口服精氨酸布洛芬液體制劑的制作方法

專利名稱：口服精氨酸布洛芬液體制劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種解熱鎮痛抗炎藥精氨酸布洛芬的口服液體制劑。
背景技術：
布洛芬為臨床上常用的非甾體消炎、鎮痛藥，已在許多國家成為解熱鎮痛藥的支柱產品。 適用于(l)感冒、上呼吸道感染或急性咽炎引起的發燒、頭痛。(2)緩解疼痛，如頭痛、牙 痛、四肢酸痛、神經痛、偏頭痛、痛經、痛風、產科或矯形手術后疼痛，以及軟組織運動性 損傷后的肌肉骨骼痛等，也能緩解滑膜炎、肌腱炎等非風濕性炎癥的疼痛。(3)關節炎，用于 風濕性關節炎、急慢性類風濕性關節炎和骨關節炎的癥狀緩解。國內外對布洛芬制劑的研究 報道很多，有透皮制劑、復方片劑、固體分散體、混懸劑、緩釋制劑、栓劑、漿劑、凝膠劑、 速崩劑、微乳制劑等的報道，其液體混懸劑在歐、美等國家應用相當廣泛。與歐、美等國家 相比，布洛芬的藥效在我國并沒有得到充分利用，主要用于消炎、鎮痛，在解熱、退燒方面 的應用還不廣泛。這與其水溶性低，還少有速效的水溶性制劑的開發及應用不無關系。為增
加其水溶性，報道的口服液體制劑處方中均加有大量醇(含醇量達30%以上)或幾倍于布洛 芬的堿性物質，這不利于患者接受，特別不利于兒童服藥。為增加布洛芬的水溶性，使其水 溶性制劑中不必含有大量醇及堿性物質，我們研制了布洛芬水溶性衍生物—精氨酸布洛芬， 由于精氨酸布洛芬易溶于水，所以很容易制備成水溶性制劑，且制劑中不必含醇及堿性物質 助溶。布洛芬糖漿劑在國內外已有報道及應用，但精氨酸布洛芬口服液體制劑尚未見報道及 應用，該制劑與文獻報道的布洛芬口服液體制劑相比具有不含醇及NaHC03等堿性物質的特 點，吸收迅速，起效快，對胃腸道刺激性小。
固體口服制劑如片劑、膠囊等具有攜帶方便、易于服用等優點。但對兒童或老年病人等 吞咽固體制劑有困難的特殊人群(約占病人總數的1/4)來說，口服液體藥劑更受歡迎。另外在 液體制劑中，藥物以分子或微粒狀態分散在介質中，分散度大，吸收快，能較迅速發揮藥效， 特別利于需快速起效的解熱、退燒功能的發揮；該制劑服用方便、易于分劑量、能減少藥物 的刺激性、提高藥物的生物利用度、特別適用于兒童和老年患者。

發明內容
本發明的目的是將精氨酸布洛芬制成口服液體制劑，該制劑具有服用方便、易于分劑量、 特別適用于對兒童或老年病人等吞咽固體制劑有困難的特殊人群、不含醇及NaHC03等堿性 物質的特點，吸收迅速，起效快，對胃腸道刺激性小。
本發明的精氨酸布洛芬口服液體制劑，為含有有藥效劑量的精氨酸布洛芬以及適宜的藥 用輔料溶于水中制成的溶液制劑。其中精氨酸布洛芬的用量為每lml液體制劑含5mg 100mg， 優選每lml含精氨酸布洛芬35mg 85mg。藥用輔料包括甜味劑、膠漿劑、芳香劑、防腐劑、 穩定劑、著色劑中的一種或幾種組合。
本發明的口服精氨酸布洛芬液體制劑中含有至少一種甜味劑和至少一種防腐劑。
甜味劑可為低甜度的蔗糖、甘油、山梨糖醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、果糖和高甜度的 糖精、安賽蜜、阿斯巴甜、阿力甜、三氯蔗糖、甘草及甘草酸銨、甘草酸一鉀及三鉀、甜菊糖甙、羅漢果甜甙中的一種或幾種組合。
防腐劑可為對羥基苯甲酸酯(尼泊金)類、山梨酸鉀、苯甲酸鈉中的一種或幾種組合， 其重量百分比為0. 01%-2. 5%。
本發明的口服精氨酸布洛芬液體制劑中還可以含有膠漿劑、芳香劑、著色劑和穩定劑。
膠漿劑可為羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、高取代羥丙基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠、 西黃蓍膠、瓊脂、明膠、果膠、黃原膠、糊精、卡波姆中的一種或幾種組合；芳香劑可為天 然的或合成的香精中的一種或幾種組合，例如薄荷、蘋果、桔子、香蕉、檸檬、甜橙、櫻桃、 木瓜、哈密瓜香精，其重量百分比為0.01%-5%;著色劑可為與香味劑相匹配的食用色素；穩 定劑可為EDTA鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種組合。
