表4
本發明進一步提供了表4中的每一特定肽，以及每一種肽的環化形式，尤其是分離形式的和通過合成方法制備的。術語“Ac”是指酰基。
為了免疫接種，使用兩只幼年成兔(5-6月齡，重5-61b[2.3-2.7千克])。將各抗原(即各合成肽)在10個不同部位進行皮下和肌肉內注射，每處0.1毫升。所用方案按以下順序進行日過程0 預先放血，用200微克肽，以0.5毫升與等體積弗氏完全佐劑(礦物油/乳化劑/滅活的分支桿菌)混和的綴合物溶液首次接種兔。14用200微克肽，以0.5毫升與等體積弗氏不完全佐劑(礦物油/乳化劑)混和的綴合物溶液加強接種。28加強接種(同第14天)制備取血(約20毫升血清)42加強接種(同第14天)制備取血(約20毫升血清)56加強接種(同第14天)制備取血(約20毫升血清)70加強接種(同第14天)制備取血(約20毫升血清)此方案可以有所變化。例如制備取血的頻率特別地取決于宿主品種的大小及其健康狀況。
按此方案制備的血清用于在蛋白A基質(來自Sigma，St.Louis，MO，USA)上的IgG純化。此方案如下1.用10毫升1×PBS(磷酸緩沖鹽水)洗柱。有兩根1米柱串聯排列，各自含有蛋白A基質。
2.在3毫升PBS中加入3毫升血清，在2根柱間分離此混合物。
3.血清從柱中流出來后將其收集入試管。
4.當血清流完后，將洗出的血清再注入柱中，開始重新收集流出液。重復此步驟5-6次。
5.用10毫升1×PBS洗柱。
6.準備幾個1毫升的試管，內有50微升1M的TRIS(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)(pH＝9.5)。
7.在每一試管中加入1毫升洗脫緩沖液(100mM甘氨酸，pH＝2.8)并收集1毫升流出液。
8.轉到下一個制備試管并重復步驟7。
9.準備含有10微升Bradford測定液的ELISA板，向其中加入各1毫升流出液50微升，測定各1毫升樣品。保留使Bradford測定液由紅變藍的樣品。
10.將1毫升陽性樣品與4升1×PBS，pH＝7.2一起透析至少24小時。
11.用分光光度計在280納米處測定溶液中IgG(消光系數＝1.4)的濃度。
12.保存IgG溶液，保持于-4℃至20℃冷凍。
表5列出了某些抗體的結果。
表5
血清中的抗體水平用相應的合成肽作為抗原以ELISA(酶聯免疫吸附測定)測定。這一技術包括以下步驟1.將抗原用0.1M碳酸氫鹽緩沖液(pH9.0)稀釋，得到含抗原10微克/毫升的溶液。在96孔板的每一微孔中加入50微升此溶液。
2.蓋上板，并在37℃保溫3小時。
3.用偶聯緩沖液洗滌孔并用200微升BSA(牛血清白蛋白)Pierce標準溶液封閉。
4.將50微升稀釋的BSA(0.75％溶液)滴入各孔。將50微升用稀釋的BSA稀釋為1∶100的抗體血清樣品放在每一行的A排。
5.沿著板往下進行1∶2系列稀釋。
6.蓋上板，并在室溫下保溫60分鐘。
7.將滴定板用PBS洗滌液洗滌4次。
8.將50微升于BSA中稀釋為1∶1000的山羊抗兔IgG(H&L)HRP綴合物滴入各孔中，并在室溫下保溫60分鐘(H&L＝重鏈與輕鏈；HRP＝辣根過氧化物酶)。
9.將滴定板用PBS洗滌液洗滌4次。
10.往各孔中滴入50微升底物溶液2，2’-連氮-雙-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸二銨鹽(ABTS，來自Pierce，其用于幫助顯示抗體抗原反應程度)并在室溫下保溫約2分鐘。
11.通過加入50微升1％SDS(十二烷基硫酸鈉)終止反應。
12.然后用濾光器(Dynoplate reader)在405讀板。
表6中的數據顯示了血清抗體與經10周免疫反應后特定抗體的滴度。
表6滴度(血清稀釋)編號序列免疫前免疫后A.未知來源的肽R1 R2R1R21LQTPQPLLQVMMEPQGD0 0 6400 02MPQNFYKLPQM 0 0 6400 256003VLEMKFPPPPQETVT 0 0 6400 128004LKPFPKLKVEVFPFP 0 0 6400 256005SEQP 0 0 3200 256006DKE ND NDNDND7DPPPPQS 0 0 3400 62008LNF ND NDNDNDB.來自酪蛋白同源物的肽R1 R2R1R21VLPPNVG 0 0 25600 256002KYKLQPE 0 0 25600 256003SEEMP0 0 25600 128004DSQPPV 0 0 25600 256005FPPPK0 0 12800 64006VVMEV0 0 25600 256007DLEMPVLPVEPFPFV 0 0 25600 64008LFFFLPVVNVLP 0 0 200 2009MQPPPLP 0 0 3200 1280010 DQPPDVEKPDLQPFQVQS 0 0 12800 25600C.