專利名稱：含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法
技術領域：
本發明涉及解熱鎮痛藥物含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法。
背景技術：
傳統的解熱鎮痛藥布洛芬幾乎不溶于水，藥動學參數Tmax(達到最大血藥濃度的時間)值為1.5-2h，和其它口服NSAID(非甾體抗炎藥)一樣，起效相對較緩慢。意大利的Zambon S.p.A.公司根據實際情況，在1986年解決了這個問題，研制了布洛芬精氨酸結合的鹽(CH673394)因為精氨酸的結合，改變了布洛芬的水不溶性，體內吸收速率增加，達到最大血藥濃度的時間(Tmax)減小，最大血藥濃度(Cmax)增加，尤其Tmax值由1.5-2小時減少到約15分鐘。
但是根據現有技術，布洛芬精氨酸做成固體制劑非常難，尤其是在制成顆粒劑和片劑時，一方面吸潮現象非常嚴重，另一方面由于有刺激氣味而使做成具體的劑型受到限制。所以有必要設計一種含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法使得這種顆粒不易吸潮、而且可以掩蓋布洛芬精氨酸的刺激性氣味。
發明內容為解決現有技術中含有布洛芬精氨酸組合物的固體制劑具有刺激性氣味和極易吸潮的不足，本發明提供了一種含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法可使含布洛芬精氨酸的組合物制成的顆粒性質穩定且沒有刺激性氣味，從而改善含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒劑和片劑的不穩定性。
本發明解決現有技術問題所采用的技術方案是一種含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法，所述的組合物由主藥布洛芬精氨酸、稀釋劑、粘合劑組成，并包括如下制備步驟(1)制粒階段將布洛芬精氨酸、稀釋劑、粘合劑充分混合均勻，制粒；(2)包衣階段以含有二氧化硅的包衣材料制成包衣液，用包衣液將步驟(1)制得的顆粒進行包衣。
所述的包衣材料由重量含量相當于主藥布洛芬精氨酸0.5～5％的二氧化硅、重量含量相當于布洛芬精氨酸5～50％的乙基纖維素、重量含量相當于布洛芬精氨酸10～80％的碳酸氫鈉組成，通常將所有的包衣材料溶于水制成包衣液。這里的水為純水，可以是蒸餾水或去離子水。
所述的包衣液可以按如下步驟制備而成a.碳酸氫鈉溶于適量純水中得到溶液；b.將二氧化硅和乙基纖維素加入到適量乙醇中并將混合物攪拌至形成均勻分散液為止；c.將步驟a所得溶液和步驟b所得分散液混合，持續進行攪拌。
所述的步驟(1)制粒可以將主藥布洛芬精氨酸、稀釋劑、粘合劑充分混合均勻，以30～60目篩網制顆粒，所述的步驟(2)包衣可以將步驟(1)所制得的顆粒加入到流化床裝置的底部并保持顆粒在20～40℃，然后將所述的包衣液以噴霧方式噴到所述的顆粒上。
所述的布洛芬精氨酸、稀釋劑、粘合劑的重量配比為1∶0.50～3∶0.05～0.25。
布洛芬精氨酸屬于強堿弱酸型鹽，應選擇對堿穩定、水溶性好、易成型的稀釋劑，具體可以為下式之一或下式兩種或兩種以上混合物①蔗糖、②甘露醇、③乳糖。
又因為主藥布洛芬精氨酸易溶于水，但粘性強，所以最好選擇能提高顆粒硬度的粘合劑，具體可以為為下式之一或其混合物①聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液、②羥丙基甲基纖維素(HPMC)水溶液。