本發明的口服精氨酸布洛芬液體制劑，其甜味劑若為高甜度的它是有如下組分的液體制
劑
精氨酸布洛芬 i-io% 高甜度甜味劑 1-10% 膠漿劑 1-10% 防腐劑 0. 01-2. 5%
香精 0.01-5%
著色劑 0-0. 1%
水 加至100%
本發明的口服精氨酸布洛芬液體制劑，其甜味劑若為低甜度的糖它是有如下組分的液體 制劑
精氨酸布洛芬 i-io% 低甜度甜味劑 40-85% 防腐劑 0.01-2.5% 香精 0.01-5%
著色劑 0-0. 1%
水 加至100%
本發明的口服精氨酸布洛芬液體制劑，其甜味劑若為低甜度和高甜度的混合甜味劑它是 有如下組分的液體制劑
精氨酸布洛芬1-10%
低甜度甜味劑20-40%
高甜度甜味劑0. 5-5%
膠漿劑0-5%
防腐劑0. 01-2. 5%
香精0. 01-5%
著色劑0-0. 1%
水加至100%
本發明的口服精氨酸布洛芬液體制劑具有如下特點
1.精氨酸布洛芬液體制劑中藥物以分子狀態分散在介質中，分散度大，吸收快，能迅速發揮藥效，有利于提高藥物的生物利用度。起效快，這一特點對于需要速效解熱、快速鎮痛的患 者來說是十分重要的，滿足了臨床的不同需要。
2. 該制劑服用方便，易于分劑量，特別適用于兒童或老年病人等吞咽固體制劑有困難的特殊 人群。
3. 精氨酸布洛芬液體制劑能減少布洛芬固體藥物口服后由于局部濃度過高而引起的胃腸道 刺激作用；不含醇及NaHC03等堿性物質對胃腸道刺激性小。
4. 精氨酸本身是人體的營養成份，無任何毒副作用。對肝臟有保護作用，可預防及糾正由于 長期服用布洛芬而引起的肝臟毒性。
具體實施例方式
以下的實施例用來說明本發明而不對其構成限制。 實施例1
每1000ml精氨酸布洛芬糖漿，按下列配方稱取物料
精氨酸布洛芬 37g
苯甲酸鈉 2g
水 100ml
香精 0.5g
單糖漿 加至1000ml
將稱取的原輔料按以下步驟制備本發明精氨酸布洛芬糖漿
取精氨酸布洛芬37g及苯甲酸鈉2g，加100ml蒸餾水溶解后加香精0.5ml，加單糖漿至 1000ml，混勻，即得。 實施例2
每1000ml精氨酸布洛芬糖漿，按下列配方稱取物料
精氨酸布洛芬 37g
蔗糖 595g
苯甲酸鈉 2g
香精 0.5g
食用色素 0.2g
水 加至1000ml
將稱取的原輔料按以下步驟制備本發明精氨酸布洛芬糖漿
1. 取精氨酸布洛芬、苯甲酸鈉加水適量溶解后，加食用色素，溶解；
2. 取蔗糖595g加熱水適量制成單糖漿；
3. 將1加入2中攪拌均勻，再加入香精，加水至1000ml，攪拌均勻，即得。 實施例3
每1000ml精氨酸布洛芬口服溶液，按下列配方稱取物料精氨酸布洛芬 37g 瓊脂 5g 阿斯巴甜 15g 對羥基苯甲酸甲酯 0.4g 對羥基苯甲酸乙酯 0. lg
香精 1.5g 食用色素 0.2g
水 加至1000ml
將稱取的原輔料按以下步驟制備本發明精氨酸布洛芬口服溶液
1. 取精氨酸布洛芬、阿斯巴甜加水100ml溶解后加入食用色素溶解；
2. 取瓊脂、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯加水800ml，加熱使充分溶解，趁熱 濾過；
3. 將1加入2中攪拌均勻，再加入香精，加水至1000ml，攪拌均勻，即得。 實施例4
每1000ml精氨酸布洛芬口服溶液，按下列配方稱取物料
精氨酸布洛芬 37g
卡波姆 1.5g
阿斯巴甜 15g
苯甲酸鈉 5g
香精 1.5g
食用色素 0.2g
水 加至1000ml
將稱取的原輔料按以下步驟制備本發明精氨酸布洛芬口服溶液
4. 取精氨酸布洛芬、阿斯巴甜、苯甲酸鈉加水100ml溶解后加入食用色素溶解；
5. 取卡波姆加水800ml ，加熱使充分溶漲；