來自β-酪蛋白的肽 R1 R2R1R21VYPFTGPIPN ND 0 ND＞100002SLPQNILPLND 0 ND＞100003TQTPVVVPPF ND 0 ND＞100004LQPEIMGVPKVKETMVPK ND 0 ND＞100005HKEMPFPKYPVEPFTESQ ND 0 ND＞100006SLTLTDVEKLHLPLPLVQ ND 0 ND＞100007 SWMHQPP ND ND ND ND8 QPLPPTVMFP ND ND ND ND9 MHQPPQPLPPTVMFP ND 0 ND ＞1000010PQSVLS ND ND ND ND11LSQPKVLPVPQKAVPQRDMPIQ ND 0 ND ＞1000012AFLLYQE ND 0 12800 2560013FLLYQEPVLGPVR ND 0 ND ＞1000014RGPFPILVND ND ND NDD.來自膜聯蛋白的肽R1 R2 R1 R21 ATFNRYQDDHGEEILKSL 00 12800 25600ND＝未作表6中顯示了兩只兔R1和R2的結果。總而言之，這些結果說明制得的肽的抗體的效價非常高，所以每一種抗體是其合成肽抗原的正確抗體。用此技術制備的抗體是單特異性的。但是對肽A-1、A-7和B-8的抗原反應明顯低于預期，使我們預見這些肽，尤其是B-8作為免疫抑制劑將會有用，因此在自身免疫性疾病的治療和預防器官移植中的器官排異方面將會有用。實施例4為了確定與合成肽抗原相應的肽存在于初乳素中，我們作了試驗來確認是否某些抗體自身在初乳素中產生反應。
我們研究了肽A-4、B-7、B-8和B-9在羊初乳中消失的速度。在產后24小時、48小時和72小時從母乳中收集初乳，測定肽的水平。通過抗原-抗體反應測定肽的水平，使用實施例3中方法制得的抗體。結果列于表7。
表7
這些結果證明抗體識別氨基酸序列A-4、B-7、B-8和B-9，由于抗體與肽相結合，肽的濃度隨時間而降低。
可以理解，上述發明可被改進。
序列表<110>雷根醫療公開有限公司<120>肽<130>GBAAT0020<140><141><150>9912852.2<151>1999-06-02<160>50<170>PatentIn Ver.2.1<210>1<211>17<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>1Leu Gln Thr Pro Gln Pro Leu Leu Gln Val Met Met Glu Pro Gln Gly1 5 10 15Asp<210>2<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>2Met Pro Gln Asn Phe Tyr Lys Leu Pro Gln Met1 5 10<210>3<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>3Val Leu Glu Met Lys Phe Pro Pro Pro Pro Gln Glu Thr Val Thr1 5 10 15<210>4<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>4Leu Lys Pro Phe Pro Lys Leu Lys Val Glu Val Phe Pro Phe Pro1 5 10 15<210>5<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>5Ser Glu Gln Pro1<210>6<211>3<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>6Asp Lys Glu1<210>7<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>7Asp Pro Pro Pro Pro Gln Ser1 5<210>8<211>3<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>8Leu Asn Phe1<210>9<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>9Val Leu Pro Pro Asn Val Gly1 5<210>10<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>10Lys Tyr Lys Leu Gln Pro Glu1 