上述聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液的濃度可以為5～10％克/毫升，羥丙基甲基纖維素水溶液的濃度可以為6～12％克/毫升。
一種特別優選的含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法，所述的組合物由主藥布洛芬精氨酸1份、稀釋劑甘露醇0.4～0.6份和乳糖0.7～0.9份、粘合劑聚乙烯吡咯烷酮0.05～0.5份和羥丙基甲基纖維素0.003～0.03份組成并包括如下制備步驟(1)制粒分別將粘合劑聚乙烯吡咯烷酮先制成7％克/毫升的乙醇溶液，將粘合劑羥丙基甲基纖維素制成8％克/毫升的水溶液，然后將粘合劑制成的溶液與布洛芬精氨酸、稀釋劑充分混合均勻，以30～60目篩網制顆粒；(2)包衣①制備包衣液包衣材料由重量含量相當布洛芬精氨酸0.5～5％的二氧化硅、重量含量相當布洛芬精氨酸5～50％的乙基纖維素、由重量含量相當布洛芬精氨酸10～80％的碳酸氫鈉組成，按如下步驟制成包衣液a.碳酸氫鈉溶于適量純水中得到溶液，b.將二氧化硅和乙基纖維素加入到適量乙醇中并將混合物攪拌至形成均勻分散液為止，c.將步驟a所得溶液和步驟b所得分散液混勻成包衣液；②將步驟(1)所得的顆粒加入到流化床裝置的底部并保持顆粒在20～40℃，然后將所述的包衣液以噴霧方式噴到所述的顆粒上。
本發明的顆粒制備方法可應用于制備多種劑型的制備，例如可以直接制成顆粒劑，也可以制成適合小兒服用的顆粒劑、散劑，還可用于制備膠囊、片劑。特別是用于制備片劑，制備壓片用的顆粒，用這種包衣過的顆粒制備含布洛芬精氨酸的片劑，壓片時顆粒流動性好，不易粘沖，制得的片劑也不易吸潮。
本發明所述的含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法的有益效果主要體現在(1)用本發明制成的顆粒經過包衣步驟，克服了布洛芬精氨酸易吸潮的缺點，掩蓋藥物本身的刺激性氣味；(2)用本發明的方法可以制備片劑的壓片制粒、膠囊內容物的制粒，用該法制成的常規固體劑型，穩定性好，崩解快，生物利用度高。(3)本發明制成的顆粒還可以制成適合小兒服用的顆粒劑、散劑，不易吸潮。
具體實施方式
實施例1制備布洛芬精氨酸顆粒第一步(制粒階段)將45.5克聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成7％克/毫升的PVP乙醇溶液650毫升、將2.4克羥丙基甲基纖維素(HPMC)制成8％克/毫升的HPMC水溶液30毫升，將布洛芬精氨酸740g、甘露醇400g、乳糖610g、及上述7％克/毫升PVP乙醇溶液650毫升、8％克/毫升HPMC水溶液30毫升充分混合均勻，過30目篩，待用。
第二步(包衣階段)包衣液的制備a.將200g碳酸氫鈉溶于適量純凈水中得到溶液；b.將5g二氧化硅和76g乙基纖維素加入到80毫升的乙醇中并將混合物攪拌至形成均勻分散液；c.將步驟a所得溶液和步驟b所得分散液混合，持續進行攪拌得到包衣液。
具體包衣顆粒通過以下方法制備將第一步所得待用的顆粒加入到流化床裝置的底部并將顆粒劑保持在20～40℃的條件下，然后將制備好的的包衣液以噴霧方式噴到布洛芬精氨酸床上。所得顆粒加入崩解劑和適量助流劑后可以直接壓片或者做成膠囊，此工藝為一般工藝，故不詳述。
實施例2制備布洛芬精氨酸顆粒第一步(制粒階段)將62.3克聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成7％克/毫升的PVP乙醇溶液890毫升、將4.8克羥丙基甲基纖維素(HPMC)制成8％克/毫升的HPMC水溶液60毫升，將主藥布洛芬精氨酸740g、甘露醇1000g、蔗糖955g、7％克/毫升PVP乙醇溶液890毫升、8％克/毫升HPMC水溶液60毫升充分混合均勻，過60目篩，待用。
