專利名稱：布洛芬精氨酸可待因復方制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含布洛芬精氨酸和可待因或其藥物上可以接受的鹽組合物的復方制劑。
背景技術：
可待因或其藥物上可接受的鹽(例如磷酸可待因)被本領域技術人員認作能直接抑制大腦的咳嗽中樞，具有較強的鎮咳作用。還已知布洛芬(一種非甾體抗炎藥)具有解熱、消炎、鎮痛作用。所以，既含布洛芬又含可待因或其藥物上可接受的鹽的口服組合物適用于各種原因引起的劇烈干咳和刺激性咳嗽，尤適用于伴有胸痛的劇烈干咳。其鎮痛作用可用于中度疼痛，如術后疼痛和中度癌痛止痛等。
但是，該組合物中的布洛芬因為幾乎不溶于水，藥動學參數Tmax(達到最大血藥濃度的時間)值為1.5-2h，和其它口服NSAID(非甾體抗炎藥)一樣，起效相對較緩慢，而且對胃腸道有一定的刺激作用。而可待因起效相對較快，其藥物上可接受的鹽(如磷酸可待因)在口服后，一般起效時間在30～45分鐘。吸收在1小時內達到高峰。如何使藥物組合中的各組方同時、盡快發揮其作用，成為該類藥主要需要解決的技術難點。
發明內容本發明即是為了提供一種起效快、藥效穩定易被病人接受的即含布洛芬又含可待因或其藥物上可接受的鹽的復方制劑，該復方制劑是布洛芬精氨酸與可待因或其藥物上可接受的鹽的復方制劑。
本發明為達到發明目的所采用的技術方案是一種布洛芬精氨酸可待因復方制劑，所述的制劑含有質量比為1～80∶1的布洛芬精氨酸和可待因或所述可待因藥物上可接受的鹽。布洛芬因為精氨酸的結合，提高了布洛芬的水溶性，一方面體內吸收速率增加，另一方面也減少了對胃腸道的刺激。
進一步，所述的制劑由質量比為1～80∶1的布洛芬精氨酸和可待因或其藥物上可接受的鹽，及藥用賦形劑或載體組成。
所述的布洛芬精氨酸和可待因或可待因藥物上可接受的鹽質量比優選5～50∶1，更優選20～40∶1。
前面所說的可待因藥物上可接受的鹽優選用磷酸可待因，即是布洛芬精氨酸和磷酸可待因。
所述的布洛芬精氨酸可待因復方制劑可制成下列劑型之一①片劑 ②膠囊 ③緩釋片劑 ⑤緩釋膠囊。
所述的布洛芬精氨酸可待因復方片劑的組方及質量配比為布洛芬精氨酸 240～600份磷酸可待因 12.5份乳糖 37.5份淀粉 37.5份微晶纖維素 15份2％聚維酮水溶液25份滑石粉 2.8份硬脂酸鎂 0.9份所述的布洛芬精氨酸可待因復方片劑可按如下方法制備(1)將原、輔料分別過80目篩；(2)取布洛芬精氨酸和磷酸可待因處方量與淀粉混勻，再加入乳糖、微晶纖維素混勻；(3)加入2％聚維酮水溶液制成軟材，制粒，干燥，整粒后加入滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
可將布洛芬精氨酸可待因復方制劑制成膠囊劑，所述的布洛芬精氨酸可待因復方膠囊的內容物組方及質量配比為布洛芬精氨酸 240～600份磷酸可待因12.5份低取代羥丙基纖維素10份淀粉 5份微粉硅膠 5份布洛芬精氨酸可待因復方膠囊可按如下方法制備(1)取布洛芬精氨酸和可待因處方量、低取代羥丙基纖維素、淀粉、微粉硅膠過40目篩，混合均勻；(2)將步驟(1)所得顆粒裝膠囊。
布洛芬精氨酸可待因復方制劑也可制成緩釋制劑，布洛芬精氨酸可待因復方緩釋片劑由緩釋片芯、速釋層和著色層組成；所述的緩釋片芯組方及質量配比為布洛芬精氨酸 240～600份乳糖 30份HPMC 60份乙基纖維素20份硬脂酸鎂 8.2份所述的速釋層組方及質量配比為布洛芬精氨酸 500份磷酸可待因12.5份所述的著色層為歐巴代(Opadry)45份所述的布洛芬精氨酸可待因復方緩釋片劑可按如下步驟制備
(1)按上述處方，以75％的乙醇為潤濕劑，將緩釋片芯組分布洛芬精氨酸、乳糖、HPMC、乙基纖維素按照處方量混合均勻后制成顆粒，加入硬脂酸鎂為潤滑劑，壓片，得到緩釋片芯；(2)按速釋層組方量的布洛芬精氨酸、磷酸可待因及50％乙醇混合均勻在包衣鍋中對片芯進行包衣，制成素片；(3)將以上素片進一步以處方量的的歐巴代包衣，即得所述的布洛芬精氨酸可待因復方緩釋片劑。