5<210>11<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>11Ser Glu Glu Met Pro1 5<210>12<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>12Asp Ser Gln Pro Pro Val1 5<210>13<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>13Phe Pro Pro Pro Lys1 5<210>14<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>14Val Val Met Glu Val1 5<210>15<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>15Asp Leu Glu Met Pro Val Leu Pro Val Glu Pro Phe Pro Phe Val1 5 10 15<210>16<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>16Leu Phe Phe Phe Leu Pro Val Val Asn Val Leu Pro1 5 10<210>17<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>17Met Gln Pro Pro Pro Leu Pro1 5<210>18<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>18Asp Gln Pro Pro Asp Val Glu Lys Pro Asp Leu Gln Pro Phe Gln Val1 5 10 15Gln Ser<210>19<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>19Val Tyr Pro Phe Thr Gly Pro Ile Pro Asn1 5 10<210>20<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>20Ser Leu Pro Gln Asn Ile Leu Pro Leu1 5<210>21<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>21Thr Gln Thr Pro Val Val Val Pro Pro Phe1 5 10<210>22<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>22Leu Gln Pro Glu Ile Met Gly Val Pro Lys Val Lys Glu Thr Met Val1 5 10 15Pro Lys<210>23<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>23His Lys Glu Met Pro Phe Pro Lys Tyr Pro Val Glu Pro Phe Thr Glu1 5 10 15Ser Gln<210>24<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>24Ser Leu Thr Leu Thr Asp Val Glu Lys Leu His Leu Pro Leu Pro Leu1 5 10 15Val Gln<210>25<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>25Ser Trp Met His Gln Pro Pro1 5<210>26<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>26Gln Pro Leu Pro Pro Thr Val Met Phe Pro1 5 10<210>27<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>27Met His Gln Pro Pro Gln Pro Leu Pro Pro Thr Val Met Phe Pro1 5 10 15<210>28<211>6<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>28Pro Gln Ser Val Leu Ser1 5<210>29<211>22<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>29Leu