6. 將1加入2中攪拌均勻，再加入香精，加水至1000ml，攪拌均勻，即得。 實施例5
每1000ml精氨酸布洛芬口服溶液，按下列配方稱取物料
精氨酸布洛芬 37g
果糖 250g
果膠 25g
阿斯巴甜 5g
苯甲酸鈉 5g
7亞硫酸鈉 lg 香精 lg 食用色素 0.2g
水 加至1000ml
將稱取的原輔料按以下步驟制備本發明精氨酸布洛芬口服溶液
1. 取精氨酸布洛芬、阿斯巴甜、苯甲酸鈉、果糖加水300ml溶解后加入食用色素溶解；
2. 取果膠加水400ml，加熱使充分溶解；
3. 將1加入2中攪拌均勻，再加入香精，加水至1000ml，攪拌均勻，即得。 以實施例1制備的精氨酸布洛芬糖漿人體藥動學及生物等效性研究
試藥試驗品精氨酸布洛芬糖漿，天津醫科大學藥學院，每瓶(10 ml)含370mg精氨酸 布洛芬(相當于布洛芬200mg)，批號990612，含量為標示量的107%;對照品布洛芬片， 天津立華制藥廠生產，每片含布洛芬100mg，批號9801189，含量為標示量的95%。 試驗設計18位健康男性受試者隨機分為兩組，分別于早晨空腹口服糖漿20ml (相當于 400mg布洛芬)和對照片4片(400mg布洛芬)。 一周后進行第二次試驗，交叉服用等劑量的 糖漿和對照片。糖漿和對照片均用200ml溫水服用。服藥后2h食用統一餐。各受試者在服藥 前、服藥后0.25、 0.5、 1.0、 1.5、 2.0、 3.0、 4.0、 6.0、 8.0禾口 10.0h各采靜脈血3ml，離心分 離出血清，置于一20'C的冰箱中保存待測。
色譜條件DiamonsilC18(5um，4.6mmx200mm);流動相甲醇-水(0.05%H3PO4) (70:30); 流速l.OmL.min";波長235nm;內標萘普生(10 y g.mL")甲醇溶液。 血清處理方法取血清(空白血清、含藥血清或服藥后血清)0.25mL，加入0.05mL內標液 和0.45mL色譜純乙腈，震蕩30秒，1200rpm離心5分鐘，上清液用于HPLC分析，進樣量 為lOn L。
數據處理由18位受試者不同時間的血藥濃度數據，求出其均值及標準差。計算出每位受試 者的主要藥代動力學參數(Tpeak和Cmax由實測值計算，AUC、 ke和11/2用3P97程序計算)。 根據每位受試者交叉服用糖漿和對照片的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)計算出每位受試 者的相對生物利用度。
Fr=AUC糖衆/AUC對照片x 100%
根據FDA和WHO有關生物等效性試驗指導原則，對AUC和Cmax采用孫瑞元教授等 編制的新藥統計系統(NDST4.1)雙向單側t檢驗進行統計分析，對Tpeak采用非參數法 (Wilcoxon)進行統計分析。
藥代動力學參數18位健康男性受試者一次服用糖漿和對照片后血清藥物濃度-時間曲線見 圖l，藥動學參數見表l。表l單劑量口服精氨酸布洛芬糖漿和布洛芬片的藥動學參數
參數試驗藥對照藥
Tmax^h0.60±0.302.72±1.00
Cmax/ y g'ml/147.00土9.1027.70±4.3
Tl/22.00±0.302.58±0.42
AUCo-iot1 g'h-.mL-1150.5±17.4135.8±13.2
AUC10—。ng.h、mU1160.8士19.3154.0±14.7
由每位受試者交叉服用糖槳和對照片的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)計算出每位受 試者的相對生物利用度。結果表明，糖漿相對于對照片的相對生物利用度為98.50±7.30%。
對兩種制劑的AUC數據及Cmax數據進行方差分析和雙向單側f檢驗，結果表明兩種制 劑的AUC等效。Cmax的統計分析表明試驗品效價較高。
對兩制劑的Tpeak數據用直接非參數統計分析方法——Wilcoxon法進行統計分析，結果 u(5.222)> w,(1.96),即P<0.05，表明兩者的達峰時間差異較顯著。