第二步(包衣階段)包衣液的制備a.將592g碳酸氫鈉溶于適量純凈水中得到溶液；b.將15g二氧化硅和200g乙基纖維素加入到180毫升的乙醇中并將混合物攪拌至形成均勻分散液；c.將步驟a所得溶液和步驟b所得分散液混合，持續進行攪拌得到包衣液。
具體包衣顆粒通過以下方法制備將第一步所得待用的顆粒加入到流化床裝置的底部并將顆粒劑保持在20～40℃的條件下，然后將上述包衣液以噴霧方式噴到布洛芬精氨酸床上。制得布洛芬精氨酸顆粒。
實施例3小兒用布洛芬精氨酸散劑處方及制備上述實施例2噴霧得到顆粒 2000g橙汁香精 30ml阿斯巴甜 25g分裝 1000袋制備方法將實施例2噴霧得到的顆粒仍置于流化床上，將溶有阿斯巴甜的溶液在20～40℃時噴霧加入，即得小兒用布洛芬精氨酸散劑。
實施例4制備布洛芬精氨酸顆粒第一步(制粒階段)將39克聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成6％克/毫升的PVP乙醇溶液650毫升、將5克羥丙基甲基纖維素(HPMC)制成10％克/毫升的HPMC水溶液50毫升，將布洛芬精氨酸740g、甘露醇1000g及上述6％克/毫升PVP乙醇溶液650毫升、10％克/毫升HPMC水溶液50毫升充分混合均勻，過50目篩，待用。
第二步(包衣階段)包衣液的制備a.將250g碳酸氫鈉溶于適量純凈水中得到溶液；b.將22g二氧化硅和52g乙基纖維素加入到80毫升的乙醇中并將混合物攪拌至形成均勻分散液；c.將步驟a所得溶液和步驟b所得分散液混合，持續進行攪拌得到包衣液。
具體包衣顆粒通過以下方法制備將第一步所得待用的顆粒加入到流化床裝置的底部并將顆粒劑保持在20～40℃的條件下，然后將制備好的的包衣液以噴霧方式噴到布洛芬精氨酸床上。所得顆粒加入崩解劑和適量助流劑后可以直接壓片或者做成膠囊，此工藝為一般工藝，故不詳述。
實施例5制備布洛芬精氨酸顆粒第一步(制粒階段)將64克聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成8％克/毫升的PVP乙醇溶液800毫升，將布洛芬精氨酸740g、乳糖1200g、及上述8％克/毫升PVP乙醇溶液800毫升充分混合均勻，過40目篩，待用。
第二步(包衣階段)包衣液的制備a.將342g碳酸氫鈉溶于適量純凈水中得到溶液；b.將9g二氧化硅和120g乙基纖維素加入到120毫升的乙醇中并將混合物攪拌至形成均勻分散液；
c.將步驟a所得溶液和步驟b所得分散液混合，持續進行攪拌以防止出現沉淀。由此得到包衣液。
具體包衣顆粒通過以下方法制備將第一步所得待用的顆粒加入到流化床裝置的底部并將顆粒劑保持在20～40℃的條件下，然后將制備好的的包衣液以噴霧方式噴到布洛芬精氨酸床上。所得顆粒加入崩解劑和適量助流劑后可以直接壓片或者做成膠囊，此工藝為一般工藝，故不詳述。
實施例6制備布洛芬精氨酸顆粒第一步(制粒階段)將180克羥丙基甲基纖維素(HPMC)制成12％克/毫升的HPMC水溶液1500毫升，將主藥布洛芬精氨酸740g、甘露醇700g、蔗糖650g、乳糖850g、12％克/毫升HPMC水溶液1500毫升充分混合均勻，過30目篩，待用。
第二步(包衣階段)包衣液的制備a.將540g碳酸氫鈉溶于適量純凈水中得到溶液；b.將37g二氧化硅和370g乙基纖維素加入到350毫升的乙醇中并將混合物攪拌至形成均勻分散液；c.然后將步驟a所得溶液和步驟b所得分散液混合，持續進行攪拌得到包衣液。
具體包衣顆粒通過以下方法制備將第一步所得待用的顆粒加入到流化床裝置的底部并將顆粒劑保持在20～40℃的條件下，然后將上述包衣液以噴霧方式噴到布洛芬精氨酸床上。制得布洛芬精氨酸顆粒。
實施例7穩定性考察考察項目對本發明噴霧顆粒和傳統布洛芬精氨酸顆粒(依據CH673394)制得的各因素進行對比考察，包括受光照、高溫、高濕度、和室溫空氣的影響因素。來比較兩種顆粒在外觀色澤、分(降)解產物、含量、溶化性和酸堿度上的變化。
CH673394的顆粒制備具體為80g布洛芬、74gL-精氨酸、40g重碳酸鈉分別過篩(1.07mm)，干燥。90℃條件下，與水混合制粒。把濕顆粒進行干燥，再過0.8mm振動篩。制得顆粒加入適當的輔料，蔗糖和調味劑即得所需顆粒。
1)光照試驗取實施例1所得顆粒和對比顆粒(依據CH673394制得)分別置平皿中，在3500lx光照度下放置，并于1，3，5，10天取樣，測定各項指標，進行對比。結果如表1所示。(表1顆粒項目欄中1為對比顆粒，2為本發明實施例1所得顆粒)表1光照試驗結果
試驗結果表明本品經3500lx光照10天，各項指標沒有明顯改變。但5天和10天時對比顆粒失重比發明顆粒明顯。
2)高溫試驗取實施例1所得顆粒和對比顆粒(依據CH673394制得)置平皿中，分別在40℃，60℃，80℃條件下放置，并于1，3，5，10天取樣考察，測定各項指標，進行對比。
結果分別如表2～表4所示(表2、表3、表4顆粒項目欄中1為對比顆粒，2為本發明實施例1所得顆粒)。
表2 40℃高溫試驗結果
表3 60℃高溫試驗結果
表4 80℃高溫試驗結果
試驗結果表明在40℃，60℃，80℃高溫放置10天時，除有風化失重外，各項指標沒有明顯改變。但觀察增失重項目，可以發現對比顆粒的失重現象明顯比本發明方法制得顆粒嚴重。故本發明顆粒更易耐高溫。
3)高濕度試驗取實施例1所得顆粒和對比顆粒(依據CH673394制得)置平皿中，分別在室溫相對濕度為92.5％和75％的條件下放置10天，并于1，3，5，10天取樣考察，測定各項指標，進行對比。結果如表5～表6所示(表5、表6顆粒項目欄中1為對比顆粒，2為本發明顆粒)。
表5 相對濕度92.5％的試驗結果
表6 相對濕度75％試驗結果
試驗結果表明在室溫相對濕度為75％和92.5％的條件下放置10天，對比顆粒吸濕明顯，并可能結為松散塊。而本發明顆粒不易吸顯，防潮能力顯明較好。分解產物項本發明各結果也明顯優于對比顆粒。
權利要求
1.一種含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法，其特征在于所述的組合物由主藥布洛芬精氨酸、稀釋劑、粘合劑組成，并包括如下制備步驟(1)制粒將布洛芬精氨酸、稀釋劑、粘合劑充分混合均勻，制粒；(2)包衣以含有二氧化硅的包衣材料制成包衣液將步驟(1)制得的顆粒進行包衣。
2.如權利要求1所述含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法，其特征在于所述的包衣材料由重量含量相當主藥布洛芬精氨酸0.5～5％的二氧化硅、重量含量相當布洛芬精氨酸5～50％的乙基纖維素、重量含量相當布洛芬精氨酸10～80％的碳酸氫鈉組成，所述的包衣液由包衣材料溶于水制成。
3.如權利要求2所述含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法，其特征在于所述的包衣液按如下順序步驟制備而成a.碳酸氫鈉溶于適量純水中得到溶液；b.將二氧化硅和乙基纖維素加入到適量乙醇中并將混合物攪拌至形成均勻分散液為止；c.將步驟a所得溶液和步驟b所得分散液混勻。
