專利名稱：精氨酸-布洛芬混合物的制法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種精氨酸-布洛芬混合物的制法和用途。
背景技術：
布洛芬是臨床常用的非甾體抗炎藥物，但溶解度小，不易制成液體劑型，且口服的固體制劑因其溶解度低而生物利用度低，因此有必要改進其溶解度，以便制備適宜的劑型來滿足臨床需要。
本發明要解決的問題是提供一種精氨酸-布洛芬混合物，該混合物的制備方法簡單，比目前任何該物質的制備方法都簡單，并且成本低，乙醇可回收利用，制備液體制劑可以直接制備，無環境污染問題，適宜工業化生產。
本發明的技術方案為將精氨酸、布洛芬溶解于乙醇中后揮干乙醇，研細即得該混合物。或者將精氨酸、布洛芬直接溶解于水中或其他溶劑中制備液體制劑。布洛芬的含量在混合物中為10％～90％。乙醇的濃度和用量可適當改變。該精氨酸-布洛芬混合物，用于制備口服制劑，制備時可添加適當的賦形劑和調節劑。用于制備滴眼劑，在制備時可添加適當的賦形劑和調節劑。用于制備注射劑，在制備時可添加適當的賦形劑和調節劑。用于制備透皮吸收制劑，在制備時可添加適當的賦形劑和調節劑。用于制備栓劑，在制備時可添加適當的賦形劑和調節劑。用于制備緩、控釋制劑，在制備時可添加適當的賦形劑和調節劑。
實施例1布洛芬0.5g，精氨酸4.5g，，加乙醇20mL，振蕩混勻后揮干乙醇，研細即得。
實施例2布洛芬1.0g，精氨酸1.0g，，加乙醇20mL，振蕩混勻后揮干乙醇，研細即得。
實施例3布洛芬0.7g，精氨酸0.3g，，加乙醇20mL，振蕩混勻后揮干乙醇，研細即得。
實施例4 滴眼劑的研制布洛芬又名異丁苯丙酸，自1967年美國公司創制以來，作為一種療效確切、不良反應小、安全性高的烷基丙酸類熱鎮痛抗炎藥在臨床廣泛應用。且因其抑制TXA的合成，故在血栓栓塞性疾病的預防和治療方面也有廣泛的應用。但由于其在水中幾乎不溶，給制劑生產帶來許多不便。我們將其與精氨酸在溶劑中混合后制成混合物，以增加其溶解度，提高布洛芬的生物利用度，并制成滴眼液。現將結果報道如下。
1 儀器與試藥UV-2401型紫外分光光度計(日本島津)；FA-2004型電子天平(上海精密科學儀器有限公司天平儀器廠)；ZRS-4智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)；隔膜真空泵GM-0.15；HH.S型電熱水浴鍋。布洛芬對照品(中國藥品生物制品檢定所0179-9702)，布洛芬(蘇江省巨化集團公司制藥廠20000823)；L-精氨酸(上海康達氨基酸廠20000511)其它試劑均為分析純。
2方法與結果2.1處方與制法取磷酸二氫鈉0.24g、磷酸氫二鈉0.66g、氯化鈉0.42g溶解在80ml蒸餾水中，加入布洛芬0.3g、精氨酸0.25g，攪拌溶解，加入蒸餾水至100ml，過濾，于100℃30分鐘流通蒸汽滅菌，分裝即得。
2.2性狀本品為無色澄清液體。
2.3鑒別取本品2ml，加0.4％氫氧化鈉溶液稀釋至25ml，照分光光度法測定，在265nm與273nm波長處有最大吸收，在245nm與271nm波長處有最小吸收，在259nm波長處有一肩峰。
2.4檢查pH值應為6.5～7.5。其它應符合滴眼劑項下有關規定。
2.5含量測定2.5.1測定方法的確定按照處方精密稱取除布洛芬的成分1份及處方成分1份，配制成100mL溶液，精密吸取2.0ml，置于25ml量瓶中，用0.4％氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，在200～900nm范圍內掃描，結果處方成分在272nm處有最大吸收，其它組分在次波長處無吸收。
2.5.2標準曲線制備精密稱取布洛芬對照品0.2g于25ml量瓶中，用0.4％氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，精密吸取0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2ml分別于25ml量瓶中，用0.4％氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻。照分光光度法(中國藥典二部附錄IVA)于272nm波長處測定吸收度，得吸收度值與濃度的回歸方程。C(mg/mL)＝0.682652A+0.000672，r＝0.99993，n＝6。
2.5.3回收率測定稱取已知含量的樣品5份，加入定量的布洛芬對照品，依樣品測定法測定，平均回收率為98.6l％，RSD為0.87％。見表1。
表1回收率試驗結果Tab1 Result of experiment樣品的量(mg) 加入布洛芬的量(mg)測得量(mg) 回收率(％)3.2412 3.0233 6.234l 99.5l3.0654 3.0233 6.0327 99.083.1364 3.0233 5.9903 97.253.2165 3.0233 6.1443 98.473.1136 3.0233 6.0608 98.762.5.4含量測定精密吸取本品2.0ml，置于25ml量瓶中，用0.4％氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，于272nm波長處測定吸收度，從標準曲線的回歸方程計算出本品含量。見表2。