經過用等摩爾劑量在相同條件下的交叉試驗證明，精氨酸布洛芬糖漿與布洛芬片的吸收 程度(AUC)相當，具有生物等效性。但精氨酸布洛芬糖漿吸收迅速，達峰時間比布洛芬片快2 小時，有利于服藥后使患者盡快出現藥效，但峰濃度仍在治療安全范圍。


圖l 18位受試者口服精氨酸布洛芬糖漿及布洛芬片的血藥濃度-時間曲線(C-t)。
9
權利要求
1.一種口服的精氨酸布洛芬液體制劑，其特征在于在藥學上可接受的載體中含有有藥效劑量的精氨酸布洛芬和含有適量的藥用輔料的藥物組合。
2. 根據權利要求1所述的口服精氨酸布洛芬液體制劑，其中所述藥學上可接受的載體是純水。
3. 根據權利要求1所述的口服精氨酸布洛芬液體制劑，其特征在于所述液體是水溶液。
4. 根據權利要求1所述的口服精氨酸布洛芬液體制劑，其中精氨酸布洛芬的用量為每lml 液體制劑含5mg 100mg，優選每lml含精氨酸布洛芬35mg 85mg。
5. 根據權利要求1所述的口服精氨酸布洛芬液體制劑，其特征在于所述的藥用輔料包括 甜味劑、膠漿劑、芳香劑、防腐劑、穩定劑、著色劑中的一種或幾種組合。
6. 根據權利要求5所述的口服精氨酸布洛芬液體制劑，其特征在于所述的甜味劑可為低 甜度的蔗糖、甘油、山梨糖醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇和高甜度的糖精、安賽蜜、阿斯巴甜、 阿力甜、三氯蔗糖、甘草及甘草酸銨、甘草酸一鉀及三鉀、甜菊糖甙、羅漢果甜甙中的一種 或幾種組合；膠漿劑可為羧甲基纖維素鈉、.甲基纖維素、高取代羥丙基纖維素、海藻酸鈉、 阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓊脂、明膠、果膠、黃原膠、糊精、卡波姆中的一種或幾種組合；芳 香劑可為天然的或合成的香精中的一種或幾種組合，其重量百分比為0.01%-5%;防腐劑可為 對羥基苯甲酸酯(尼泊金)類、山梨酸鉀、苯甲酸鈉中的一種或幾種組合，其重量百分比為 0.01%-2.5%;穩定劑可為EDTA鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種組合； 著色劑可為與香味劑相匹配的食用色素。
7. 根據權利要求1 6中所述的口服精氨酸布洛芬液體制劑，其甜味劑若為高甜度的它是 有如下組分的液體制劑1-10% 1-10% 1-10% 0. 01-2. 5% 0, 01-5% 0-0. 1% 加至100% 。
8. 根據權利要求1和6中所述的口服精氨酸布洛芬液體制劑，其甜味劑若為低甜度的糖 它是有如下組分的液體制劑1-10% 40-85% 0. 01-2. 5% 0. 01-5% 0-0.1% 加至100% 。
9. 根據權利要求1和6中所述的口服精氨酸布洛芬液體制劑，其甜味劑若為低甜度和高 甜度的混合甜味劑它是有如下組分的液體制劑精氨酸布洛芬 i-io%2精氨酸布洛芬 高甜度甜味劑 膠漿劑 防腐劑著色劑 水精氨酸布洛芬 低甜度甜味劑 防腐劑著色劑 水低甜度甜味劑 20-40%高甜度甜味劑 0. 5-5%膠漿劑 0-5%防腐劑 0. 01-2. 5%香精 0.01-5%著色劑 0-0. 1%水 加至100%
全文摘要
本發明涉及一種口服的精氨酸布洛芬液體制劑，其特征在于在藥學上可接受的載體中含有有藥效劑量的精氨酸布洛芬，還含有適量的藥用輔料的藥物組合。所述的藥用輔料包括甜味劑、膠漿劑、芳香劑、防腐劑、穩定劑、著色劑中的一種或幾種組合。本發明的精氨酸布洛芬液體制劑，藥物以分子狀態分散在介質中，分散度大，吸收快，能迅速發揮藥效；服用方便，易于分劑量，特別適用于兒童或老年病人等吞咽固體制劑有困難的特殊人群；能減少布洛芬固體藥物口服后由于局部濃度過高而引起的胃腸道刺激作用。
文檔編號A61K31/198GK101564387SQ20081005291
公開日2009年10月28日 申請日期2008年4月25日 優先權日2008年4月25日
發明者王潤玲 申請人:天津醫科大學