Ser Gln Pro Lys Val Leu Pro Val Pro Gln Lys Ala Val Pro Gln1 5 10 15Arg Asp Met Pro Ile Gln20<210>30<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>30Ala Phe Leu Leu Tyr Gln Glu1 5<210>31<211>13<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>31Phe Leu Leu Tyr Gln Glu Pro Val Leu Gly Pro Val Arg1 5 10<210>32<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>32Arg Gly Pro Phe Pro Ile Leu Val1 5<210>33<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>33Ala Thr Phe Asn Arg Tyr Gln Asp Asp His Gly Glu Glu Ile Leu Lys1 5 10 15Ser Leu<210>34<211>18<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>34Cys Leu Gln Thr Pro Gln Pro Leu Leu Gln Val Met Met Glu Pro Gln1 5 10 15Gly Asp<210>35<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>35Cys Met Pro Gln Asn Phe Tyr Lys Leu Pro Gln Met1 5 10<210>36<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>36Cys Val Leu Glu Met Lys Phe Pro Pro Pro Pro Gln Glu Thr Val Thr1 5 10 15<210>37<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>37Cys Leu Lys Pro Phe Pro Lys Leu Lys Val Glu Val Phe Pro Phe Pro1 5 10 15<210>38<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>38Ser Glu Gln Pro Gly Gly Gly Cys1 5<210>39<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>39Cys Gly Val Leu Pro Pro Asn Val Gly1 5<210>40<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>40Cys Gly Gly Gly Lys Tyr Lys Leu Gln Glu1 5 10<210>41<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>41Cys Gly Gly Gly Ser Glu Glu Met Pro
1 5<210>42<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>42Cys Gly Gly Gly Asp Ser Gln Pro Pro Val1 5 10<210>43<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>43Cys Phe Pro Pro Pro Lys Gly Gly Gly Cys1 5 10<210>44<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>44Cys Gly Gly Gly Val Val Met Glu Val1 5<210>45<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>45Cys Asp Leu Glu Met Pro Val Leu Pro Val Glu Pro Phe Pro Phe Val1 5 10 15<210>46<211>14<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>46Cys Leu Phe Phe Phe Leu Pro