4.如權利要求2所述含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法，其特征在于所述的步驟(1)制粒是將主藥布洛芬精氨酸、稀釋劑、粘合劑充分混合均勻，以30～60目篩網制顆粒，所述的步驟(2)包衣是將步驟(1)所得的顆粒加入到流化床裝置的底部并保持顆粒在20～40℃，然后將所述的包衣液以噴霧方式噴到所述的顆粒上。
5.如權利要求1～4之一所述含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法，其特征在于所述布洛芬精氨酸、稀釋劑、粘合劑的重量配比為1∶0.50～3∶0.05～0.25。
6.如權利要求1或2所述含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法，其特征在于所述的稀釋劑為下式之一或下式兩種或兩種以上混合物①蔗糖 ②甘露醇 ③乳糖；
7.如權利要求1或2所述含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法，其特征在于所述的粘合劑為下式之一或其混合物①聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 ②羥丙基甲基纖維素水溶液。
8.如權利要求7所述含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法，其特征在于所述的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液的聚乙烯吡咯烷酮濃度為5～10％克/毫升。
9.如權利要求7所述含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法，其特征在于所述的羥丙基甲基纖維素液的羥丙基甲基纖維素濃度為6～12％克/毫升。
10.如權利要求5所述含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法，其特征在于所述的組合物由主藥布洛芬精氨酸1份、稀釋劑甘露醇0.4～0.6份和乳糖0.7～0.9份、粘合劑聚乙烯吡咯烷酮0.05～0.5份和羥丙基甲基纖維素0.003～0.03份組成并包括如下制備步驟(1)制粒分別將粘合劑聚乙烯吡咯烷酮先制成7％克/毫升的乙醇溶液，將粘合劑羥丙基甲基纖維素制成8％克/毫升的水溶液，然后將粘合劑制成的溶液與布洛芬精氨酸、稀釋劑充分混合均勻，以30～60目篩網制顆粒；(2)包衣①制備包衣液包衣材料由重量含量相當主藥布洛芬精氨酸0.5～5％的二氧化硅、重量含量相當布洛芬精氨酸5～50％的乙基纖維素、由重量含量相當布洛芬精氨酸10～80％的碳酸氫鈉組成，按如下步驟制成包衣液a.碳酸氫鈉溶于適量純水中得到溶液，b.將二氧化硅和乙基纖維素加入到適量乙醇中并將混合物攪拌至形成均勻分散液為止，c.將步驟a所得溶液和步驟b所得分散液混勻成包衣液；②將步驟(1)所得的顆粒加入到流化床裝置的底部并保持顆粒在20～40℃，然后將所述的包衣液以噴霧方式噴到所述的顆粒上。
全文摘要
本發明提供了一種含有布洛芬精氨酸組合物的顆粒制備方法，所述的組合物由主藥布洛芬精氨酸、稀釋劑、粘合劑組成，并包括制粒和包衣兩個步驟，用含有二氧化硅的包衣材料制成包衣液，用包衣液對制得的顆粒進行包衣。用本發明制成的顆粒經過包衣步驟，克服了布洛芬精氨酸易吸潮的缺點，掩蓋了藥物本身的刺激性氣味，而且用本發明的方法可以制備片劑的壓片顆粒、膠囊內容物的顆粒，用該法制成的常規固體劑型，穩定性好，崩解快，生物利用度高。
文檔編號A61K9/16GK1528278SQ20031010803
公開日2004年9月15日 申請日期2003年10月15日 優先權日2003年10月15日
發明者胡雅芳 申請人:杭州容立醫藥科技有限公司