布洛芬精氨酸可待因復方制劑制成復方緩釋膠囊時，所述的布洛芬精氨酸可待因復方緩釋膠囊的內容物由速釋微丸和緩釋微丸組成；所述的速釋微丸組方及質量配比為布洛芬精氨酸 240～600份磷酸可待因 12.5份2％聚維酮水溶液8份乙醇 100份空白丸芯 65份所述的緩釋微丸組方及質量配比為布洛芬精氨酸 240～600份磷酸可待因 12.5份2％聚維酮水溶液15份乙醇 150份空白丸芯 180份所述的布洛芬精氨酸可待因復方緩釋膠囊可按如下方法制備(1)按照上述速釋微丸處方量，將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將布洛芬精氨酸、磷酸可待因(含PVP，溶劑為50％乙醇)按處方量混合后，噴至空白丸芯上干燥，制得所需速釋微丸；
(2)按照緩釋微丸處方量，將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將布洛芬精氨酸和磷酸可待因溶液(含PVP，溶劑為50％乙醇)按照上述處方量噴至空白丸芯上干燥，制得緩釋丸丸芯。再用乙基纖維素、鄰苯二甲酸二乙醇、滑石粉的丙酮/異丙醇液混合后對緩釋丸芯進行噴霧包衣，干燥，即可得緩釋微丸；(3)將緩釋微丸和速釋微丸混合，套膠囊即可得到所述的布洛芬精氨酸可待因復方緩釋膠囊。
本發明所述的布洛芬精氨酸可待因復方制劑的有益效果主要體現在(1)布洛芬因為精氨酸的結合，提高了布洛芬的水溶性，提高了人體吸收率；(2)制劑起效快、藥效穩定而持久。
具體實施方式
實施例1制備布洛芬精氨酸可待因復方片劑處方(每1000片計)布洛芬精氨酸 370g磷酸可待因 12.5g乳糖 37.5g淀粉 37.5g微晶纖維素 15g2％聚維酮水溶液25ml滑石粉 2.8g硬脂酸鎂 0.9g工藝(1)將原、輔料分別過80目篩；(2)取布洛芬精氨酸和磷酸可待因處方量與淀粉混勻，再加入乳糖、微晶纖維素混勻；
(3)加入2％聚維酮水溶液制成軟材，制粒，70℃干燥，16目整粒后加入滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
實施例2制備布洛芬精氨酸可待因復方膠囊處方(每1000粒計)布洛芬精氨酸 570g磷酸可待因12.5g羥丙基乙基纖維素 10g淀粉 5g微粉硅膠 5g工藝(1)分別處理處方量的布洛芬精氨酸和磷酸可待因、羥丙基乙基纖維素、淀粉、微粉硅膠過40目篩，混合均勻；(2)裝膠囊。
實施例3制備布洛芬精氨酸可待因復方緩釋片劑處方(每1000片計)緩釋片芯布洛芬精氨酸 400g乳糖 30gHPMC 60g(羥丙基甲基纖維素)乙基纖維素20g硬脂酸鎂 8.2g速釋層
布洛芬精氨酸 500g磷酸可待因 12.5g著色層歐巴代(Opadry) 45g工藝(1)按上述處方，以75％的乙醇為潤濕劑，將緩釋片芯組分布洛芬精氨酸、乳糖、HPMC、乙基纖維素按照處方量混合均勻后制成顆粒，加入硬脂酸鎂為潤滑劑，壓片，得到緩釋片芯；(2)按速釋層組方量的布洛芬精氨酸、磷酸可待因及50％乙醇混合均勻，在包衣鍋中對片芯進行包衣，制成素片；(3)將以上素片進一步以處方量的的歐巴代包衣，即得所述的布洛芬精氨酸可待因復方緩釋片劑。
實施例4制備布洛芬精氨酸可待因復方緩釋膠囊1)速釋微丸的制備處方(每1000粒計)布洛芬精氨酸 500g磷酸可待因12.5g2％聚維酮水溶液(PVP) 8g乙醇 100ml空白丸芯 65g工藝按照上述處方量，將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將布洛芬精氨酸、磷酸可待因溶液(含PVP，50％乙醇溶劑200ml)，噴至空白丸芯上干燥，制得所述的速釋微丸。