Val Val Asn Val Leu Pro Ile1 5 10<210>47<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>47Cys Met Gln Pro Pro Pro Leu Pro1 5<210>48<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>48Cys Asp Gln Pro Pro Asp Val Glu Lys Pro Asp Leu Gln Pro Phe Gln1 5 10 15Val Gln Ser<210>49<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>49Cys Gly Ala Phe Leu Leu Tyr Gln Glu1 5<210>50<211>19<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述從初乳素分離的肽<400>50Cys Ala Thr Phe Asn Arg Tyr Gln Asp Asp His Gly Glu Glu Ile Leu1 5 10 15Lys Ser Leu
權利要求
1.基本上分離形式的肽，其基本上包括以下氨基端氨基酸序列LQTPQPLLQVMMEPQGD-OH(SEQ ID 1)；MPQNFYKLPQM(SEQID 2)；VLEMKFPPPPQETVT(SEQ ID 3)；LKPFPKLKVEVFPFP(SEQ ID 4)；SEQP(SEQ ID 5)；DKE(SEQ ID 6)；DPPPPQS(SEQ ID 7)；LNF(SEQ ID 8)；VLPPNVG(SEQ ID 9)；KYKLQPE(SEQ ID 10)；SEEMP(SEQ ID 11)；DSQPPV(SEQ ID 12)；FPPPK(SEQ ID 13)；VVMEV(SEQ ID 14)；DLEMPVLPVEPFPFV(SEQ ID 15)；LFFFLPVVNVLP(SEQ ID 16)；MQPPPLP(SEQID 17)；DQPPDVEKPDLQPFQVQS(SEQ ID 18)；VYPFTGPIPN(SEQ ID 19)；SLPQNILPL(SEQ ID 20)；TQTPVVVPPF(SEQID 21)；LQPEIMGVPKVKETMVPK(SEQ ID 22)；HKEMPFPKYPVEPFTESQ(SEQ ID 23)；SLTLTDVEKLHLPLPLVQ(SEQ ID 24)；SWMHQPP(SEQ ID 25)；QPLPPTVMFP(SEQ ID26)；MHQPPQPLPPTVMFP(SEQ ID 27)；PQSVLS(SEQ ID 28)；LSQPKVLPVPQKAVPQRDMPIQ(SEQ ID 29)；AFLLYQE(SEQ ID30)；FLLYQEPVLGPVR(SEQ ID 31)；RGPFPILV(SEQ ID 32)；ATFNRYQDDHGEEILKSL(SEQ ID 33)。
2.基本上分離形式的肽，其基本上包括以下氨基酸序列LQTPQPLLQVMMEPQGD(SEQ ID 1)；MPQNFYKLPQM(SEQ ID 2)；VLEMKFPPPPQETVT(SEQ ID 3)；LKPFPKLKVEVFPFP(SEQ ID4)；DPPPPQS(SEQ ID 7)；VLPPNVG(SEQ ID 9)；KYKLQPE(SEQ ID 10)；DSQPPV(SEQ ID 12)；DLEMPVLPVEPFPFV(SEQID 15)；LFFFLPVVNVLP(SEQ ID 16)；MQPPPLP(SEQ ID 17)；DQPPDVEKPDLQPFQVQS(SEQ ID 18)。
3.基本上分離形式的肽，其基本上完全由以下氨基酸序列組成LQTPQPLLQVMMEPQGD(SEQ ID 1)；MPQNFYKLPQM(SEQ ID2)；VLEMKFPPPPQETVT(SEQ ID 3)；LKPFPKLKVEVFPFP(SEQID 4)；SEQP(SEQ ID 5)；DKE(SEQ ID 6)；DPPPPQS(SEQID 7)；LNF(SEQ ID 8)；VLPPNVG(SEQ ID 9)；KYKLQPE(SEQID 10)；SEEMP(SEQ ID 11)；DSQPPV(SEQ ID 12)；FPPPK(SEQ ID 13)；VVMEV(SEQ ID 14)；DLEMPVLPVEPFPFV(SEQID 15)；LFFFLPVVNVLP(SEQ ID 16)；MQPPPLP(SEQ ID 17)；DQPPDVEKPDLQPFQVQS(SEQ ID 18)；VYPFTGPIPN(SEQ ID19)；SLPQNILPL(SEQ ID 20)；TQTPVVVPPF(SEQ ID 21)；LQPEIMGVPKVKETMVPK(SEQ ID 22)；HKEMPFPKYPVEPFTESQ(SEQ ID 23)；SLTLTDVEKLHLPLPLVQ(SEQ ID 24)；SWMHQPP(SEQ ID 25)；QPLPPTVMFP(SEQ ID 26)；MHQPPQPLPPTVMFP(SEQ ID 27)；PQSVLS(SEQ ID 28)；LSQPKVLPVPQKAVPQRDMPIQ(SEQ ID 29)；AFLLYQE(SEQ ID30)；FLLYQEPVLGPVR(SEQ ID 31)；RGPFPILV(SEQ ID 32)；ATFNRYQDDHGEEILKSL(SEQ ID 33)。
4.根據權利要求1、2或3的肽，其通過合成方法而得到。
5.通過合成方法而得到的肽，其基本上包括以下氨基端氨基酸序列LQTPQPLLQVMMEPQGD(SEQ ID 1)；MPQNFYKLPQM(SEQID 2)；VLEMKFPPPPQETVT(SEQ ID 3)；LKPFPKLKVEVFPFP(SEQ ID 4)；SEQP(SEQ ID 5)；DKE(SEQ ID 6)；DPPPPQS(SEQ ID 7)；LNF(SEQ ID 8)；VLPPNVG(SEQ ID 9)；KYKLQPE(SEQ ID 10)；SEEMP(SEQ ID 11)；DSQPPV(SEQ ID 12)；FPPPK(SEQ ID 13)；VVMEV(SEQ ID 14)；DLEMPVLPVEPFPFV(SEQ ID 15)；LFFFLPVVNVLP(SEQ ID 16)；MQPPPLP(SEQID 17)；DQPPDVEKPDLQPFQVQS(SEQ ID 18)；VYPFTGPIPN(SEQ ID 19)；SLPQNILPL(SEQ ID 20)；TQTPVVVPPF(SEQID 21)；LQPEIMGVPKVKETMVPK(SEQ ID 22)；HKEMPFPKYPVEPFTESQ(SEQ ID 23)；SLTLTDVEKLHLPLPLVQ(SEQ ID 24)；SWMHQPP(SEQ ID 25)；QPLPPTVMFP(SEQ ID26)；MHQPPQPLPPTVMFP(SEQ ID 27)；PQSVLS(SEQ ID 28)；LSQPKVLPVPQKAVPQRDMPIQ(SEQ ID 29)；AFLLYQE(SEQ ID30)；FLLYQEPVLGPVR(SEQ ID 31)；RGPFPILV(SEQ ID 32)；ATFNRYQDDHGEEILKSL(SEQ ID 33)。
6.通過合成方法而得到的肽，其基本上包括以下氨基酸序列LQTPQPLLQVMMEPQGD(SEQ ID 1)；MPQNFYKLPQM(SEQ ID2)；VLEMKFPPPPQETVT(SEQ ID 3)；LKPFPKLKVEVFPFP(SEQID 4)；DPPPPQS(SEQ ID 7)；VLPPNVG(SEQ ID 9)；KYKLQPE(SEQ ID 10)；DSQPPV(SEQ ID 12)；DLEMPVLPVEPFPFV(SEQID 15)；LFFFLPVVNVLP(SEQ ID 16)；MQPPPLP(SEQ ID 17)；DQPPDVEKPDLQPFQVQS(SEQ ID 18)。
7.通過合成方法而得到的肽，其基本上完全由以下氨基酸序列組成LQTPQPLLQVMMEPQGD(SEQ ID 1)；MPQNFYKLPQM(SEQID 2)；VLEMKFPPPPQETVT(SEQ ID 3)；LKPFPKLKVEVFPFP(SEQ ID 4)；SEQP(SEQ ID 5)；DKE(SEQ ID 6)；DPPPPQS(SEQ ID 7)；LNF(SEQ ID 8)；VLPPNVG(SEQ ID 9)；KYKLQPE(SEQ ID 10)；SEEMP(SEQ ID 11)；DSQPPV(SEQ ID 12)；FPPPK(SEQ ID 13)；VVMEV(SEQ ID 14)；DLEMPVLPVEPFPFV(SEQ ID 15)；LFFFLPVVNVLP(SEQ ID 16)；MQPPPLP(SEQID 17)；DQPPDVEKPDLQPFQVQS(SEQ ID 18)；VYPFTGPIPN(SEQ ID 19)；SLPQNILPL(SEQ ID 20)；TQTPVVVPPF(SEQID 21)；LQPEIMGVPKVKETMVPK(SEQ ID 22)；HKEMPFPKYPVEPFTESQ(SEQ ID 23)；SLTLTDVEKLHLPLPLVQ(SEQ ID 24)；SWMHQPP(SEQ ID 25)；QPLPPTVMFP(SEQ ID26)；MHQPPQPLPPTVMFP(SEQ ID 27)；PQSVLS(SEQ ID 28)；LSQPKVLPVPQKAVPQRDMPIQ(SEQ ID 29)；AFLLYQE(SEQ ID30)；FLLYQEPVLGPVR(SEQ ID 31)；RGPFPILV(SEQ ID 32)；ATFNRYQDDHGEE ILKSL(SEQ ID 33)。