表2樣品中布洛芬的含量Tab2 The contents of ibuprofen in samples(n＝5)樣品批號布洛芬含量(mg/mL)RSD20010913 3.0115 1.0320010917 3.0289 1.5620010924 2.9978 1.492.6穩定性考察取室溫保存下的樣品于0、1、3、6、9、12月按照2.4、2.5項下檢查，結果樣品符合規定。
2.7溶血試驗按照試驗要求制備2％的紅細胞懸液，然后照表3加入各種溶液，輕輕搖勻后置37℃的水浴中保溫，1h后觀察結果。
表3溶血試驗結果Tab 3 The result of hemolytic test試管 1234567滴眼液(mL) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5生理鹽水(mL) 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 2.5 蒸餾水2.52％紅細胞懸液(mL) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5溶血情況 ------+2.8兔眼刺激性試驗由昆明醫學院按照新藥的有關要求對該滴眼液進行兔眼刺激性試驗，結果見表4。試驗證明該滴眼液對兔眼無刺激性。
表4刺激性試驗結果Tab 4 The result of stimulation test動物號 角膜 虹膜結膜刺激反應評分值1 00 0 02 00 0 03 00 0 04 00 0 05 00 0 0綜合平均分值 00 0 03討論3.1布洛芬具有消炎、鎮痛作用。在眼科可用于治療急性、亞急性虹膜睫狀體炎，白內障、青光眼手術后、外傷性虹膜睫狀體炎的抗炎及止痛。也可用于結膜炎、角膜炎等。但是口服效果不理想，不良反應多，影響患者的治療，因此我們將布洛芬制成滴眼液，以提高療效、方便患者使用。
3.2布洛芬在水中幾乎不溶，因此無法直接制成滴眼液，我們利用L-精氨酸與布洛芬生成鹽，增加了布洛芬的溶解度。
3.3經過動物實驗證實該滴眼液對眼無刺激性。可以用于臨床。
3.4該滴眼液取得制劑批準文號后在臨床使用已6月，療效十分理想，與進口的其它非甾體抗炎滴眼液有同等療效，但價格僅為進口品種的10％，具有良好的成本-效果比，深受患者歡迎。
實施例5 口服制劑由于該混合物的溶解度較大，因此藥物的吸收較好，加入輔料制成口服片劑、膠囊劑、液體制劑后，藥物的生物利用度較高，溶出性能較好。
實施例6 注射制劑由于該混合物的溶解度較大，加入相應的溶劑后，可以制備注射制劑，增加了該藥的給藥方式和利用度。
實施例7 透皮吸收制劑由于改善了布洛芬的溶解性能，因此可以用該混合物制備透皮吸收制劑，增加了該藥的給藥方式和利用度。
實施例8 栓劑布洛芬由于溶解度小，因此在栓劑中的釋放較慢，不能滿足患者退熱、止痛的快速需要，而用該混合物制備的栓劑釋藥速度快，起效時間快，可以解決患者的需求。
實施例9 緩、控釋制劑用該混合物制備的緩釋、控釋藥物，因可以利用輔料對其溶出度進行控制，因此可以在一定時間內控制其釋藥速度。
權利要求
1一種精氨酸-布洛芬混合物，其基本組成為精氨酸和布洛芬。其制備方法為將精氨酸、布洛芬溶解于乙醇中后揮干乙醇，研細即得該混合物，可以用于制備固體、液體制劑。
2一種精氨酸-布洛芬混合物，其基本組成為精氨酸和布洛芬。其制備方法為將精氨酸、布洛芬溶解于水溶液或其它溶劑中制備液體制劑。
3根據權利要求1、2所述的混合物，其基本特征為布洛芬的含量在混合物中為10％～90％。
4權利要求1所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制備口服固體、液體制劑，制備時可添加適當的賦形劑和調節劑。
5權利要求1、2所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制備滴眼劑，在制備時可添加適當的賦形劑和調節劑。
6權利要求1、2所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制備注射劑，在制備時可添加適當的賦形劑和調節劑。
7權利要求1、2所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制備透皮吸收制劑，在制備時可添加適當的賦形劑和調節劑。
8權利要求1所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制備栓劑，在制備時可添加適當的賦形劑和調節劑。
9權利要求1所述的精氨酸-布洛芬混合物，用于制備緩、控釋制劑，在制備時可添加適當的賦形劑和調節劑。
全文摘要
一種精氨酸－布洛芬混合物，其基本組成為精氨酸和布洛芬，本發明提供了精氨酸－布洛芬混合物的制備方法，將精氨酸、布洛芬溶解于乙醇中，揮干乙醇，研細即得，可以制備固體或液體制劑。或者將精氨酸、布洛芬溶解于水或其它溶劑中制備液體制劑。本發明的混合物可用于制備口服制劑、注射制劑、透皮吸收制劑、滴眼劑、栓劑、噴霧劑、滴鼻劑等固體或液體制劑。本發明的工藝簡單，成本低，能滿足工業化生產的需要。
文檔編號A61K9/12GK1513442SQ0314550
公開日2004年7月21日 申請日期2003年6月26日 優先權日2003年6月26日
發明者李仲昆, 靳梅, 尹為民, 王珩, 王崇靜, 李冰 申請人:昆明市延安醫院