2)緩釋微丸的制備處方(每1000粒計)布洛芬精氨酸 500g磷酸可待因 12.5g2％聚維酮水溶液15g乙醇 150ml空白丸芯 180g工藝將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將布洛芬精氨酸和磷酸可待因溶液(含PVP，50％乙醇溶劑300ml)按照上述處方量噴至空白丸芯上干燥，制得所需緩釋丸丸芯。再用乙基纖維素、鄰苯二甲酸二乙醇、滑石粉的丙酮/異丙醇液混合后對緩釋丸芯進行噴霧包衣，干燥，即可得緩釋微丸；3)將緩釋微丸和速釋微丸混合套0號膠囊即可得到布洛芬精氨酸可待因復方緩釋膠囊。
實施例5制劑穩定性考察對實施例1所得片劑進行光照、高溫試驗和加速試驗，考察其穩定性。
1)光照試驗取實施例1所得片劑，在光強度4000Lx下照射，分別放置0、5、10天后取樣品觀察測定，結果見表1。
表1.布洛芬精氨酸可待因片劑光照試驗結果
結果表明，本品在光照條件下各項指標基本穩定。
2)高溫試驗將實施例1所得片劑放置在60℃電熱恒溫箱中，分別放置5、10天后取樣觀察及測定，結果與0天比較，見表2。
表2.布洛芬精氨酸可待因片劑高溫試驗結果
結果表明本品在60℃高溫條件下有關物質略有增加，但均小于1.0％，其余指標基本穩定。
3)加速試驗取實施例1所得片劑，在溫度為40℃±2℃，相對濕度為75％±5％條件下進行加速試驗，結果見表3。
表3.布洛芬精氨酸可待因片劑加速試驗結果
結果表明，本品加速考察六個月，各項指標與0月比較均無明顯變化。由以上試驗可以得到，布洛芬精氨酸可待因片劑穩定性良好。
實施例6抗炎試驗取體重140～160g大鼠，雌雄各半，隨機分組，每組8只。陰性對照組(生理鹽水25ml/kg)、陽性對照組(布洛芬可待因34.5mg/kg，其中含布洛芬32.7mg，可待因含有1.8mg)、實施例1制備得布洛芬精氨酸可待因分別按低劑量組(5.4mg/kg)、中劑量組(54mg/kg)、高劑量組(270mg/kg)。按上述各組劑量灌胃給藥(ig)，1h后，無菌操作，于每只大鼠左足跖腱膜下注射致炎物(1％角叉菜膠0.1ml)。致炎后1h，3h用特制軟皮尺測量左右踝關節周長。以左右踝關節周長之差作為腫脹度，進行組間對照，比較差異性)。結果見表4。
表4.布洛芬精氨酸可待因對角叉菜膠致炎的抗炎作用
由上表結果可以看出布洛芬精氨酸可待因的抗炎作用在1h左右并給予中高劑量組時，作用明顯強于布洛芬可待因。
實施例7鎮痛試驗取體重17～22g小鼠60只，雌雄各半，隨機分組，每組12只。設組情況及各組灌胃給藥劑量同實施例6。30min后ip0.6％醋酸(0.2ml/只)致痛，以小鼠扭體(腹部內陷、軀干與后肢伸張)臀部抬高為致痛反應指標。觀察記錄自給醋酸后15min內的扭體次數。結果見表5。
表5.布洛芬精氨酸可待因對小鼠的鎮痛作用
由上表結果可以看出布洛芬精氨酸可待因復方片劑在中劑量時，其鎮痛作用與布洛芬可待因相當，當給予高劑量時，鎮痛作用明顯強于布洛芬可待因。
實施例8解熱試驗取體重1.6～2.0kg家兔40只，雌雄各半，隨機分組，每組8只。陰性對照組(生理鹽水1ml/kg)、陽性對照組(布洛芬可待因17.5mg/kg)、實施例1制備的布洛芬精氨酸可待因片劑按低劑量組(3.5mg/kg)、中劑量組(16.8mg/kg)、高劑量組(78.5mg/kg)。測量家兔正常體溫后，注射滅活大腸桿菌液(約1012/kg個細菌，比濁度計算)致熱。3～4h后測量體溫作為發燒指標。以灌胃給藥后每個時間點體溫降低數作為解熱指標。與升溫后給藥前的體溫比較，結果見表6。
表6布洛芬精氨酸可待因對家兔體溫的影響
由上表結果可以看出當給予布洛芬精氨酸可待因復方片劑中劑量時，其對于家兔的降體溫作用明顯快于布洛芬可待因。但兩個小時后的降體溫作用基本一致。
權利要求
1.一種布洛芬精氨酸可待因復方制劑，其特征在于所述的制劑含有質量比為1～80∶1的布洛芬精氨酸和可待因或所述可待因藥物上可接受的鹽。