8.肽，包括以下NH2-(Ac)CLQTPQPLLQVMMEPQGD-OH(SEQ ID 34)；NH2-(Ac)CMPQNFYKLPQM-OH(SEQ ID 35)；NH2-(Ac)CVLEMKFPPPPQETVT-OH(SEQ ID 36)；NH2-(Ac)CLKPFPKLKVEVFPFP-OH(SEQ ID 37)；NH2-SEQPGGGC-OH(SEQ ID 38)；NH2-(Ac)CGVLPPNVG-OH(SEQ ID 39)；NH2-(Ac)CGGGKYKLQE-OH(SEQ ID 40)；NH2-(Ac)CGGGSEEMP(酰胺)-OH(SEQ ID 41)；NH2-(Ac)CGGGDSQPPV-OH(SEQ ID 42)；NH2-CFPPPKGGGC-OH(SEQID 43)；NH2-(Ac)CGGGVVMEV-OH(SEQ ID 44)；NH2-(Ac)CDLEMPVLPVEPFPFV-OH(SEQ ID 45)；NH2-(Ac)CLFFFLPVVNVLPI-OH(SEQ ID 46)；NH2-(Ac)CMQPPPLP-OH(SEQ ID 47)；NH2-(Ac)CDQPPDVEKPDLQPFQVQS-OH(SEQ ID 48)；NH2-(Ac)CGAFLLYQE-OH(SEQ ID 49)；NH2-(Ac)CATFNRYQDDHGEEILKSL-OH(SEQ ID 50)。
9.根據前述任一權利要求的肽，其用作藥物。
10.根據權利要求9的肽，其用于治療慢性中樞神經系統疾病。
11.根據權利要求10的肽，其用于治療神經性疾病和/或精神性疾病。
12.根據權利要求9的肽，其用于治療癡呆和/或神經變性疾病。
13.根據權利要求9的肽，其用于治療阿爾茨海默病和/或運動神經原疾病。
14.根據權利要求9的肽，其用于治療精神病和/或神經癥。
15.根據權利要求9的肽，其用于治療慢性免疫系統疾病。
16.根據權利要求9的肽，其用于治療具有細菌和病毒病原學的疾病，和/或用于治療獲得性免疫缺陷。
17.根據權利要求9的肽，其用于治療慢性細菌和/或病毒感染。
18.根據權利要求9的肽，其用于治療以存在β-淀粉樣斑為特征的疾病。
19.權利要求1-8中的任一權利要求的肽在用于治療慢性中樞神經系統疾病的藥物的生產中的用途。
20.權利要求1-8中的任一權利要求的肽在用于治療慢性免疫系統疾病的藥物的生產中的用途。
21.治療中樞神經系統和/或免疫系統疾病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的權利要求1-8中的任一權利要求的肽。
22.包含權利要求1-8中的任一權利要求的肽和生理學可接受的載體的組合物。
23.包含兩種或更多種權利要求1-8中的任一權利要求的肽和生理學可接受的載體的組合物。
24.根據權利要求22或23的組合物，其為適合于注射的形式。
25.根據權利要求22或23的組合物，其為適合于經口腔/鼻咽腔粘膜吸收的形式，和/或適合于消化道吸收的形式。
26.根據權利要求22或23的組合物，其為片劑、錠劑、凝膠、貼劑或硬膏劑的形式。
27.根據權利要求22或23的組合物，其為適合于局部施用的形式。
28.權利要求1-8中的任一權利要求的肽作為飲食補充的用途。
29.權利要求1-8中的任一權利要求的肽作為嬰兒、小兒、接受化療的成人和/或因慢性疾病而有惡病質或體重減輕的成人的飲食補充的用途。
30.一種飲食補充，其包含權利要求1-8中的任一權利要求的肽與生理學可接受的載體的可口服攝入的組合。
31.與權利要求1或8中的任一權利要求的肽結合的抗體。
32.可通過將權利要求1-8中的任一權利要求的肽用作抗原而得到的抗體。
33.用作免疫抑制劑的肽，其包括氨基酸序列LQTPQPLLQVMMEPQGD；DPPPPQS；和/或LFFFLPVVNVLP。
34.用于治療自身免疫疾病的肽，其包括氨基酸序列LQTPQPLLQVMMEPQGD；DPPPPQS；和/或LFFFLPVVNVLP。
35.用于抑制移植器官的排異反應的肽，其包括氨基酸序列LQTPQPLLQVMMEPQGD；DPPPPQS；和/或LFFFLPVVNVLP。
全文摘要
本發明公開了初乳素(colostrinin)中存在的幾種肽的氨基酸序列。這些肽在免疫系統和中樞神經系統疾病的治療中特別有用。
文檔編號A61P25/28GK1391580SQ00810840
公開日2003年1月15日 申請日期2000年6月2日 優先權日1999年6月2日
發明者耶日·A·杰奧爾賈德 申請人:雷根醫療公開有限公司