2.如權利要求1所述的布洛芬精氨酸可待因復方制劑，其特征在于所述的制劑由質量比為1～80∶1的布洛芬精氨酸和可待因或所述可待因藥物上可接受的鹽，及藥用賦形劑或載體組成。
3.如權利要求2所述的布洛芬精氨酸可待因復方制劑，其特征在于所述的布洛芬精氨酸和可待因或所述可待因藥物上可接受的鹽質量比為5～50∶1。
4.如權利要求3所述的布洛芬精氨酸可待因復方制劑，其特征在于所述的布洛芬精氨酸和可待因或所述可待因藥物上可接受的鹽質量比為20～40∶1。
5.如權利要求1～4所述的布洛芬精氨酸可待因復方制劑，其特征在于所述的可待因藥物上可接受的鹽為磷酸可待因。
6.如權利要求5所述的布洛芬精氨酸可待因復方制劑，其特征在于所述的制劑可制成下列劑型之一①片劑 ②膠囊 ③緩釋片劑 ④緩釋膠囊。
7.如權利要求6所述的布洛芬精氨酸可待因復方制劑，其特征在于所述的片劑的組方及質量配比為布洛芬精氨酸 240～600份磷酸可待因 12.5份乳糖 37.5份淀粉 37.5份微晶纖維素 15份2％聚維酮水溶液 25份滑石粉 2.8份硬脂酸鎂 0.9份
8.如權利要求6所述的布洛芬精氨酸可待因復方制劑，其特征在于所述的膠囊的內容物組方及質量配比為布洛芬精氨酸 240～600份磷酸可待因 12.5份低取代羥丙基纖維素 10份淀粉 5份微粉硅膠 5份
9.如權利要求6所述的布洛芬精氨酸可待因復方制劑，其特征在于所述的緩釋片劑由緩釋片芯、速釋層和著色層組成；所述的緩釋片芯組方及質量配比為布洛芬精氨酸 240～600份乳糖 30份HPMC 60份乙基纖維素 20份硬脂酸鎂 8.2份所述的速釋層組方及質量配比為布洛芬精氨酸 500份磷酸可待因 12.5份所述的著色層為歐巴代(Opadry) 45份所述的緩釋片劑按如下步驟制備(1)按上述處方，以75％的乙醇為潤濕劑，將緩釋片芯組分布洛芬精氨酸、乳糖、HPMC、乙基纖維素按照處方量混合均勻后制成顆粒，加入硬脂酸鎂為潤滑劑，壓片，得到緩釋片芯；(2)將按速釋層組方量的布洛芬精氨酸、磷酸可待因及50％ 醇混合均勻在包衣鍋中進行包衣，制成素片；(3)將以上素片進一步以處方量的歐巴代包衣，即得所述的布洛芬精氨酸可待因復方緩釋片劑。
10.如權利要求6所述的布洛芬精氨酸可待因復方制劑，其特征在于所述的緩釋膠囊的內容物由速釋微丸和緩釋微丸組成；所述的速釋微丸組方及質量配比為布洛芬精氨酸240～600份磷酸可待因 12.5份2％聚維酮水溶液 8份乙醇100份空白丸芯65份；所述的緩釋丸芯組方及質量配比為布洛芬精氨酸240～600份磷酸可待因 12.5份2％聚維酮水溶液 15份乙醇150份空白丸芯180份所述的布洛芬精氨酸可待因復方緩釋膠囊可按如下方法制備(1)按照上述速釋微丸處方量，將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將布洛芬精氨酸、磷酸可待因(含PVP，溶劑為50％乙醇)按處方量混合后，噴至空白丸芯上干燥，制得所需速釋微丸；(2)按照緩釋微丸處方量，將空白丸芯置流化床中，通過熱空氣將空白丸芯懸浮，將布洛芬精氨酸和磷酸可待因溶液(含PVP，溶劑為50％乙醇)按照上述處方量噴至空白丸芯上干燥，制得緩釋丸丸芯。再用乙基纖維素、鄰苯二甲酸二乙醇、滑石粉的丙酮/異丙醇混合液對緩釋丸芯進行噴霧包衣，干燥，即可得緩釋微丸；(3)將緩釋微丸和速釋微丸混合，套膠囊即可得到所述的布洛芬精氨酸可待因復方緩釋膠囊。
全文摘要
本發明提供了一種布洛芬精氨酸可待因復方制劑，所述的制劑含有質量比為1～80∶1的洛芬精氨酸和可待因或可待因藥物上可接受的鹽。布洛芬因為精氨酸的結合，提高了布洛芬的水溶性，一方面體內吸收速率增加，另一方面也減少了對胃腸道的刺激，而且所制得復方制劑起效快、藥效穩定而持久。
文檔編號A61P11/00GK1559409SQ20041001641
公開日2005年1月5日 申請日期2004年2月16日 優先權日2004年2月16日
發明者陸峰, 胡雅芳, 陸 峰 申請人:杭州容立醫藥科技有限公司